工程菌

临床和人群研究已经描绘了人类微生物组的多样性及其影响因素和在疾病中的变化。针对微生物组的调节也被认为是疾病治疗的新策略。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表了年度回顾文章，介绍了2022年中发表的3项关于微生物组调节工具领域的重要进展，分别涉及评估肠菌对营养物质的偏好（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1099621374）、记录肠菌基因表达历史（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1084729113）和减少抗生素治疗对肠菌影响（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1050730216）。这些工具及方法为调节肠菌的组成及功能、评估干预措施的体内效果和个体间差异提供了新的视角，尽管目前只在小鼠模型中进行了测试，但显示出改变微生物调节治疗的发展潜力。

微生物组疗法综述微生物组肠道菌群工程菌

癌症免疫治疗

国内团队Nature子刊：工程化的乳酸乳球菌或可用作原位肿瘤疫苗

肿瘤内细胞因子和抗体给药是肿瘤原位疫苗接种（ISV）的基本策略，目的是产生较高局部生物利用度和较低全身毒性的“原位抗原工厂”。但目前局部给药面临药物快速经肿瘤血管和/或淋巴系统代谢的问题。随着合成生物学的发展，细菌可以被改造为安全有效的药物载体。南京大学医学院附属南京鼓楼医院刘宝瑞团队近日在Nature Communications发表研究文章，开发了一种可表达Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）和共刺激物OX40配体（OX40L）的工程乳酸乳球菌，瘤内给药后通过诱导抗肿瘤免疫反应而实现对肿瘤的杀伤。该研究提供了一种通用的肿瘤ISV平台，或可应用于多种实体肿瘤的治疗。

癌症免疫治疗研究论文工程菌乳酸乳球菌药物递送

工程菌

Nature子刊：利用肠道共生菌介导的RNAi，研究蜜蜂功能基因组学

目前蜜蜂功能基因组学研究主要是利用双链RNA(dsRNA) 注射或喂养来诱导RNAi介导的目标基因敲低，dsRNA注射既费力又有害，而dsRNA喂养价格昂贵，因此急需开发新的方法研究蜜蜂功能基因组学。近日，发表在Nature Protocols上的这篇文章，利用蜜蜂肠道细菌介导的RNAi方法可稳健、持久和系统地抑制蜜蜂基因的表达，本研究为未来研究其他昆虫和动物物种提供了新思路。

工程菌蜜蜂功能基因组学

生物传感器

用于诊断和治疗的生物传感器

工程菌可以感知疾病生物标志物并做出反应，用于检测和治疗疾病。ACS Synthetic Biology发表的研究，针对不同的肠道生理特征分别构建了8个质粒载体，并在线虫模型中进行体内的验证。本研究中提出的载体或可提供更多的质粒工具用于多种信号的检测，并利用益生菌EcN作为细菌治疗和诊断工具的底盘。

生物传感器工程菌 EcN 检测

工程菌

Science：用工程菌治疗癌症（综述）

这是Science今天推出的细胞工程综述专刊中的一篇文章，总结了通过合成生物学方法构建的工程细菌在癌症治疗中的三大应用方向，包括与肿瘤细胞和免疫细胞互作，以及与其他疗法和技术的联合应用。推荐专业人士学习。

工程菌癌症治疗

工程菌

工程菌缓解小鼠的自身免疫疾病及炎症

工程菌自身免疫疾病巨噬细胞 Treg 吲哚

塑料转化

Science：化学方法携手工程菌，将混合塑料废物再开发

混合塑料废料是生产有价值产品的大量未开发原料，但这些材料的化学多样性和复杂性为开发设置了障碍。Science近期发表的文章，通过串联化学氧化和生物转换对混合塑料废物进行利用，生成化学产物——β-酮己二酸盐或聚羟基脂肪酸盐，从而进行再开发。

塑料转化工程菌化学氧化

工程菌

王汉杰+赵培起等：光控工程菌系统或可精确治疗结直肠癌

工程菌利用合成生物学技术、肿瘤微环境特点可靶向可控地治疗癌症，且准确、可视化的肿瘤诊断对工程菌治疗方法至关重要。近日，天津大学王汉杰、天津医科大学赵培起与团队在ACS Applied Materials & Interfaces发表文章，构建了一种基于上转换纳米粒子（UCNP）介导的时间分辨成像（TRI）的光控工程细菌系统，可用于治疗结直肠癌。该工程细菌系统为智能细菌治疗和癌症治疗提供了新技术。

工程菌结直肠癌

工程菌

工程菌的高通量设计方法

工程菌是现代生物学最重要最基本的研究。宏基因组学帮助挖掘一些新的工程菌潜力。传统手段的规模有限，也不能解析基因到功能的编码。本文提出一种高通量基因工程方法，可以定义105个突变体，同时也给出使用该方法的相关局限性和潜能。

