大家好，我是来自南方医院整形美容外科的王高峰，今天和大家分享的主题是“皮肤微生态，守护你的健康与美丽”。

皮肤屏障是机体抵御病原体和紫外线的第一道防线。它由4个部分组成，包括微生物屏障、物理屏障、化学屏障和免疫屏障。屏障功能障碍会导致外部抗原的渗透加强，从而诱发炎症性皮肤疾病。皮肤疾病又会进一步地破坏微生态平衡，从而形成恶性循环。

机体不同部位的皮肤类型是不一样的，所以它的微生态组成也不一样，可以大致将皮肤分为油性皮肤、湿性皮肤、干性皮肤和足部皮肤。

和肠道一样，皮肤的微生态由细菌、病毒和真菌组成，细菌主要以葡萄球菌和丙酸杆菌为主，马拉色菌是主要的共生真菌。我们可以看到，不同部位的细菌、真菌、病毒组成是不一样的，它们共同构成了我们健康的皮肤屏障。

我们团队也对皮肤不同层次的微生物进行了解析，可以看到皮肤表面的微生态多样性是最多的，细菌可以通过毛囊皮脂腺天然的解剖管道深入真皮层。

毛囊皮脂腺中以马拉色菌和痤疮丙酸杆菌为主，随着机体的生长发育，从婴儿、幼儿到、青少年到成年，皮肤微生态是一直在发生变化。在婴儿和幼儿时期，由于我们的皮脂腺和毛囊未发育完全，皮肤是以链球菌、奈瑟氏菌和不动杆菌为主。随着性激素的分泌以及皮肤厚度的改变，皮肤、皮脂腺和毛囊慢慢发育成熟，皮肤则以丙酸杆菌、葡萄球菌、乳杆菌等为常见的共生菌。通过皮肤共生菌与皮肤各种细胞之间的复杂互作，共同维持皮肤健康。

皮肤微生物主要通过分解营养物质、合成营养物质，发挥代谢物对皮肤的保护作用。主要以脂质为主，比如常见的角鲨烯、神经酰胺等各种甘油酯，以及脂肪酸的形式来保护皮肤屏障。另外，皮肤微生物还可以合成维生素以及代谢吲哚类化合物来保护我们的皮肤健康。

皮肤微生态随着我们机体共同进化了数千万年，在表皮屏障修复、创面愈合、毛囊再生的过程中都发挥着关键作用，具体的机制仍有待人们进行探索和发现。

首先，在皮肤屏障修复方面。

近年来，大量的高质量研究逐步发现，皮肤的共生微生物可以通过多种途径修复皮肤屏障，比如经典的芳香烃受体（AHR）受体。这与古老的使用煤焦油，一种富含天然AHR激动剂的化学物质治疗湿疹的机制不谋而合。

还有研究发现，母亲的皮肤微生物可以在孕期训练母亲的固有免疫，从而增强孩子的皮肤屏障功能。也有科学家发现，湿疹患者的皮肤微生态改变会使其丧失来自共生微生物的抗菌肽。也有部分临床试验表明，局部应用乳杆菌可以治疗痤疮。

在湿疹的治疗领域，现在已经有一期和二期的临床试验发现，人体共生的葡萄球菌、透明颤菌可以有效改善湿疹的症状。

我们的团队也对皮肤屏障损伤相关疾病的微生物进行了总结，比如衰老皮肤、光损伤皮肤、湿疹和银屑病等。

在衰老皮肤中，由于经皮水分丧失的增加以及皮脂腺、皮脂释放的减少，会出现痤疮丙酸杆菌、马拉色菌等嗜脂性细菌减少。在光损伤的皮肤炎症中，比如高紫外线暴露的高原人群，研究发现蓝藻菌增加，而乳杆菌、假单胞菌下降。也有研究发现，痤疮丙酸杆菌、马拉色菌具有抵御紫外线损伤皮肤炎症的功能。而在湿疹和银屑病中，共生的有益细菌，如表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌下降，而条件致病菌金黄色葡萄球菌大量增殖，真菌和噬菌体同样参与疾病的发生发展。

我们知道，昼夜节律的紊乱会导致皮肤屏障的破损，比如熬夜会增加湿疹的严重程度。我们发现，熬夜后褪黑素的减少会进一步破坏皮肤屏障，通过添加褪黑素可以增加皮损区的表皮葡萄球菌，从而释放丙酸，通过FABP5通路修复皮肤的屏障。

同样，不良饮食习惯也会进一步地破坏我们的皮肤屏障，比如高脂、高糖饮食以及缺乏膳食纤维的摄入。我们发现，食物来源的植酸可以通过增加表皮葡萄球菌，通过IPA-AHR修复皮肤屏障、减轻皮肤炎症。

