西妥昔单抗

3%-4%的结直肠癌患者携带有KRAS G12C突变，其生存结果较其他KRAS突变更差。阿达格拉西布（Adagrasib）是Mirati Therapeutics在研的针对KRAS G12C突变的抑制剂，可选择性地不可逆共价结合与KRAS G12C位点使之失活。初步数据表明阿达拉西布在结直肠癌患者中显示出临床活性。近日，New England Journal of Medicine发表了KRYSTAL-1的1b/2期临床试验结果，证实在KRAS G12C突变的晚期转移性结直肠癌患者中，联用或不联用西妥昔单抗，阿达格拉西布都表现出持续的抗肿瘤活性且安全性良好。本试验结果支持更进一步的大规模临床试验，或可为KRAS突变的结直肠癌患者提供更有效的治疗选择。

结直肠癌研究论文阿达格拉西布 Adagrasib KRAS G12C

肿瘤耐药性

Nature子刊：ARID1A突变影响西妥昔单抗对结直肠癌的疗效

多数结直肠癌依赖于EGFR/KRAS/BRAF/MAPK信号的激活。ARID1A是一种表观遗传调节因子，在大约5%的非过度突变结直肠癌中发生突变。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，发现西妥昔单抗治疗可导致结直肠癌患者的ARID1A突变富集，而治疗前的ARID1A突变与西妥昔单抗治疗后的较差预后相关。

肿瘤耐药性 ARID1A 研究论文基础研究西妥昔单抗

结直肠癌

上海交大医学院：NDRG1增强大肠癌对西妥昔单抗的敏感性

NDRG1是一个与许多经典肿瘤信号通路相互作用的关键调节因子，包括表皮生长因子受体（EGFR）下游的一些分子。然而，NDRG1是否参与了EGFR单克隆抗——西妥昔单抗（CTX）的耐药机制，目前缺乏报道。上海交通大学医学院的Junjun Ma、郑民华、Jing Sun和研究团队，在Oncogene上发表文章，NDRG1通过调节EGFR的转运增强结直肠癌对西妥昔单抗的敏感性。即NDRG1可能是预测CTX受益的一个潜在的生物标记物，也是在转移性大肠癌（mCRC）治疗中增强CTX效果的关键靶点。

结直肠癌 eGFR 西妥昔单抗 NDRG1

肿瘤耐药

Nature子刊：特定突变特征可促进大肠癌患者对西妥昔单抗的耐药性

EGFR单抗可有效治疗KRAS/NRAS野生型结直肠癌，但通常会导致获得性耐药。Nature Ecology & Evolution上发表的一项最新研究，对比了21名接受西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者在基线及疾病进展时期的突变特征，发现一种化疗相关突变特征——SBS17b可促进西妥昔单抗耐药突变（KRAS/NRAS Q61H及EGFR S492R）的产生，且这种突变特征与西妥昔单抗治疗后的较差预后相关。

肿瘤耐药 EGFR单抗研究论文基础研究结直肠癌

结直肠癌

AREG表达预测转移性大肠癌患者生存

双调蛋白（AREG）是上皮生长因子受体（EGFR）的配体。最新发表在Clinical Cancer Research的研究通过分析转移性结直肠癌（mCRC）患者样本的mRNA表达水平，发现AREG mRNA高表达是mCRC良好的预后标志物，与抗EGFR治疗疗效的相互作用显著。

结直肠癌研究论文医学研究双调蛋白（AREG）西妥昔单抗

结直肠癌

Cell子刊：丙酮醛清除剂逆转大肠癌耐药性

西妥昔单抗抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的应用开启了大肠癌靶向个性化治疗的时代。但该治疗方法在KRAS突变体中已明确显示出较差的应答率，该现象甚至在大多数KRAS野生型肿瘤中也能观察到。因此，基于突变谱的病人选择仍然存在问题。最新发表在Cell Reports的研究发现KRAS突变的人结直肠癌（CRC）组织和细胞系中存在丙酮醛（MGO）二羰基应激，MGO应激通过PI3K和mTORC2诱导AKT激活。使用MGO清除剂可重塑KRASG12V肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性。本研究建立了MGO和AKT激活之间的联系，并将此单一代谢产物作为解决CRC中EGFR靶向治疗耐药的潜在靶点。

结直肠癌 Methylglyoxal colorectal cancer KRAS mutation EGFR-targeted therapy

结直肠癌

国内团队：结直肠癌患者为何对西妥昔单抗耐药？

西妥昔单抗可提高转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存率，主要局限是初级和次级耐药性，其潜在机制有待深入研究。来自北京生物技术研究所的Youliang Wang、Xianwen Hu和解放军总医院的Jianming Xu研究团队发表在Science advances的研究探索了mCRC患者对西妥昔单抗的耐药机制。该研究发现PRSS（一种丝氨酸蛋白酶）可切割包括西妥昔单抗在内的单抗药，造成患者对该单抗药的抗性。联合使用PRSS抑制剂和单抗药物比单独使用单抗药物疗效更好，突变单抗药物的PRSS潜在切割位点也可有效降低PRSS对其破坏。该研究证明了PRSS作为预测mCRC对西妥昔单抗治疗反应的可能性。

结直肠癌 PRSS 西妥昔单抗耐药抑制剂

结直肠癌

天然产物助力西妥昔单抗

结直肠癌（CRC）是台湾最常见的死因之一。以往的研究表明，牛樟芝（AC）可用于治疗中毒、腹泻和癌症。最新发表在Cancers杂志的一项研究纯化了一种新型泛醌衍生物AC009，并对其抗肿瘤活性进行了研究。该研究发现AC009或可通过caspase和Bcl-2通路阻滞CRC细胞系的细胞周期，并诱导凋亡。此外，AC009或通过影响miRNA表达从而调控突变KRAS基因的表达，并恢复西妥昔单抗的抑癌作用。

