80人团队完成6000多例菌群移植,我们有何心得?
秦环龙 | 热心肠智库专家 2020-09-10
时长:19:03 字幕:余莉 审校:李丹宜
且看粪菌移植疗法的上海十院经验。
秦环龙
同济大学附属第十人民医院院长
中华医学会肠外肠内营养学分会副主任委员
主任医师、教授、博士研究生导师。上海市第十人民医院/同济大学附属第十人民医院、上海市皮肤病医院院长、同济大学肠道疾病研究所所长。主要从事胃肠道肿瘤、肠外与肠内营养和肠道微生态的基础与临床研究。目前担任中华医学会肠外肠内营养分会和预防医学会微生态专业常委、上海医学会肠外肠内营养分会候任主任委员、上海医学会普通外科专业委员会大肠癌专业组副组长、上海预防医学会微生态专业委员会主任委员等。担任《中华临床营养杂志》、《肠外与肠内营养》、《上海医学》杂志副主编,兼任《中华普通外科杂志》、《中华实验外科杂志》、《中国实用外科杂志》等八本杂志编委。 享受国务院政府特殊津贴。入选国家人社部百千万人才工程,上海市领军人才和教育部新世纪优秀人才。承担国家自然科学基金重点项目、面上项目,科技部973前期、863子课题、科技重大专项子课题、上海市科委重大项目和重点项目等20余项科研项目。以第一/通讯作者身份先后发表学术论文200余篇,SCI收录论文60余篇,累计影响因子200余分。先后获得教育部科技进步一等奖二项,上海市科技进步二等奖及三等奖各一项,上海市技术发明三等奖一项。2014年度获得中国医院协会创新院长奖。
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图文实录

今天非常高兴在一起探讨有关肠道菌群的临床应用技术。特别是近几年以来,有关肠道菌群的临床应用技术,国内和国际都非常热,这个问题很值得我们云探索。

相当多的欧美国家(比如美国)已经把菌群的移植(我们统称为菌群移植或者粪菌移植),在相当长的时间段里面应用到临床中了。在 2012 年美国已经建立了第一个粪菌银行库,这家公司叫 OpenBiome,现在已经变成了上市公司。

随后,粪菌移植已经被美国的 FDA 批准作为药物开展相关临床研究。特别是经过这几年的发展,他们已经把它胶囊化,应该讲技能和水平明显提高。

我们复习一下,最早的第一篇文章是用来治疗 CDI(艰难梭菌感染)。CDI 在老年性疾病和抗生素使用以后的肠道紊乱相关疾病中非常常见,常规治疗不能达到显著改善状态,而通过菌群移植以后疗效就会明显改善。

这是当时第一篇用菌群移植治疗 CDI 的报道。

随后麻省总院也发表了第二篇的 JAMA 文章,报道了用胶囊包装的菌液来治疗相关的病人,20 例的复发型 CDI 明显得到改善。

所以这就提示我们,如何用经典的改变肠道菌群的办法,来治疗临床疾病,从而提出了一个新的颠覆式的治疗和具有挑战性的模式。

随后相关的一系列的临床的文章,接二连三地在 JAMA、《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》等等报道,都在相当的疾病领域中间进行了深刻的探索。

这些探索都证明了菌群移植对于我们临床疾病治疗的有效性。当然,它的安全性和长期效果还值得我们去探索。

在欧美国家,现在已经有相当部分的企业、学术机构和平台,用菌群移植作相关临床研究的注册。这些临床研究注册,已经从过去传统模式的一般性治疗,转变为前瞻性多中心大样本的研究。这都充分证明了,目前的菌群移植或者粪菌移植,在国际上掀起了新的浪潮。

所以,对于菌群移植的适应症、严格的指征的把握、质量控制和随访体系的建立,显得尤为重要。

从我们现在已知的认知角度来看,菌群移植已经离开了传统治疗的体系和模式,开始扩大到相关的慢性疾病。

比如说,慢性顽固性的便秘、自闭症、反复发作的艰难梭菌感染病人以及其非酒精脂肪肝和其它一些慢性代谢性疾病等等,像这些是在过去积累经验的基础上面,不断拓展出来的。

看了国际的形势以后,再看我们国内。在中国将近有 70 多家的医院开展了菌群移植和粪菌移植。

最早的是军区总院和南医大二附院,我们的一些相关的同道们都是积极努力的探索者。而且我们在这种探索中间,都受到了政府的高度重视和关注,相关的一些部门已经批准了对临床应用的有效性进行探索和开展研究。

