过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2025年肠道大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2024年5月以来的一年期间（2024年5月1日至2025年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2024-2025年度榜单。
此次榜单评选涵盖了3294篇发表在320个不同期刊上的研究文献，累计影响因子达到66503.6，平均影响因子为20.2。其中，发表在Cell、Nature、Science上的文章有193篇，发表在医学顶刊NEJM、Lancet、JAMA、BMJ上的文章有54篇。
本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
Nature[IF:48.5]
① 这项研究发现，雄性受孕前的肠道菌群失调，会通过肠-生殖细胞系轴影响睾丸和精子以及雌性的胎盘功能，进而影响后代健康状况；② 用抗生素（nABX）和泻药（PEG）等手段诱导雄性小鼠肠道菌群失调，会增加其后代出现低出生体重、严重生长限制和早逝的风险，如果雄鼠肠道菌群在受孕前恢复，则可挽救对后代的不良影响；③ 雄鼠生殖细胞系介导了这种效应，肠道菌群失调可影响雄鼠生殖系统，包括睾丸的生理结构、代谢物、激素和精子小RNA等方面的变化，瘦素信号受损可能在雄鼠的肠-生殖轴紊乱中起关键作用；④ 雄鼠菌群失调导致受孕雌鼠胎盘功能不全的风险升高，表明胎盘缺陷可能是父亲肠道菌群失调影响后代健康的关键环节。
Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness
2024-05-01 , doi: 10.1038/s41586-024-07336-w
Nature[IF:48.5]
① 这项研究发现了一种新型抗生素lolamicin，可以选择性杀灭革兰氏阴性多重耐药菌，而不诱发肠道菌群失调；② 机制上，lolamicin靶向革兰氏阴性病原菌的Lol脂蛋白运输系统，该系统在革兰氏阴性多重耐药菌中保守性，而与共生菌Lol系统序列同源性很低，因此lolamicin对病原菌的特异性高于普通共生菌；③ 体内外实验表明，lolamicin对超过130个多重耐药临床分离株具有抗菌活性，并在多个急性肺炎和败血症小鼠模型中显示出疗效；④ lolamicin能够避免破坏小鼠肠道菌群，防止继发性艰难梭菌感染；⑤ 以病原菌和共生菌之间的低同源性序列为靶点，这一策略为开发其他保护菌群的抗生素提供了新思路。
A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome
2024-05-29 , doi: 10.1038/s41586-024-07502-0
Nature[IF:48.5]
① 通过研究位于染色体21q22的一个非编码区域的单倍型——该区域独立地与炎症性肠病、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和高安动脉炎相关联——确定了致病基因ETS2是人类炎症巨噬细胞的核心调节因子，并阐明了疾病间共有的放大ETS2表达的机制；② ETS2调控的基因在患病组织中显著高表达，并且比炎症性肠病全基因组关联研究（GWAS）给出的途径更为富集。③ 在静息巨噬细胞中过表达ETS2能够重现与chr21q22相关疾病的炎症状态，并上调多个药物靶点，包括TNF和IL-23。④ 利用细胞标志物数据库，鉴定出可能调节该途径的小分子药物，并在体外和体外验证了其中一类小分子的强效抗炎活性。⑤ 这表明功能性基因组学直接应用于原代人细胞，有助于识别免疫介导的疾病机制和潜在的治疗机会。
A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2
2024-06-05 , doi: 10.1038/s41586-024-07501-1
Nature[IF:48.5]
① 本研究揭示了父亲饮食习惯对精子中的小非编码RNA（sncRNA）的影响，以及这些变化如何传递给后代并影响其代谢健康；② 小鼠实验表明，雄鼠附睾中的精子对短期高脂饮食（HFD）的影响很敏感，而睾丸中正在发育的生殖细胞不然；③ HFD导致线粒体功能障碍，引起精子线粒体tRNA（mt-tRNAs）及其片段（mt-tsRNAs）增多，并增加雄性后代的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗风险；④ 对两细胞胚胎的单胚胎转录组学分析表明，精子mt-tRNAs在受精时可转移到卵子中，并能参与早期胚胎转录调控；⑤ 人类中，精子mt-tsRNAs与体重指数相关，父亲在受孕时超重可使后代肥胖风险翻倍、代谢健康受损；⑥ 这项研究强调了父亲在受孕前的健康对后代代谢健康的重要性，表明受饮食诱导的精子mt-tRNAs可介导父系表观遗传效应。
Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs
2024-06-05 , doi: 10.1038/s41586-024-07472-3
Nature[IF:48.5]
① 白介素-23（IL-23）既是炎症性疾病的重要介质，也在肠道稳态和感染中发挥保护作用，本研究首次发现肠道中的3型固有淋巴细胞（ILC3）可以表达免疫检查点分子CTLA-4，从而抑制IL-23介导的肠道炎症，为治疗相关慢性炎症疾病提供新策略；② 单细胞RNA测序表明，T细胞和ILC3是肠道中对IL-23急性响应的主要细胞类群，且ILC3可在IL-23诱导下大幅上调CTLA-4的表达；③ 肠道菌群及其诱导的IL-23，可通过FOXO1和STAT3依赖的方式，驱动ILC3上调CTLA-4；④ 在ILC3中敲除CTLA-4，可导致小鼠调节性T细胞减少、炎症性T细胞增多、肠道炎症加剧；⑤ 机制上，IL-23诱导的CTLA-4+ ILC3可使肠道髓系细胞上的共刺激分子（CD80和CD86）减少、PD-L1可用性增加，从而发挥免疫调节作用；⑥ 人类ILC3在响应IL-23或肠道炎症时也会上调CTLA-4，并与炎症性肠病中的免疫调节相关。
CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation
2024-06-12 , doi: 10.1038/s41586-024-07537-3
Nature[IF:48.5]
① 这项研究通过筛选人类肠道微生物组宏基因组文库，发现了一组具有非传统糖苷酶活性（不通过Koshland机制水解糖苷键）且底物范围极广的细菌酶，并对其进行动力学、机制和结构分析；② 这类酶能够水解α和β立体化学键及多种连接类型的糖苷键，还可以裂解标准糖苷酶无法处理的底物，包括植物中的硫代葡萄糖苷和药物中的伪糖苷键；③ 这些酶通过氧化/还原和消除/水合步骤，通过分步反应进行糖苷键水解，每个步骤由不同的酶模块催化，这些模块在不同细菌和底物类型之间可以互换；④ 这些酶的同源物广泛存在于肠道等身体部位菌群以及土壤和海洋等环境菌群的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中；⑤ 总之，该研究揭示了细菌碳水化合物代谢的新模式，这种不同于Koshland、逐步水解糖苷键的机制在细菌碳水化合物代谢中可能广泛存在。
An alternative broad-specificity pathway for glycan breakdown in bacteria
2024-06-19 , doi: 10.1038/s41586-024-07574-y
Nature[IF:48.5]
① 肠道菌群的变化在异基因造血细胞移植（allo-HCT）后的急性移植物抗宿主病（aGVHD）发病机制中有关键作用，这项研究发现，一种噬菌体酶能通过特异性抑制粪肠球菌，减轻与该菌相关的aGVHD；② 分析allo-HCT患者的肠道菌群表明，粪肠球菌通过形成生物膜，而不是获得耐药基因，来逃避清除并在肠道内增殖；③ 从患者粪便样本中分离出表达细胞溶素的高致病性粪肠球菌，并通过分析细菌全基因组测序数据鉴定出一种来自粪肠球菌特异性噬菌体的抗菌酶（endolysin），其在体外和体内对粪肠球菌生物膜具有裂解活性；④ 在定植粪肠球菌或肠球菌属占优的患者粪便样本的悉生小鼠aGVHD模型中，接受粪肠球菌噬菌体衍生endolysin治疗的小鼠，其肠道内细胞溶素阳性粪肠球菌水平显著降低，存活率显著提高；⑤ 这些发现为治疗难以用抗生素消除的致病性粪肠球菌相关aGVHD提供了新方法。
An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease
2024-07-10 , doi: 10.1038/s41586-024-07667-8
Nature[IF:48.5]