工程菌

肠道菌群干预

Cell：改造“原住”肠菌，实现对宿主生理的持久影响

活菌疗法（如益生菌、工程菌）旨在通过向宿主肠道中植入有益的外源细菌来改善疾病。然而，这些“外来”菌通常难以适应“严酷”的肠道环境，竞争不过肠道中的“原住”菌群，从而难以在宿主肠道中定居和存活，无法稳定、持续地发挥有益作用，这是目前活菌治疗所面临的一大障碍。Cell最新发表了来自加州大学圣地亚哥分校Amir Zarrinpar团队的一项概念验证研究，表明可以对小鼠和人的“原住”大肠杆菌进行基因改造，这种改造的“原住”肠菌具有很强的肠道适应性，可以稳定植入宿主肠道，并对宿主生理产生持久影响，例如改善糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。该研究不仅为活菌疗法研发提供了新思路，也为在复杂菌群背景下研究特定细菌基因的功能、对宿主生理的影响和作用机制，提供了一套可用的方法。

肠道菌群干预工程菌菌群操作菌群疗法

工程菌

国内团队：工程菌细胞内外共同表达降解酶，有效改善小鼠苯丙酮尿症

这是发表在Science China Life Sciences上的一份工作，由中国科学院分子植物科学卓越创新中心/中科院合成生物学重点实验室的杨晟、上海陶宇晟生物技术有限责任公司的蒋宇及其团队完成。他们通过冰核蛋白表面展示技术结合合成生物学方法，实现了大肠杆菌Nissle 1917胞内外共同表达苯丙氨酸解氨酶，并结合代谢途径的其他支流改造，实现了Phe的高效代谢，在苯丙酮尿症小鼠体内表现出良好疗效，比18年已发表的工程菌SYNB1618（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1089318389）有更强的降解能力。

工程菌 phenylalanine ammonia lyase Cell surface display phenylketonuria TYS8500

工程菌

Science 子刊：可磁化的细菌微机器人，可响应刺激实现按需给药

细菌生物混合体由携带微型/纳米级材料的细菌组成，可以在磁力控制下将负载的药物递送到特定区域。然而，目前的细菌生物杂交设计缺乏高通量和方便的构造与有效的货物，因此在推进力、有效载荷效率、组织渗透和时空操作方面表现不佳。Science Advances最近发表的研究，报告了在三维（3D）生物基质中定向定位和多刺激反应药物释放的磁控细菌机器人，允许通过外部施加的磁场进行动态导航控制，使其定位到肿瘤组织中。同时，通过近红外光和pH值激活生物膜上的光敏和pH敏感的脂质体载体，控制化疗分子在肿瘤部位释放。本研究介绍的设计方法展示了一个高效的微观机器人平台，能实现多功能和响应刺激的药物递送。

工程菌药物递送细菌机器人磁控细菌

工程菌

Nature子刊：工程益生菌调节肠道胆酸盐，抑制艰难梭菌感染

艰难梭菌感染（CDI）是引起感染性腹泻的主要原因之一。近日，发表在Nature Communications的这篇文章，通过构建工程益生菌，调节肠道胆酸盐代谢，进而抑制CDI。这项工作表明胆酸盐代谢可作为一种治疗CDI的策略，并提供了一种新型的抗菌策略：利用宿主-病原体微环境作为干预靶标以限制CDI。

工程菌艰难梭菌感染胆汁酸

工程菌

陈廷涛+李胜杰：用工程菌递送GLP-1，改善小鼠帕金森病

工程菌 GLP-1 帕金森病肠-脑轴肠道菌群

工程菌

刘尽尧等：工程细菌“红了又绿”助力体内菌群成像

这是发表在Materials Today Bio的一份工作，由上海交通大学刘尽尧、吴冯、林思思及团队完成。他们开发了一种以荧光激活和吸收移位标签（FAST）编码的双荧光工程大肠杆菌Nissle 1917（EcN-FAST），在添加或移除对应荧光原时EcN-FAST会实现荧光的切换，在体内体外都表现出良好的成像效果，并且在肿瘤和肠道内进行了测试。该技术为监测移植细菌活性和菌群动态提供了手段。

工程菌菌群成像

新方法

Science：新方法！记录细菌基因表达，揭示肠道中发生了啥

肠道内的细菌通过不断调整其基因表达，来适应与饮食和疾病有关的肠内环境。Science发表的一项最新研究，报道了一种新工具Record-seq系统。基于这种方法构建的工程菌，其瞬时表达的mRNA在逆转录酶Cas1-Cas2复合物的作用下，会被整合到质粒编码的CRISPR阵列中，从而"记录"细菌在小鼠肠道内的基因表达历史，并能阐明细菌对肠道环境扰动（如饮食、炎症和其他肠菌）的反应。该方法可用于对肠道进行无创测量，在菌群基础研究和诊断应用方面具有潜力。

