肠道健康,从维持稳态平衡做起
于政权 | 热心肠智库专家 2023-03-16
时长:13:25 字幕:热心肠小伙伴们 审校:王欣
利用肠道干细胞内源性调控因子、间充质微环境调控因子,为肠道疾病提供新的治疗策略。
于政权
中国农业大学教授
于政权,中国农业大学教授,博士生导师。2004~2009年在加州大学,尔湾分校生化和医学系进行博士后科研训练。2009~2010年在宾夕法尼亚大学,细胞发育和皮肤病系Research Associate。2011年加入中国农业大学,致力于肠道稳态与疾病的调控机制研究。近年以通讯(含共同)作者发表论文20多篇,包括Gastroenterology、Gut、Cell Research、The EMBO Journal、Nature Communications、eLife 和Cell Reports等知名国际期刊。获授权专利 4项;成果被编写到国外专著中;获Science和F1000Prime等点评推荐。入选2011年“教育新世纪优秀人才计划”。 近年来主持“国家杰出青年科学基金”、“国家自然科学基金面上项目”、“973”子课题、“863”子课题、以及“转基因专项”等多个国家级科研项目。
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图文实录

 

大家好,我是来自中国农业大学的于政权,我向大家讲解的内容是《肠道稳态的调控机制及干预策略》。

 

 

肠道疾病是一类常见病,据统计,目前在我国的胃肠病的患病率已高于30%。这类疾病随着生活水平的提高和工业化的发展,其发病率也越来越高。

 

在这些疾病中,有些疾病比如腹泻、便秘,比较轻微;但是有些疾病比如炎症性肠病和肠癌等,目前还没有有效的治疗策略。这些肠道疾病都与肠道稳态有着密切的关系。

 

 

肠道稳态是指肠道菌群与我们的饮食、营养以及肠黏膜,三者形成一个动态的稳态平衡。

 

如果这三者处于平衡状态,我们的肠道就是健康的,我们的机体也是健康的。

 

 

但是,如果这三者任何一者出现比较急剧的变化,都会引起肠道稳态失衡,最终会引起肠黏膜屏障的破坏。肠黏膜屏障的破坏会引起局部的炎症,进而引起全身系统的炎症,从而诱发我们全身系统的疾病。

 

因此,维持肠道稳态的平衡、肠黏膜屏障的完好,对维持我们的肠道健康以及身体的健康都非常重要。

 

何为诱发肠道疾病的重要原因?

 

 

下面我们看一下肠黏膜的组织结构。

 

这是结肠的组织结构,左侧是正常的组织结构,在肠腔里分布着黏液层,在黏液层还富含着菌群。肠上皮是由单层的柱状细胞组成,在肠上皮里面叫固有层,在固有层里边还有间充质细胞和免疫细胞。

 

正常的肠黏膜是一道重要的保护屏障,对于我们的肠道健康和机体健康非常重要。

 

但是当肠黏膜屏障功能受损,就可以引起肠道菌群易位,或者引起肠腔的毒素进入体内,从而诱发炎症和肠癌等肠道疾病,并且可以引起全身系统的其他疾病。

 

 

肠黏膜屏障功能的破坏与遗传因素和环境因素有着密切的关系。当有些基因发生突变之后,可以引起人群对肠炎和肠癌等易感。

 

环境因素同样发挥着重要作用,比如我们的饮食、压力以及肠道菌群的紊乱,都可以引起肠黏膜屏障功能的破坏。

 

 

下面举两个例子。

 

睡眠障碍影响着很多人的身心健康,如果对小鼠进行睡眠剥夺,我们就可以看到,睡眠剥夺小鼠对DSS(葡聚糖硫酸钠)诱导的肠炎易感,肠道的炎症更为严重。

 

 

另外,高脂饮食同样是诱发肠炎的重要因素。

 

如果我们对小鼠进行高脂饲喂,然后再进行DSS诱导之后,同样可以发现,肠道的炎症更为严重。这也说明,高脂饮食同样是诱发肠道炎症的易感因素。

 

谁是维持肠道稳态的关键因素?

 

 

当肠黏膜屏障破坏之后,如何修复肠道上皮?肠上皮损伤修复背后的机制是什么?我们能否通过这些机制寻找新的治疗策略?

 

 

在肠上皮损伤修复过程中,肠道干细胞发挥着重要作用。

 

目前,肠道干细胞分布在肠道的隐窝部位。有两种肠道干细胞,一种是由红色指示的CBC(肠隐窝基底柱状细胞)干细胞。这群干细胞在正常生理情况下,维持着肠上皮的稳态平衡。如果CBC干细胞被过度激活,就可以诱发肿瘤的形成。

 

另外一类干细胞是+4干细胞,它具有辐射抵抗的作用。在高剂量的辐射情况下,大量的肠道细胞和CBC干细胞死亡,但是+4干细胞可以存活下来,负责损伤修复的功能。

 

鉴于肠道干细胞在维持肠上皮稳态和损伤修复过程中具有重要作用,因此我们课题组试图解析肠道干细胞是如何被调控的。

 

miR-31兼具抑炎症、促修复双重作用

 

 

在这个过程中,我们发现了一个miRNA,叫miR-31,它会特异地在存活的肠道干细胞高表达。它可以通过同时调控WNT、BMP和TGFβ三个信号通路,激活肠道干细胞,加快肠上皮损伤修复过程。