① 目前缺乏对肠道细菌进行原位基因编辑的有效工具，这项研究设计并使用噬菌体衍生颗粒来递送碱基编辑器，对小鼠肠道中定植的大肠杆菌进行原位靶向性基因编辑；② 研究者设计了工程化λ噬菌体颗粒，通过嵌合尾部变体使其能够识别和感染目标细菌，并递送携带碱基编辑器的DNA载体，对目标细菌靶基因进行碱基替换；③ 其中，DNA载体被设计为无法在目标细菌中复制，但可高效表达携带的碱基编辑器，从而确保了安全性和有效性；④ 使用该方法在小鼠肠道中原位编辑大肠杆菌β-内酰胺酶基因，单次剂量的中位编辑效率达到93%，且编辑过的细菌在小鼠肠道中稳定存在至少42天；⑤ 研究者还利用该方法在体外编辑了大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的多个治疗相关基因，并在致病性大肠杆菌中成功编辑了参与curli生成的基因；⑥ 这项研究展示了在复杂肠道环境中进行高效且持久的细菌基因编辑的可行性，为未来开发微生物组靶向疗法提供了新途径。
In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut
2024-07-10 , doi: 10.1038/s41586-024-07681-w
Nature[IF:48.5]
① 本研究从内镜活检的完整片段中构建了空气-液体界面（ALI）的十二指肠类器官，这些片段保留了上皮组织以及原始间质和组织驻留免疫细胞，并揭示了白细胞介素-7（IL-7）在乳糜泻中的作用；② ALI类器官的免疫多样性包括T细胞、B细胞和浆细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞，具有广泛的T细胞和B细胞受体库；③ HLA-DQ2.5限制性麸质肽段能够特异性地引起表达HLA-DQ2.5的乳糜泻患者来源类器官的上皮破坏，这一过程可以通过阻断MHC-II或NKG2C/D来拮抗；④ 麸质表位能够刺激乳糜泻类器官的免疫网络反应，涉及淋巴样和髓样亚群，以及产生抗TG2的自身抗体；⑤ IL-7是麸质诱导的病理性调节因子，调节CD8+ T细胞的NKG2C/D表达，并且对于上皮破坏是必要且充分的；⑥ 在活动期乳糜泻患者的活检样本中，内源性IL-7显著上调，尤其是在固有膜层间质中。
A human autoimmune organoid model reveals IL-7 function in coeliac disease
2024-07-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07716-2
Nature[IF:48.5]
① 研究通过结合转座子技术和荧光微环境标记技术开发了一种体内CRISPR激活筛选方法，系统探究了肝细胞与肿瘤转移细胞之间的相互作用；② 在结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤同源小鼠模型中鉴定出plexin B2作为肝脏转移中关键的宿主来源调节因子；③ plexin B2与肿瘤细胞上的IV型半胱氨酸富集蛋白（semaphorins）相互作用，导致转录因子KLF4的上调，进而促进肿瘤细胞获得上皮特性，上皮化是CRC转移适应其新组织环境所必需的；④ 这说明在建立促进生长的微环境之前，来自肝脏实质的信号对于转移肿瘤细胞定植的重要性；⑤ 阻断plexin-B2–semaphorin轴可以消除肝转移的定植，因此为预防肝转移提供了潜在的治疗策略。⑥ 研究中的筛选方法评估了宿主来源的外在信号而不是肿瘤固有的因素，以促进转移定植的能力，具有广泛的适用性，并为其他器官和癌症类型的转移筛选环境限制奠定框架。
In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis
2024-07-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07715-3
Nature[IF:48.5]
① 本研究揭示了肠道菌群对环境致癌物亚硝胺类化合物代谢的影响，发现肠道微生物通过生物转化作用可以促进这类化学物质诱导的膀胱癌；② 使用抗生素处理的小鼠模型，发现肠道菌群的耗竭大幅降低了亚硝胺类化合物BBN诱导的膀胱癌发生率，伴随着BBN的致癌性氧化代谢物BCPN在膀胱组织中的浓度降低；③ 体内和体外实验表明，摄入BBN的小鼠可在大肠内生成BCPN并被肠道重吸收，肠道菌群及其中的特定分离菌能在微氧和有氧条件下将BBN代谢为BCPN；④ 人类肠道菌群可在体外和小鼠体内将BBN转化为BCPN，且这种能力存在个体差异；⑤ 对其他三种亚硝胺类致癌物（EHBN、DBN和PBN）的研究表明，肠道菌群也可影响它们的毒代动力学；⑥ 这些发现表明，肠道菌群代谢可能是化学致癌的一个重要因素，这为改进对环境致癌物易感性的风险评估和癌症预防提供了新思路。
Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours
2024-07-31 , doi: 10.1038/s41586-024-07754-w
Nature[IF:48.5]