我们医院大概在 2016 年才开始做这个事。总体上在 2017 年,也就是通过一年的尝试以后就成立了专门的肠道微生态诊治中心。这个中心就是做肠道菌群的移植,包括门诊、住院、诊断,包括治疗体系、策略的建立以及 GMP 车间。

所以像这样的体系建好以后,我们通过将近三年多的努力和实践,已经初具规模。我们有将近 50 张的病床,另外还有一个分部,以及我们 GMP 制备车间和检测中心。

这样的治疗模式出来以后我们就开始建立标准化了。

第一,率先标准化的菌液制备。这个菌液的制备非常重要,菌液质量的控制和把关,对后续的疗效和严格的不良反应事件的降低,是有非常重要意义的。所以我们在前期就把标准化的菌液的制备、质量控制当做头等大事来抓。

第二,对一些肠道障碍性的疾病与菌群相关的临床研究进行开展。

第三,我们运用菌群移植以后,菌群的改变和疾病预后变化的匹配性,进行研究。

所以,今天我们可以看到在下方照片上展示的,是我们一套菌液制备的体系以及生产的菌液和制备好的胶囊,已经完整地用于临床研究。

第二个我想讲的是对供体的筛选。因为供体非常重要,这些供体都来自于我们临床上招募来的大学生。

这些大学生除了对他的心理、生理 、个人史、家族史、供体持续性、限食耐受性等有相关的要求以外,我们还对他本人的将近一个月中间的饮食习惯、心理活动、运动记录和遗传学的背景全部做了检测,测了 100 个隐性遗传性疾病的基因。

其中我们可以看到,将近上千例的学生们来报名参加我们的供体筛查,但是筛到最后真正符合条件的不多,你看这个合格率只有 1.7%。也就是说,供体的严格把握对后期质量的保证是起了非常重要的作用。

第三个,什么病人适合做菌群移植?这非常重要,因为不是所有的慢性病都适合做菌群移植。

肠道性疾病和肠道外的疾病我们分为几类。肠道疾病有感染性疾病、免疫性疾病和功能性疾病。功能性疾病更适合做菌群移植,而如果说是感染性疾病和免疫缺陷性疾病,千万要注意严格把握临床指征。

在这个基础上面,我们又推广到肠道外疾病,比如说像自闭症、老年痴呆、帕金森氏病以及伴有神经功能障碍的神经退行性疾病,这些疾病同时合并有肠道功能紊乱、慢性腹泻或者是顽固性便秘的时候,用菌群移植是最好的。

而实际上,用菌群移植治疗这些肠道外疾病对它原发疾病的治疗效果,没有达到单纯性的肠道疾病那么好。所以我们对什么样的病人适合做菌群移植,形成了一个专家共识。

同时,我们对菌液和胶囊制备也要进行标准化。什么样的标准的菌液活性,要达到什么样的结构和丰度才有意义和价值,也就是我们讲的实验室质量控制问题尤为重要。

标准化菌液要达到每个单位里面 2×1010 以上的 CFU,这样它的有效性就提高了。胶囊里面达到 1.5×1010 以上的 CFU 才有意义和价值。

那么在菌群移植途径上面,到底是经口服、经鼻胃管,还是经结肠、结肠镜、灌肠,哪一个疾病适合什么样的治疗方法,我们也建立了这样一个模式。这个模式对于我们选择病人是非常重要的。

另外我们还对不同疾病制定了疗程,标准化的固化的疗程以及多少个疗程。我们通过对将近 6000 多例病人的总结和提炼,总结出标准。

复发性的艰难梭菌感染要 1 个标准疗程和 1 个巩固疗程;慢性便秘和 IBS 要 2 个标准的疗程和 2 个巩固疗程;放射性肠炎要 3 个标准疗程 3 个巩固疗程;IBD 要 4 个标准疗程和 4 个巩固疗程;自闭症要 2 个胶囊疗程和 4 个巩固疗程。