基于皮肤微生态、皮肤严重程度与皮肤的治疗效果密切相关，我们搭建了皮肤微生态和皮肤微环境评分，发现其可以有效地预测过敏进程（Atopic March）风险。

Atopic March是指在部分特应性皮炎患者中，会有相当一部分进展为过敏性哮喘，另有部分进展为过敏性鼻炎，而皮肤微生态评分可以有效地预测该风险。皮肤微生物和微生态评分对皮肤炎症银屑病和皮肤肿瘤黑色素瘤，都有较好的预后及治疗效果预测作用。

目前中国的微生态产值是一个千亿级别市场，但是大多聚焦在肠道微生物，而皮肤的微生物仍缺乏研究。目前有一些厂商已经推出了部分的皮肤微生态产品，但是具体菌株以及具体发挥作用的机制仍然不清晰。

我们团队也在益生菌修复屏障的应用研究方面做出了一点努力。皮肤炎症如银屑病患者常常出现干燥脱屑症状，嗜脂性细菌如痤疮丙酸杆菌会大幅度降低，我们通过添加皮肤共生的痤疮丙酸杆菌的代谢产物，使用微球包裹达到缓释效果，涂抹在皮损处可以恢复微生态平衡，抑制固有淋巴细胞ILC3诱导的炎症级联反应，从而修复皮肤屏障、减轻皮肤炎症。

总的来说，皮肤微生态在修复皮肤屏障的研究方面，未来有较大的临床转化前景，但仍需我们进一步的深入研究。

其次，在创面愈合部分。

正常皮肤中，皮肤微生物和皮肤和谐共处。当创面形成时，潮湿温暖的环境给条件致病菌提供了生长的温床，有助于条件致病菌的定植和增殖，从而诱发感染。

近些年有研究表明，创面中除了有害菌，部分的共生有益菌也发挥着积极的作用。比如共生细菌可以训练二次创面愈合，可以通过IL-17促进皮肤神经再生，还有研究表明共生细菌可以促进创面的血管新生。也有部分临床试验通过使用罗伊氏乳杆菌或者工程化乳酸杆菌，均发现对促进创面愈合具有一定的积极作用。

我们团队也对各种创面类型的微生态改变进行了总结，可以看到在糖尿病创面、烧伤、静脉性溃疡、压力性创面和急性创面，微生态的改变是不一样的。

在糖尿病创面，以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌感染为主。在烧伤创面，则会出现金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、粪肠菌和肺炎克雷伯菌感染。在压疮和静脉性溃疡，则可能出现变形杆菌、金黄色葡萄球菌的上升。在急性创面，共生的微生物和共生的真菌、噬菌体以及共生的细菌之间达成一种平衡，它们之间的关系决定着创面的愈合走向。

我们团队也创新性发现，在创伤过程中，皮肤共生的葡萄球菌可以通过激活IL-1β诱导角质细胞向创面中央迁徙，以从而速创面愈合。SPF小鼠相对于无菌小鼠而言，创面愈合更快。

另一方面，我们也对慢性创面生物膜的形成以及共生细菌和病原菌之间的互作进行了总结，并挖掘了促进慢性创面愈合的有效物质LCR。

另外在慢性创面的应用研究方面，我们构建了一种双层微针。它通过使用外层抗菌药物，首先物理性突破生物膜，达到杀灭金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞杆菌的效果，然后再内部释放皮肤共生的乳杆菌代谢产物修复屏障。我们发现，双层微针可以有效促进糖尿病创面的愈合。

同样，我们也总结了共生微生物可以通过AHR、人源性防御素2（hBD-2）、抗菌肽（AMP）等方式来促进皮肤再生。总之，皮肤微生态在创面愈合及皮肤再生领域，未来有广阔的应用场景，同样值得我们深入探究。

最后，在毛发再生方面。

目前，我国超过2.5亿人受到脱发困扰，其中大部分是年轻人。最常见的脱发类型是雄激素性脱发，又叫雄秃，占到脱发类型的80%~90%。

雄秃的主要致病因素是睾酮在头皮中经过5α-还原酶转化为双氢睾酮后攻击毛囊。另外，生活压力增大、紧张、焦虑，以及不良的生活习惯和饮食习惯均会加重脱发。脱发过程中，头皮微生物会呈现一种失衡表现，这种失衡是否参与脱发的发生发展仍有待研究。