结直肠癌 colorectal cancer Antrodia cinnamomea KRAS resensitization

结直肠癌

NEJM：结直肠癌药物联合治疗三期临床试验

BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者预后较差，初始治疗失败后中位总生存期为4至6个月。由于通过表皮生长因子受体信号通路的重新激活，单独抑制BRAF的疗效有限。最新发表在New England Journal of Medicine杂志的非盲3期临床试验纳入665例BRAFV600E突变转移性结直肠癌（CRC）患者，并随机分为三组。首要终点是三联组相比对照组的总生存期和客观有效率，次要终点为双联组相比对照组的总生存期。该文章报告的是预先指定的中期分析结果。恩科拉非尼、西妥昔单抗和比尼美替尼联合治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，其总体生存期明显长于标准治疗。

结直肠癌 BRAF V600E突变恩考芬尼比美替尼西妥昔单抗

结直肠癌

共识分子亚型影响转移性结直肠癌患者的预后

《Journal of Clinical Oncology》上发表的一项对3期临床试验的分析结果，发现在晚期结直肠癌患者中，共识分子亚型（CMS）显著影响了贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗后的总生存期及无进展生存期。

结直肠癌结直肠癌个性化治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗

顺铂

放疗联合西妥昔单抗或顺铂对HPV阳性口咽癌的安全性及效用评估

对于HPV阳性的口咽癌患者，放疗联合西妥昔单抗的总生存率和无进展生存率都低于放疗联合顺铂。综上所述，可以证明放疗联合顺铂治疗是目前治疗HPV阳性口咽癌患者的最佳手段及策略。

顺铂口咽鳞状细胞癌人乳头状瘤病毒（HPV）西妥昔单抗 Fredrik Bäckhed

结直肠癌

JAMA子刊：西妥昔单抗和+伊立替康用于晚期结直肠癌的三线治疗

来自JAMA Oncology上发表的一项2期临床试验结果，在西妥昔单抗和伊立替康一线治疗后耐药的RAS和BRAF野生型晚期结直肠癌患者中，再次使用西妥昔单抗和伊立替康进行三线治疗，结果有21%的患者PR，并且患者的ctDNA中的RAS突变与疗效相关。

结直肠癌结直肠癌西妥昔单抗伊立替康 Huifen Wang

结直肠癌

连续液体活检，帮助预测大肠癌耐药性产生

来自Cancer Discovery上发表的一项最新研究，发现通过密集的连续液体活检（cfDNA检测），相比于组织活检，可更有效地检测出结直肠癌患者在接受EGFR单抗治疗中发生的RAS突变，有助于预测肿瘤靶向治疗的耐药性产生。

结直肠癌结直肠癌液体活检西妥昔单抗伴随诊断

食管癌

同步放化疗基础上联合西妥昔单抗未改善食管癌生存期

① 自2008年6月30日至2013年2月8日，344例活检证实的食管癌入组，随机分为每周顺铂、紫杉醇同步每天放疗，伴或不伴每周西妥昔单抗；② 328例患者可评估，两组间3-5度治疗相关不良事件发生率分别为46%、23%、4%和50%、17%、1%；③ 临床完全缓解率（cCR）分别为56%和58%；④ 中位随访18.6个月，24和36个月的局部失败率分别为47%、49%和49%、49%，24和36个月的OS率分别为45%、34%和44%和28%；⑤ 同步放化疗基础上联合西妥昔单抗未改善OS。

食管癌同步放化疗西妥昔单抗 Angela K Berger Bernardo A Mainou

Lumretuzumab单抗

HER3单抗联合西妥昔单抗或厄洛替尼治疗实体瘤：一期临床试验数据

① Lumretuzumab为人源化、糖基化设计的、抗HER3单抗（mAb），总计120例晚期HER3阳性肿瘤患者接受治疗；② lumretuzumab，剂量从400 到2000 mg，分别联合标准剂量西妥昔单抗或厄洛替尼；③ 西妥昔单抗组发生1例剂量限制性毒性（DLT），厄洛替尼组发生2例DLT，最常见的不良事件（AEs）是胃肠和皮肤毒性，均治疗后好转，两组客观缓解率ORR分别为6.1%和4.2%；④ 厄洛替尼治疗的sqNSCLC扩展组，肿瘤HRG和HER3 mRNA水平高者疾病控制率更高，但与ORR无关。

Lumretuzumab单抗人表皮生长因子受体3 厄洛替尼西妥昔单抗肺鳞癌(SqNSCLC)

晚期结直肠癌(mCRC)

左半结肠癌 VS 右半结肠癌：部位决定靶向药疗效

① 原发灶位于左侧（横结肠后三分之一）的mCRC预后好于右侧（阑尾、升结肠、肝曲、横结肠前三分之二）患者，左右两侧胚胎组织起源不同，起源于右侧的肿瘤表达预后差的基因频率更高；② 分析CRYSTAL和FIRE-3两个III期随机对照研究，西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS野生型mCRC患者，结果提示西妥昔单抗联合化疗改善左侧肿瘤患者的预后，但对右侧患者无效；③ 在决定mCRC患者治疗方法的时候，应考虑病灶起源的部位。

晚期结直肠癌(mCRC) KRAS野生型西妥昔单抗