① 华大生命科学研究院林从和吴逵团队与瑞典乌普萨拉大学的合作者开展了迄今最大规模的结直肠癌（CRC）基因组和转录组整合分析，纳入了1063例原发性CRC，并结合长期随访数据，鉴定了预后相关的突变特征和基因表达亚型；② 研究识别了96个驱动基因，包括9个新发现的CRC相关驱动基因和24个未与任何癌症相关的基因；③ 发现了RTK–WNT通路共突变的两种主要模式，确定了9个早期和3个晚期驱动基因突变，并识别了多种结直肠癌特异的突变特征；④ WNT、EGFR和TGFβ通路基因、线粒体CYB基因以及3个调控元件的突变，加上21个拷贝数变异和COSMIC SBS44特征与生存率相关；⑤ 通过基因表达分类识别了5个具有不同分子特征的预后亚型（CRPS）；⑥ 将微卫星不稳定型肿瘤（MSI）分为两类，具有不同的低氧水平和免疫及基质细胞浸润；⑦ 这些发现为加深理解CRC发病机制和个性化治疗提供了重要依据，同时丰富了CRC突变特征库，为未来的研究提供了参考。
Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07769-3
Nature[IF:48.5]
① 本研究通过全基因组测序分析了2023例结直肠癌（CRC）样本，提供了这种癌症的高度详细的体细胞突变景观，鉴定出新的驱动突变；② 发现了超过250个潜在的CRC驱动基因，其中许多之前未被报道与CRC或其他癌症相关，包括在非编码区域反复出现的变化；③ 拓展了参与CRC发生发展的分子途径，基于基因组特征将微卫星稳定（MSS）CRC分为4个常见亚组，各有不同预后；④ 表征了几种罕见的CRC分子亚组，有些具有潜在临床相关性，例如同时具有微卫星和染色体不稳定性的癌症；⑤ 揭示了结直肠不同部位的突变特征差异，包括pks+大肠杆菌产生的colibactin在直肠癌中的作用以及SBS93突变特征，提示饮食或吸烟是风险因素；⑥ 免疫逃逸的驱动突变在高突变率肿瘤中几乎普遍存在，并在约一半的MSS CRC中发生，通常表现为HLA拷贝数变化；⑦ 许多驱动突变具有潜在的治疗意义，包括与罕见亚组相关的突变（例如BRCA1和IDH1），突出了全基因组测序在优化个体化治疗方案中的作用。
The genomic landscape of 2,023 colorectal cancers
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07747-9
Nature[IF:48.5]
① 本研究通过空间转录组学、空间蛋白质组学和单分子荧光原位杂交技术，重建了成年人类近端小肠的空间表达图谱，揭示了上皮细胞、间质细胞和免疫细胞类型的分区表达和细胞类型代表性；② 迁移的肠上皮细胞在绒毛底部进行脂滴组装和铁吸收，而在绒毛尖端则进行乳糜微粒生物合成和铁释放；③ 绒毛尖端细胞具有促免疫特性，招募γδ T细胞和巨噬细胞至尖端，这与小鼠中的免疫抑制作用形成对比；④ 人类小肠含有丰富的锯齿状和分支状绒毛，这些结构在圆形褶皱的顶部富集；⑤ 研究揭示了成年人类小肠沿隐窝-绒毛轴线存在显著的空间异质性，特别是在免疫细胞的分布和功能上与小鼠存在显著差异，还揭示了人类小肠绒毛顶端的免疫活性微环境，以及在圆形褶皱顶部富集的锯齿状和分支状绒毛的独特形态特征，为理解成年人的肠道生物学提供了详细的资源。
A spatial expression atlas of the adult human proximal small intestine
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07793-3
Nature[IF:48.5]
① 该研究构建了肠道免疫类器官（IIOs）模型，并结合单细胞转录组学，探究了由癌症靶向生物制剂引发的肠道炎症；② 将人肠上皮类器官与自体组织驻留记忆T（TRM）细胞结合，通过自组织形成IIOs，部分TRM细胞能整合进上皮组织中并监测肠道屏障；③ TRM细胞表现出特有的基因表达模式，调控其细胞运动和粘附能力，从而协调其迁移和与上皮细胞的互作；④ 在IIOs中模拟了由癌症靶向生物制剂引发的肠道炎症，发现炎症与活化的CD8+ T细胞群的出现相关，这些细胞逐渐获得上皮内和细胞毒性特征；⑤ 这些效应CD8+ T细胞的出现是由Th1样CD4+细胞先导并增强的，Th1样CD4+细胞最初产生细胞因子，随后自身也具有细胞毒性；⑥ 利用IIOs发现Rho通路可作为减轻免疫治疗相关肠道炎症的潜在治疗靶点；⑦ IIOs能够有效再现肿瘤发生、感染及自身免疫性疾病中的组织驻留免疫应答，为未来相关研究和治疗开发提供了重要工具。
Human organoids with an autologous tissue-resident immune compartment
2024-08-14 , doi: 10.1038/s41586-024-07791-5