新方法工程菌细菌基因表达宿主-菌群互作细菌间互作

工程菌

山东大学：工程菌治疗小鼠的高尿酸血症

山东大学的夏永振团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，通过表达尿酸代谢相关的酶及转运蛋白，构建大肠杆菌Nissle 1917工程菌株，可在高尿酸血症小鼠模型中显著降低血清尿酸水平。

工程菌高尿酸血症研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）

工程菌

Nature子刊：用工程菌预防抗生素引起的肠道菌群失调

抗生素引起的肠道菌群的改变与多种代谢和炎症性疾病有关，增加了继发感染的风险，并促进了抗生素耐药性的出现。Nature Biomedical Engineering近期发表了合成生物学家James Collins团队的新研究，构建了能用于降解肠道内抗生素的工程菌，或能减少抗生素治疗对肠道菌群的伤害和相关疾病（如艰难梭菌感染）的发生。

工程菌抗生素肠道菌群失调活菌制剂

肠-脑轴

天津大学：构建光遗传工程菌，调节小鼠肠-脑轴

肠-脑轴的发现，证明了肠道菌群代谢产物可以影响大脑功能。同时，工程菌作为口服活生物治疗剂调节宿主健康的体内平衡，但是，目前还没有研究出这种方法能否在体内远程调节宿主的大脑功能。ACS Nano发表的来自天津大学王汉杰团队的文章，开发了一个光遗传学微纳米系统，该系统可以通过传递和操纵工程肠道益生菌来控制肠-脑轴。本研究结果提示，结合纳米技术和基因工程的进展，这一策略可能会解决现有的局限性，并促进微生物疗法的临床应用。

肠-脑轴工程菌乳酸乳球菌光遗传学 gut-brain axis

超声控制

Nature子刊：超声操控工程菌，用于癌症免疫治疗

实体瘤的免疫抑制微环境为利用工程细菌给药创造了一个有利的环境，然而，如果在肿瘤之外的健康组织中释放药物，则可能对机体产生副作用。Nature Communications发表的研究，为了解决这一困扰，建立了一个定向益生菌免疫治疗系统，该系统通过聚焦超声（FUS）作用，局部激活工程菌持续释放针对CTLA-4 和PD-L1的免疫检查点抑制剂，从而达到抑制小鼠肿瘤的作用。本研究结果或为细菌疗法中工程菌的时空定位提供一个关键工具。

超声控制癌症免疫治疗工程菌免疫检查点抑制剂

工程菌

Nature子刊：用工程螺旋藻实现蛋白质药物的生产和口服递送

螺旋藻是一类蓝细菌（cyanobacteria），是蛋白质含量很高的可食用微生物，在生产和口服递送治疗性蛋白质方面具有潜力。Nature Biotechnolog近期发表的一项研究，报道了能在螺旋藻中实现稳定和高水平表达治疗性蛋白质的遗传工程方法，以及大规模生产和加工技术，并在小鼠模型证实了基于螺旋藻平台的抗体片段口服递送能预防肠道弯曲感染。

工程菌口服蛋白质药物药物研发螺旋藻遗传工程

枯草芽孢杆菌

黄鹤+曹晓沧等：改造共生细菌产丁酸或可有效改善肥胖

肥胖是长期能量摄入超过能量消耗，导致体内脂肪过量堆积和异常分布，并达到危害健康程度的一种由多因素引起的慢性代谢性疾病。与肥胖相关的代谢性疾病越来越常见，迫切需要制定有效的干预措施来预防和治疗肥胖。天津大学黄鹤和天津医科大学曹晓沧等人在Microbiology spectrum上发表一项研究，以枯草芽孢杆菌为细胞底盘，构建了丁酸生产工程菌BsS-RS06551，通过建立高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肥胖模型，研究这种丁酸产生菌对肥胖的长期干预作用。研究表明，长期食用BsS-RS06551对高脂饮食诱导的肥胖有显著的抑制作用，还显示了对宿主葡萄糖、脂质代谢和肠道微生物组成的有益影响。考虑到其定植潜力，这种工程菌为长期有效和方便地治疗肥胖症提供了一种新策略。

枯草芽孢杆菌高脂饮食诱导肥胖（DIO）工程菌非靶向代谢组学

EcN

Cell子刊：以EcN为底盘，构建工程治疗菌株（综述）

大肠杆菌Nissle 1917 (EcN)是一种遗传遗传操作简单的益生菌，是设计合成智能治疗工厂的首选底盘。Trends in Pharmacological Sciences发表的文章，总结了理性设计的EcN工程菌在治疗细菌感染、代谢紊乱、炎症性肠病（IBD）和抵抗癌症的进展。同时，还讨论了基于EcN的菌株作为治疗药物的潜在安全问题。推荐阅读！