我们通过这样大样本数据,总结归纳疗程计量和巩固疗程,阶段性的成果全部总结出来了。像这样一系列的文章,我们都会陆续发表出来。

与此同时,我们对质量控制也建立起来了。也就是对菌液的质量控制以及对供体和受体的质量控制,整体的体系全部建起来了。

另外,我们还建立了一个专门的随访制度。我们有 4 个专门的同志做随访,建立了随访平台和大数据库。这些数据库建立起来以后,对病人、供体和受体的随访,以及菌群变化的随访,整个的匹配起来。

与此同时,对一些发生的不良反应事件,我们内部有一套完整的处置流程。哪些疾病容易在移植以后产生一些自限性的常见不良反应,这些不良反应要进行及时的处理,不要把它变成严重不良反应事件。

我们通过这样一个研究,把比较好的整合数据进行了报道。

报道了 3932 例病人,累计做了 61235 例次的菌群移植,包括的病种有便秘、艰难梭菌感染、手术后的肠功能紊乱、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合症、放射性肠炎、合并肠功能障碍的肠道外的疾病,包括自闭症、帕金森氏病、代谢性疾病和自身免疫性疾病。

你看我们这样一个治疗体系,有 8 个多病种。8 个多的病种在 3932 例里反映出来的效果达到了 65%左右。

我们做了 5 年的随访。随访结束以后,我们看样本数据。发现,总体上最好的效果是艰难梭菌感染,治疗有效率 90%以上,而且近期效果更明显。

我们可以看下面的一些病种,有些病种随着移植时间的延长,有效率会逐步衰减,但是总体的疗效和价值在一些基本病种中是相对稳定的。

所以我们看到,这样一个治疗体系,已经颠覆了传统医疗用药模式来治疗慢性疾病的习惯。这样的治疗方法是很值得我们在临床上推广应用的。

与此同时,我们还比较了若干个疾病做了菌群移植前后,发生的特异性的菌群的变化规律是什么。我们找到了,比如说 CDI、IBD、慢性顽固性的便秘、自闭症、放射性肠炎的菌群变化。

也就是说,我们找到慢性疾病的发生发展跟菌群之间的因果关系、逻辑关系和调控关系到底是什么?菌群在慢性病发生发展中间扮演了什么样的角色?通过菌群移植就更进一步明确,菌群发生的变化是非常重要的致病原因之一。

在并发症方面,我们也进行了相关的处置和随访。

近期和远期并发症总体上还是不多的。可以看到,近期并发症主要是自限性的,都是腹泻、腹痛、腹胀、便秘,或者有咽喉不适、发热,总体上没有一例严重并发症,也没有死亡,也没有严重的消化道穿孔以及多器官功能衰竭。

发生发热、腹痛、腹胀的时候,一旦把粪菌移植停止了,并发症马上就减少,就没有了,所以这是完全可以通过我们的医疗技术可控的。

针对这样整个的体系研究,由我们两位院士——黎介寿院士和杨胜利院士作为学术顾问牵头,我们已经完成了菌群移植标准化方法学的建立和临床应用的专家共识,以及菌群移植途径的选择和建立临床应用的中国专家共识。

后续地,一个疾病的专家共识、指南规范会出台。为了方便临床研究和其他单位的推广应用,我们会逐步向整个中国的医疗机构产生辐射和影响。

在整个的研究中间,相关的理论,无论是临床和基础研究,我们都发表了相关的文章,包括 Nature、Gastroenterology,申请了将近有 37 个专利,具有相当的学术影响力,并且培养了 3 个国家杰青、万人计划和上海市领军人才等等。

同时我们建成了上海市微生态创新诊断与治疗联盟。

今年因为疫情的影响,我们将建成全国性的中国微生态创新诊断与治疗联盟,使得很多的医疗机构能够在这个基础上面,高质量地开展粪菌移植工作,提升治疗的效果,降低它的不良反应事件,也就是它的安全性、有效性得到进一步的保障。

在整个的治疗期间,我们跟美国的 OpenBiome 和 Finch 公司已经建立了非常好的合作关系。整个治疗体系,也获得了相关的奖项。CCTV13 专门报道了,我们的菌群移植治疗肠道疾病的新突破,对于我们整体推进来讲非常重要。

最近我们在做一款产品,跟武汉的安翰公司合作,怎么取得最生理状态、符合病理生理改变的肠道菌液来进行相关的检测。

这是前期安翰生产的胶囊,胶囊吞服到人体后可以在指定位置,比如说回盲部、末端回肠打开,打开以后可以取到 0.4 毫升的液体,取到以后通过肛门排出,我们可以拿出来做宏基因组等检测。