Nature[IF:48.5]
① 本研究发现了一个由脂肪酸诱导的信号通路（AMPK-MNK-eIF4E），该通路调控禁食期间的肝细胞翻译组重塑，促进酮体生成，而在生酮饮食条件下，使用eIF4E抑制剂可抑制胰腺肿瘤生长；② 禁食期间，肝细胞的整体翻译活性下调，翻译组发生选择性重塑，这与真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化（P-elF4E）上调有关；③ P-eIF4E通过mRNA 5′ UTRs内的特定翻译调控元件来调节参与脂质分解代谢和酮体生成的基因的翻译，抑制P-eIF4E会损害禁食和生酮饮食引起的酮体生成；④ 进一步鉴定出由脂质介导的、将酮体生成与翻译控制联系起来的新的激酶信号通路（AMPK-MNK-eIF4E轴），即脂肪酸通过AMPK激活MNK，后者进一步磷酸化eIF4E，调控酮体生成；⑤ 在生酮饮食中，使用eFT508（P-eIF4E抑制剂）能够抑制胰腺肿瘤的生长，揭示了一个潜在的肿瘤治疗策略。
Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis
2024-08-14 , doi: 10.1038/s41586-024-07781-7
Nature[IF:48.5]
① 这项研究表明，短期禁食后重新进食可通过多胺增强肠道干细胞（ISC）功能和促进肿瘤形成；② 小鼠中，短期禁食（1天）后重新进食1天可以显著增加小肠和结肠中Lgr5+ ISC的增殖和再生能力，但也会增加Apc突变背景下的肿瘤发生率；③ 机制上，重新进食强烈激活了ISC中的mTORC1信号通路，mTORC1激活促进鸟氨酸转氨酶（OAT）的表达，进而提高了鸟氨酸水平，以促进多胺合成，多胺通过促进真核翻译起始因子5A（eIF5A）的羟腐胺赖氨酸化修饰，增强ISC蛋白质合成，从而提高ISC的增殖和肿瘤形成能力；④ 抑制mTORC1通路、多胺代谢或蛋白质合成能够有效阻止禁食后再进食所引发的再生和致癌效应；⑤ 这些结果提示，在利用禁食和再进食作为健康和再生策略时，需谨慎考虑并测试禁食-再进食周期，以避免增加癌症风险。
Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines
2024-08-21 , doi: 10.1038/s41586-024-07840-z
Nature[IF:48.5]
① 动物研究中，持续高脂饮食（HFD）可促进动脉粥样硬化，但人类饮食习惯通常随时间而变，本研究探索了交替HFD对动脉粥样硬化的影响，表明交替HFD通过IL-1β依赖的中性粒细胞祖细胞重编程，加速动脉粥样硬化；② 模型小鼠中，与持续HFD相比，交替HFD加速了动脉粥样硬化进程，且该效应与先天免疫系统有关；③ 机制上，交替HFD期间，停止HFD后，骨髓髓系祖细胞中RUNX1下调，并激活了炎症信号，这些细胞在重新暴露于HFD后产生IL-1β，导致了应急性骨髓增生和血液中性粒细胞增多，增多的中性粒细胞浸润动脉斑块并释放中性粒细胞外细胞陷阱（NETs），从而加剧动脉粥样硬化进程；④ 特异性去除中性粒细胞或抑制IL-1β通路，可以逆转交替HFD的促动脉粥样硬化效应，为改善饮食引起的动脉粥样硬化提供了新的干预策略。
Alternating high-fat diet enhances atherosclerosis by neutrophil reprogramming
2024-09-04 , doi: 10.1038/s41586-024-07693-6
Nature[IF:48.5]
① 该研究表明，生命早期阶段的间歇性高脂血症可通过改变组织巨噬细胞，促进动脉粥样硬化发展，揭示了高胆固醇的西式饮食（WD）暴露时间与心血管疾病风险之间的新联系；② 与晚期持续暴露于WD（cWD）的小鼠相比，早期间歇性WD（iWD）会加速动脉粥样硬化，尽管血液中累积的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相似；③ iWD诱导的早期间歇性高脂血症改变了动脉内的驻留样巨噬细胞的数量和稳态表型，其中，LYVE1+驻留巨噬细胞具有抗动脉粥样硬化作用；④ iWD影响了巨噬细胞中与人类动脉粥样硬化相关的基因表达，并揭示了与肌动蛋白细胞骨架再组织相关的新生物学通路（如NRP1），其改变加速了动脉粥样硬化进展；⑤ 队列研究数据表明，早年胆固醇暴露与中年时颈动脉粥样硬化斑块的发生率和大小显著相关，强调了生命早期控制高脂血症的重要性。
Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis
2024-09-04 , doi: 10.1038/s41586-024-07993-x
Nature[IF:48.5]
① 上海交通大学医学院附属瑞金医院的王卫庆和王计秋作为通讯作者、刘瑞欣作为共同第一作者发表研究，揭示了迷走神经运动背核（DMV）在控制肠道脂肪吸收中的关键作用，天然化合物葛根素可调节该脑-肠轴以减少脂肪吸收，为肥胖和代谢疾病的治疗提供了新的潜在靶点；② 通过化学遗传学方法发现，激活/抑制DMV神经元可减少/促进小肠（尤其空肠）的脂肪吸收，从而降低/增加体重；③ 投射到空肠的DMV神经元，在调节微绒毛长度和脂肪吸收效率方面发挥重要作用，其抑制可缩短空肠微绒毛长度，从而降低脂肪吸收率；④ 天然化合物葛根素可模拟DMV-迷走神经-空肠轴的抑制效果，减少脂肪吸收；⑤ 机制上，葛根素结合到GABAA受体α1亚基，发挥正向变构调节剂作用，从而抑制DMV神经元的活性，在DMV中敲除Gabra1可消除葛根素抑制脂肪吸收的作用。
A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption
2024-09-11 , doi: 10.1038/s41586-024-07929-5
Nature[IF:48.5]
① 本研究通过筛选健康人类肠道微生物群，构建了一组由18株共生菌组成的菌群（F18-mix），能够通过竞争机制有效抑制肠杆菌科细菌在肠道内生长，这一发现为对抗感染和炎症性肠病（IBD）提供了新的潜在治疗策略；② 小鼠中，移植F18-mix能特异性抑制肠杆菌科（尤其克雷伯菌属）细菌在肠道内的生长，并减轻由克雷伯菌属和埃希氏菌属驱动的肠道炎症，而不破坏肠道共生菌群的平衡；③ 机制上，F18-mix通过代谢竞争机制，消耗肠道内的葡糖酸盐等碳源和营养物质，从而建立对克雷伯菌的定植抵抗；④ IBD患者中，携带葡糖酸代谢基因的肠道菌群显著增加，尤其是肠杆菌科，提示这些基因可能在IBD病理过程中起重要作用。
Commensal consortia decolonize Enterobacteriaceae via ecological control
2024-09-18 , doi: 10.1038/s41586-024-07960-6
Nature[IF:48.5]
① 肠道簇细胞（tuft cells）被认为是一类终末分化细胞，而这项对人类肠道簇细胞的研究发现，簇细胞还能作为储备性干细胞，在肠道损伤修复中发挥重要作用；② 结合对人类肠道样本和肠道类器官的分析，研究鉴定出4种不同的人类簇细胞状态，其中两种（tuft-1和tuft-2）与鼠类中的对应细胞重叠，而tuft-3与细胞周期相关，tuft-4与免疫调节及上皮再生相关；③ 簇细胞的发育依赖Wnt信号，且在暴露于IL-4和IL-13时，可通过已分化的簇细胞的自我增殖（而不是LGR5+ 干细胞的分化）来迅速增加簇细胞数量；④ 除了成人肠道中，胎儿肠道中也存在增殖性的簇细胞，可能参与肠道在发育阶段的扩展和形成；⑤ 单个簇细胞能够形成包含所有肠上皮细胞类型的类器官，证明其具备干细胞样的分化潜能；⑥ 人类簇细胞能够在放射损伤后存活，并保持产生所有其他上皮细胞类型的能力，缺乏簇细胞的类器官无法从放射损伤中恢复。
Tuft cells act as regenerative stem cells in the human intestine
2024-10-02 , doi: 10.1038/s41586-024-07952-6
Nature[IF:48.5]
① 本研究表明饮食限制可按比例延长小鼠寿命，但改善健康和延长寿命并不等同；② 研究对960只遗传背景多样化的雌鼠从6个月起进行不同程度的热量限制（20%或40%）和间歇性禁食（每周1天或2天），发现饮食限制导致的寿命延长与限制程度成正比，其中40%热量限制对寿命延长的效果最强；③ 遗传因素对寿命的影响大于饮食限制；④ 与寿命延长最强烈相关的特征包括在保持体重（表明应激恢复力）、高淋巴细胞比例、低红细胞分布宽度和晚年高脂肪率；⑤ 40%热量限制虽然延长了寿命，但导致了瘦体重减少和免疫谱的变化，可能增加感染易感性；⑥ 间歇性禁食并未延长体重较高的小鼠的寿命，而每周2天的间歇性禁食与红细胞群体的破坏有关；⑦ 饮食限制导致的代谢反应，如减少脂肪率和降低空腹血糖，并未与寿命延长相关联；⑧ 该研究强调了生理恢复力（特别是体重、身体组成和关键免疫细胞群的维持）是长寿的主要生物标志物，并表明饮食限制的促长寿效应可能与其对代谢特征的影响脱钩。
Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice
2024-10-09 , doi: 10.1038/s41586-024-08026-3
Nature[IF:48.5]