目前中国的植发市场是一个百亿级别的市场，而养发市场也在近些年来快速增长，但是毛囊检测以及脱发的新型疗法仍有待开发。

我们为什么要研究毛囊微生物呢？因为毛囊是微生物的绝佳生存环境。相对于干燥、营养匮乏、低pH值、高紫外线暴露以及高免疫活性的皮肤表面而言，毛囊内部湿润、营养丰富、pH值适中、低紫外线暴露以及免疫豁免，所以天然毛囊就是皮肤微生物的主要生活环境。

近期有研究表明，我们通过试纸收集的皮肤表面微生物，八成以上都是死亡微生物的DNA。而皮肤表面活的微生物，主要是由于毛囊皮脂腺单位的细菌通过增殖迁移后覆盖皮肤表面，生成代谢产物来保护皮肤。这也解释了为什么我们每天经过日晒雨淋、洗澡沐浴后，皮肤微生物仍保持相对稳定，这是由于毛囊内的微生物通过增殖来补充到皮肤表面。

我们也对皮肤微生态在毛囊皮脂腺单位中的变化进行了总结。毛囊皮脂腺单位包括了脂溢性皮炎、玫瑰痤疮、花斑糠疹、痤疮（青春痘）以及、斑秃和雄激素性脱发，我们可以看到微生物的改变都是不一样的。

在脂溢性皮炎和花斑糠疹，以马拉色菌为代表的真菌感染是疾病加重的一个重要因素。而在玫瑰痤疮，蠕形螨也就是我们常说的毛囊虫，是疾病加重的一个重要因素。在痤疮，痤疮丙酸杆菌被认为是关键的致病菌。但是痤疮丙酸杆菌有多种亚型，IA型是痤疮发病的主要病原菌，IB型和II型在痤疮反而降低，III型主要在健康皮肤被发现。

同样在斑秃和雄激素性脱发这两种毛囊疾病，我们也发现共生细菌如表皮葡萄球菌、头状葡萄球菌的下降，以及痤疮丙酸杆菌、马拉色菌的增加。

我们知道，低等动物完全性器官再生较为常见，而高等动物器官再生较为罕见。我们团队创新性发现，皮肤共生细菌可通过激活IL-1β、IL-1R1/MyD88通路，诱导角质干细胞转化为毛囊干细胞，从而再生出更多的毛囊皮脂腺。

我们进一步发现，多种共生细菌可通过HIF-1信号，将角质细胞的糖代谢转化为谷氨酰胺代谢，诱导角质干细胞再分化为毛囊干细胞，从而增加毛囊再生。我们鉴别出一群以谷氨酰胺代谢为特征的毛胚芽，最终可以长成完整的毛囊，并拥有毛囊的功能。

我们还在微环境对于皮肤的定性转化方面做了部分研究，如控制羽毛的发生，如将非掌侧皮肤诱导为没有毛囊、较厚的掌侧皮肤，这将有利于解决残疾人佩戴义肢时残肢磨损的问题。我们还发现，微环境可诱导毛乳头细胞的自噬功能降低，从而加重脱发的发展。

对于毛囊的养护方面，我们正在探究皮肤共生菌以及益生元，在抑制脱发、促进生发方面的生物学机制。另一方面，我们也正在通过临床大样本模型训练，开展毛囊检测以及预测脱发进展、药物敏感的一个生态试剂盒的开发。

目前我们的SMITH : 2201项目已经完成，通过多中心临床大样本模型训练发现，头皮微生态可以有效地预指示脱发的进展和严重程度。

我们还发现，有一种头皮微生态组成的患者脱发进展速度特别快，我们探究了其具体机制。

在未来，基于我们的头皮微生态评分，可以开发皮肤微生态检测试剂盒；通过对患者脱发的严重程度以及用药敏感性的预测，可以缩短其用药疗程。

我们的SMITH项目还正在继续扩张，目前已经涵盖了全球超过95个中心的数据，超过10余种皮肤疾病以及5万位名患者的皮肤微生态数据。在未来，我们将利用这部分数据深入挖掘皮肤中的宝藏成分，同时利用微生态改变来开发更好预测皮肤疾病进展的检测试剂盒。

皮肤共生有益细菌的分离、鉴定、培养，皮肤共生细菌释放的有益代谢产物，以及胞体对于皮肤多种细胞，如角质细胞、免疫细胞、成纤维细胞甚至黑色素细胞的作用机制研究，将在未来深刻影响皮肤相关疾病的临床实践。

未来，对于皮肤共生细菌的基因编辑，皮肤工程细菌的开发，皮肤共生细菌的竞争协同作用，皮肤共生细菌和皮肤共生真菌的互作，皮肤噬菌体疗法以及皮肤细菌疫苗的开发，都具有广阔前景，我们团队也将持续在这个方向努力。

感谢大家！