 

 

同时我们发现,在肠道炎症过程中,miR-31具有抑制炎症的作用。它可以同时抑制两个炎症因子的受体,从而抑制炎症反应。

 

 

我们还发现,miR-31在炎症过程中同样具有促进肠上皮再生的功能。也就是说,miR-31同时具有抑制炎症、促进修复的双重功能。

 

那我们能否把miR-31改造成一种药物呢?但是miRNA作为药物,具有两个明显的缺陷:首先miRNA容易降解,另外miRNA在我们体内没有靶向性。

 

 

为了克服这两个问题,我们建立了miR-31纳米-微球体系统。首先我们把miR-31连接到一个白蛋白多肽的纳米颗粒上面,进而把纳米颗粒包埋到一个魔芋微球体里。

 

微球体是由二硫键以及铁离子和羧基形成的共价键,在结肠部位可以与黏液层交联在一起,同时微球体可以响应pH值的变化。

 

在结直肠部位,pH值位于中性,在中性的pH值条件下,微球体可以解聚,把纳米颗粒释放出来。纳米颗粒同样具有靶向性,可以进入肠上皮细胞,发挥抑制炎症和促进修复的功能。

 

在右图我们可以看到,如果利用miR-31纳米-微球体处理肠道炎症的小鼠,可以有效地缓解肠炎。

 

Hippo信号通路调控肠上皮损伤修复

 

 

在肠上皮损伤修复过程中,有一个信号通路非常的重要,就是Hippo信号通路。

 

Hippo信号通路在正常生理情况下处于激活状态。Hippo信号通路激活,可以抑制细胞的增殖,也就是说它具有防止肿瘤形成的作用。但是肠上皮损伤的情况下需要肠上皮再生,Hippo信号通路就要关闭。

 

 

Hippo信号通路如何从激活状态转变到关闭状态?

 

通过研究,我们发现,肠道的间充质细胞在这个过程中发挥着非常重要的作用。

 

肠道的间充质细胞会响应炎症信号,分泌一个蛋白,叫ISLR(含免疫球蛋白超家族亮氨酸丰富重复蛋白)。它会与肠上皮的膜蛋白结合,抑制Hippo信号通路,导致下游的蛋白进入细胞核,促进负责细胞增殖的基因表达,从而加快肠上皮的损伤修复过程。

 

高脂饮食如何诱发肠炎和肠癌?

 

 

另外我们知道,高脂饮食是诱发肠炎和肠癌的关键因素。高脂饮食如何诱发肠炎和肠癌呢?

 

 

为了探讨这个问题,我们解析了肠道干细胞的间充质微环境。

 

通过单细胞测序分析,我们发现了一群高表达瘦素受体的间充质细胞,这些细胞会分布在肠道干细胞周围。也就是说,瘦素受体阳性间充质细胞是肠道干细胞的间充质微环境。

 

 

另外很有意思的,我们发现,瘦素受体阳性间充质细胞会受到我们饮食状态的调控。在高脂饮食状态下,这些细胞的数量显著增加;而在禁食的情况下,这群细胞会显著减少。

 

 

这群细胞有什么作用呢?如果把这群细胞杀死,我们就会发现肠道绒毛以及隐窝的长度都会显著变短,因为肠道干细胞的数量会显著减少。

 

也就是说,这群瘦素受体阳性间充质细胞,对于维持肠上皮的稳态平衡以及干细胞的功能至关重要。

 

 

另外我们发现,这群细胞在结直肠肿瘤里边高度富集,当我们把这群细胞杀死之后,结肠的肿瘤就会显著地被抑制。也就是说,这群细胞具有促进肿瘤生长的作用。

 

 

这群细胞如何调控肠道干细胞的功能呢?

 

我们发现这群细胞是通过分泌IGF1细胞因子。IGF1与肠道干细胞IGF1受体结合,从而促进肠道干细胞的增殖,发挥其功能。

 

 

通过以上的介绍,我们可以看到,肠道干细胞的两类调控因子,一类是肠道干细胞内源性的调控因子,一类是间充质微环境的调控因子。

 

在正常生理情况下,这些调控因子对于肠道干细胞的功能与肠道稳态至关重要。但是如果这些因子异常表达,就可以引起肠上皮再生修复障碍,或者诱发肿瘤的形成。

 

更重要的是,这些调控因子可以作为肠道疾病的治疗靶点。我们可以利用这些调控因子,为肠道疾病提供新的治疗策略。

 

日常如何维持肠道稳态平衡?

 

 

我想大家都很关注我们如何维持肠道稳态的平衡,维持肠道健康,我给大家提几点建议。

 

首先,我们要均衡饮食,尽量避免高脂高糖的饮食,这有利于维持肠道稳态的平衡。

 

另外,我们要养成良好的生活习惯,尽量少饮酒少吸烟。

 

还有,我们要维持愉悦的心情,因为压力也是造成肠道稳态失衡的一个重要因素。

 

此外,适当地摄食抗氧化食品,也有利于维持肠道稳态的平衡。

 

以上这些因素,对于维持我们肠道健康是非常重要的。

 

 

最后,谢谢《肠·道》演讲平台!谢谢大家!

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