检出得到的结果完全是符合人体的病理生理改变的,是符合一系列生理状况下拿到的数据,没有经过洗肠,没有经过肠道镜检,是取活检拿到的数据。

这个时候它更符合人体的实际状况和生理状态,可以完整的反映我们的检测是跟人体的实际状态相匹配的。

我们可以看一下这个短视频。这东西取样很简单,体外可以操控它到指定部位,释放一个口子通过负压吸引装置,0.4 毫升就在小胶囊里面聚集起来了。

我们后续将批量地推广应用到临床上面,使得取样能够通过人工智能化的手段来达到更符合我们生理、更切合人体实际变化的状态。

另外我还是放两张幻灯片举个例子。

对于慢性顽固性的,临床上治愈不佳的病人,像这个经典的例子,一个男性做了乙状结肠切除手术以后,发生巨结肠症状,切掉以后还是排便障碍,包括肠功能,我们叫做慢性肠功能衰竭。

这样的病人,我们经过多次治疗,到最后加上粪菌移植和益生菌大量菌群移植以后恢复了正常的排便。像这样的病人在我们临床已经治疗了很多例。

这张幻灯片讲的是将近 300 多例,包括慢性顽固性的便秘 ,病史在 20 年以上;一些妇女同志在妊娠期间由于结肠冗长、术后肠粘连;以及还有一些放了起搏器和支架的病人无法来解决大便,一旦大便,他怀疑自己会不会高血压、中风、脑血管破掉;还有病人的截瘫,以及帕金森氏病、忧郁症像这些病人,我们累计下来已经治疗了将近 300 多例。

很多都是药物没有办法的,但是通过菌群移植能够解决这些无药处理或者药物失败的临床棘手问题。

到目前为止,我们已经建立了完整的团队,做粪菌移植是需要团队精神的。

我们从供体的筛选,以及专职的管理这批供体的人员,包括专业化的粪菌移植通路的建立和治疗医师团队、微生物分析师团队、心理医师、营养师 、生物信息分析技术团队和随访人员。

一个团队整体的构建起来了,我们有 80 位同志参与了菌群移植,包括基础、临床、转化、应用和标准粪菌库的建立,应该讲已经成规模成体量了。

未来我们想在这几方面有所考虑。

第一个,我们希望基于临床的发现来寻找特异性的功能菌株,包括一些特殊疾病的,比如说渐冻症、慢性顽固性的便秘、冠状动脉粥样硬化以及大肠癌,像这些病人的特征性的功能菌株是什么?它的代谢产物是什么?

我们医院内部已经建立 1600 平方米的实验室,已经自身具备了 16S 和宏基因组检测的能力,包括单细胞测序、LC-MS、微流控芯片,还有无菌动物的平台,这对我们去开展相关的研发工作,提供了非常重要的前期支撑。

第二个,我们后续想把精准配型用于粪菌移植,也就是说供体和个体之间寻找精准配型。如果说找到超级供体的话,使得治疗的临床价值和意义更大。所以我们希望后续的治疗能够属于精准配型,就相当于临床的器官移植一样的,精准配型效果更好。

第三个,能不能做个性化的菌群移植。这个个性化非常重要,因为每个人菌群谱的改变完全不一样,人与人的差异、人群与人群的差异、民族与民族的差异相当巨大,包括饮食习惯,不同的区域饮食习惯也不一样。

所以我们希望通过个性化的和精准匹配的,以及功能菌株的开发,来真正达到我们建立中华标准粪菌库以及新型功能菌株开发的这样一个整体的水平。

总体上,我们希望通过对人体的庞大而复杂的第二基因组学的研究,来更深层次认识人体的营养吸收、代谢、免疫以及慢性疾病发生的过程中,菌群扮演非常重要作用的原因是什么。到底是因果关系,还是具体的关联性的,还是调控性的,还是逻辑关系等等,我们要解释透,到现在为止我们还不是完全的了解。

第二个,我们希望通过研究肠道微生态,来促进对营养吸收和代谢的改善,有利于使得临床达到比较好的理想的营养状态,减少体重过重或者营养不良。

第三个非常重要的是,通过我们这样的研究,能真正对慢性疾病的发生发展以及治疗带来影响,为今后的健康中国 2030 做出应有的贡献。

我的讲课就到这儿。谢谢各位。

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