EcN 工程菌微生物疗法合成生物学微生物工程

菌群疗法

Nature Reviews：一文读懂微生物组疗法（综述）

健康的肠道菌群可促进宿主健康。随着人们对肠道菌群及其在健康和疾病中的作用的了解不断深入，靶向菌群的治疗方法应运而生。Nature Reviews Microbiology最新发表的综述文章，以目前研究最多的粪菌移植为切入点展开讨论，并介绍了已知的主要菌门中特定微生物的健康功能，探讨了多种基于菌群的疗法的研究现状、优势和挑战，推荐专业人士参考。

菌群疗法粪菌移植益生元合成菌群工程菌

工程菌

王春凤等：重组植物乳杆菌或能用于预防禽流感

禽流感病毒可通过粘膜传播，威胁禽类养殖和人体健康，传统的疫苗不能有效预防流感病毒的粘膜感染。吉林农业大学的王春凤、杨桂连和杨文涛作为共同通讯作者，近期在Frontiers in Immunology发表研究，构建了表面展示流感病毒抗原HA1和佐剂树突状细胞靶向肽的重组植物乳杆菌，并表明该菌能有效引起小鼠的免疫应答，或能成为预防禽流感的候选疫苗。

工程菌 DCpep H7N9 avian influenza HA1 protein lactobacillus plantarum

癌症治疗

新型工程菌可增强免疫治疗和靶向治疗

结缔组织增生性实体瘤的特点是细胞外基质（ECM）大分子的迅速形成，如透明质酸（HA）。由此产生的生理屏障阻止了免疫细胞的渗透，也阻碍了抗癌药物的释放。Advanced healthcare materials近期发表的文章，开发出肿瘤靶向细菌系统，通过分散溶细胞素a（ClyA）-透明质酸酶（Hy）对肿瘤间质进行重塑，增强免疫治疗效果和TKIs治疗效果。并且，该工程菌具有较好的生物相容性，可以作为一种可靠的生物疗法的候选。

癌症治疗工程菌肿瘤间质重塑

苯丙酮尿症

Nature子刊：新一代工程菌SYNB1934治疗苯丙酮尿症或更有效！

在苯丙酮尿症(PKU)患者中，苯丙氨酸羟化酶(PAH)的遗传缺陷导致全身苯丙氨酸(Phe)升高，可导致严重的神经功能损害。Synlogic公司已经开发了一株可降解苯丙氨酸(Phe)的大肠杆菌(Escherichia coli Nissle, EcN)菌株SYNB1618（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1089318389），作为PKU的治疗药物。该临床工程菌株表达苯丙氨酸代谢酶苯丙氨酸解氨酶(PAL)，催化苯丙氨酸脱氨为无毒产物反式肉桂酸(TCA)。Nature Communications近期发表的研究，利用基于生物传感器的PAL突变文库的高通量筛选，通过优化全细胞PAL活性，生成了一种更有效的基于EcN的PKU治疗菌株。与SYNB1618相比，SYNB1934体内PAL活性增加了近两倍。

苯丙酮尿症工程菌 SYNB1934

工程菌

Nature：靶向肿瘤的工程菌“变废为宝”，强化免疫治疗

工程菌肿瘤免疫治疗肿瘤微环境 T细胞小鼠

工程菌

建模评估工程菌改善苯丙酮尿症的作用

SYNB1618是由Synlogic公司开发的一株用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的工程菌，目前处于早期临床研发阶段，其临床1/2a期试验结果已与本文同时发表（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1062035073）。这篇发表在Communications Biology的文章，通过数学建模对SYNB1618的体内活性以及其降低PKU患者血液Phe水平的能力进行定量评估，表明在其正常的治疗剂量范围内，可以实现将患者血液Phe水平降低20%以上的目标，为进一步开展在PKU患者中的临床试验提供了理论证据。

工程菌苯丙酮尿症数学建模

工程菌

宁康等：用工程菌“一石二鸟”改善乳糖不耐受

乳糖不耐受是常见的消化道问题，以往研究主要集中在加强肠道的β-半乳糖苷酶（β-GAL）的活性以促进乳糖消化，而忽略了肠道菌群发酵乳糖产生乳酸所导致的结肠pH值下降，以及由此引起的肠道β-GAL活性降低。华中科技大学宁康、Yi Zhan和闫云君与团队近期在BMC Biology发表文章，报道了一种用于构建工程菌株的基因回路，能根据肠道内的乳糖和pH信号在“促进乳糖消化”和“消耗乳酸以稳定肠道pH值”两种功能间进行切换，从而有效改善由过量乳糖摄入引起的肠道问题，为干预乳糖不耐受提供了新策略。

工程菌遗传工程乳糖不耐受合成生物学肠道菌群