① 中国科学院深圳先进技术研究院胡政、中山大学贺雄雷和何真与团队发表研究，通过在小鼠结直肠癌（CRC）模型中使用DNA条形码进行谱系追踪，表明癌前病变早期是多克隆起源并伴有显著的合作性细胞互作，而随着肿瘤进展，病灶会转为单克隆，这些发现为CRC早期干预提供了新视角；② 使用基于编辑器的DNA条形码系统，全面绘制了炎症或Apc基因缺失诱导的小鼠肠道肿瘤发生模型中的单细胞系统发育图谱，发现每个病变中都有数十个独立的细胞系发生平行克隆扩张；③ 通过全外显子组测序和单腺体全基因组测序，证实人类散发性结直肠息肉具有多克隆起源；④ 基因组和临床数据支持了从多克隆到单克隆转变的模型，其中单克隆病灶代表了更为晚期的阶段；⑤ 单细胞RNA测序揭示了早期多克隆病灶中广泛的细胞间相互作用，但在向单克隆转变过程中这些互作显著减少。
Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution
2024-10-30 , doi: 10.1038/s41586-024-08133-1
Nature[IF:48.5]
① 本研究通过小鼠模型的多色谱系追踪和化学诱变揭示了肠道肿瘤的多克隆性特征；② 多数肠道肿瘤由多个不同来源的克隆组成，每个克隆拥有独立的APC突变谱和转录状态，主要由KRAS和MYC信号通路的差异驱动；③ 这些克隆间在信号通路层面的差异，导致癌干细胞表型显著不同，使各克隆表现出不同的生长和适应能力；④ 引入KRAS致癌突变致使肿瘤倾向于单克隆性，证明KRAS信号对肿瘤克隆模式有重要影响；⑤ 多克隆性肿瘤的生长速度加快，暗示克隆间相互作用与肿瘤进展密切相关；⑥ 该研究表明，克隆间的互作通过非细胞自主途径促进肿瘤发生的作用，这种作用依赖于克隆之间致癌途径的差异性激活，这些发现为理解肿瘤异质性提供了新视角。
Polyclonality overcomes fitness barriers in Apc-driven tumorigenesis
2024-10-30 , doi: 10.1038/s41586-024-08053-0
Nature[IF:48.5]
① 本研究探索了结直肠癌（CRC）在转移过程中细胞状态的逐步演变及其表型可塑性；② 采集31名患者的正常结肠、原发肿瘤及转移性肿瘤的三联样本，应用单细胞RNA测序、多重免疫荧光标记及类器官培养技术，发现CRC进展涉及三个不同且有序的细胞状态转换；③ 首先，原发肿瘤中，细胞经历了从正常结肠分化状态向LGR5+肠干细胞样状态的转变；④ 随后，在转移过程中，原发肿瘤细胞失去肠细胞特性，重编程为具有高度可塑性的胎儿祖细胞样状态，并伴随上皮损伤；⑤ 最后，转移灶中富集非典型分化状态的癌细胞，表达非肠道谱系基因程序（如鳞状和神经内分泌样细胞状态），而化疗加剧了这一过程，并与患者预后不良相关；⑥ 与来自同一患者的原发性肿瘤细胞相比，转移细胞在体外具有更强的细胞内可塑性，使其能够适应结肠和肝脏中不同的微环境；⑦ 胎儿祖细胞状态伴随着转录抑制因子PROX1的表达，其抑制非肠道谱系基因，在肿瘤进展过程中，PROX1表达下降，促使癌细胞分化为非肠道谱系细胞；⑧ 该研究提出了转移性癌症的双阶段模型，为理解CRC耐药性和转移进程提供了新见解。
Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis
2024-10-30 , doi: 10.1038/s41586-024-08150-0
Nature[IF:48.5]
① 表达基因毒素colibactin的pks+大肠杆菌可促结直肠癌（CRC），本研究发现，pks+大肠杆菌通过特定黏附素实现与宿主上皮细胞的结合，这是其促癌的决定因素；② 通过小鼠模型和体外实验，研究发现pks+大肠杆菌的致癌潜力依赖于其通过FimH和FmlH这两种菌毛黏附素与宿主上皮细胞的黏附作用，该作用使pks+大肠杆菌可在宿主细胞附近释放colibactin，从而促进DNA损伤，驱动CRC发生发展；③ FimH的等位基因变异显著影响pks+大肠杆菌的细胞黏附能力和基因毒性潜力，例如，尽管都携带pks毒力岛，但由于FimH基因的细微差异，致癌菌株11G5和益生菌株Nissle 1917的黏附能力、基因毒性和致癌潜力有很大差异，而FimH基因置换可增强Nissle 1917的基因毒性；④ FimH和FmlH在肠组织中有不同的结合位点，表明它们可能在细菌致病过程中协同作用；⑤ 使用FimH抑制剂sibofimloc阻断细菌黏附，可有效减少pks+大肠杆菌引起的DNA损伤和CRC加剧；⑥ 这些发现为开发针对colibactin诱导的DNA损伤和抑制CRC发生发展的抗黏附疗法提供了新的潜在靶点，并强调了在考虑使用pks+大肠杆菌（如Nissle 1917）作为益生菌时需要谨慎。
Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding
2024-11-06 , doi: 10.1038/s41586-024-08135-z
Nature[IF:48.5]
① 这项研究对洪都拉斯18个孤立村庄的1787 名成人居民的社交网络结构与肠道微生物组组成之间关系进行了综合分析，发现菌株共享可以通过复杂的、村庄范围的社交互动来实现；② 微生物共享发生在多种人际关系类型之间，包括非亲属和非家庭关系；③ 社交关系（无论是家庭内还是家庭外）均显著提高了肠道微生物菌株的共享率，社交关系的强度（如共同用餐频率或互动频率）与菌株共享呈正相关；④ 菌株共享不仅限于直接的社交联系，还延伸到二级社交联系，表明了更广泛社交网络的重要性；⑤ 社交网络中的核心个体，与整个村庄的微生物群相似度更高，而处于社交网络边缘位置的人则较低；⑥ 间隔两年的纵向研究表明，与没有社交关系的人相比，有社交关系的个体间在菌株共享方面表现出更大的趋同（菌株共享增加的幅度更大）；⑦ 这些发现揭示了人类社交行为与肠道微生物组生态学的复杂互动，为理解社会行为如何塑造健康提供了新视角。
Gut microbiome strain-sharing within isolated village social networks
2024-11-20 , doi: 10.1038/s41586-024-08222-1
Nature[IF:48.5]
① 这项研究通过空间转录组和单细胞RNA测序等方法，绘制了小鼠肠道在稳态和扰动下的空间和细胞景观，发现肠道的区域化以具有稳健性和恢复性的结构细胞状态为特征，且肠道通过免疫和结构细胞的相互作用，在空间上以局部特异性的方式适应环境压力；② 肠道的空间基因表达模式呈现区域化特征，在稳态调节因子（如微生物群和昼夜节律）的影响下，其整体空间特性也是稳健的；③ 在空间上，中结肠展现了独特的微生物适应性，包括肠上皮细胞、杯状细胞和成纤维细胞等结构细胞的特异转录响应，这些变化由微生物和免疫系统协同驱动；④ 2型固有淋巴细胞（ILC2）在调节中结肠对微生物群的适应性中起着关键作用，其响应微生物群并产生IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子影响结构细胞的状态；⑤ 在肠道急性炎症期间，肠道空间转录特征发生显著变化，但能随时间恢复，体现了肠道景观的稳健性和适应性特征在面对急性炎症损伤时的恢复能力；⑥ 该研究揭示了肠道区域化的适应机制及其在炎症恢复中的动态调控，为理解炎症性肠病等疾病的发生机制提供了新视角。
Spatially restricted immune and microbiota-driven adaptation of the gut
2024-11-20 , doi: 10.1038/s41586-024-08216-z
Nature[IF:48.5]
① 该研究构建了人类胃肠道的全生命周期转录组图谱，并揭示了肠道炎症疾病中由炎症诱导的上皮干细胞变化，这种变化改变了黏膜结构，并进一步促进炎症；② 通过整合已发表和未发表的scRNA-seq数据集，利用新开发的质控流程，建立了覆盖整个胃肠道的发育和成年期、包含136种细胞类型的健康细胞参考图谱，并进一步整合了12种胃肠道疾病的数据集，构建了一个包含160万个细胞的研究资源（gutcellatlas.org）；③ 对该细胞图谱的分析，发现肠道炎症疾病（例如：炎症性肠病、乳糜泻）中存在一种源于肠干细胞的上皮化生细胞，命名为INFLAREs，其呈现类似幽门腺和十二指肠腺细胞的转录特征（如表达MUC6），可能在疾病中发挥双重作用；④ INFLAREs可分泌抗菌蛋白和黏蛋白，可能参与黏膜修复；⑤ 但INFLAREs也上调炎症相关基因，能够通过CXCL系列趋化因子招募T细胞和中性粒细胞，还能通过MHCII与CD4+ T细胞直接互作，可能加剧慢性炎症；⑥ 这些发现为理解肠道炎症疾病的发病机制提供了新视角，并可能为靶向治疗提供依据。
Single-cell integration reveals metaplasia in inflammatory gut diseases
2024-11-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07571-1
Nature[IF:48.5]
① 肠上皮需要精确调控以平衡组织修复和避免肿瘤发生，这项研究发现肝X受体（LXR）通路可能是实现这一平衡的重要机制，在促进组织修复的同时限制肿瘤生成；② 过分析两种肠道损伤模型的RNA测序数据集，并运用药理学、转录组学和遗传学工具，发现LXR激活是肠道损伤后的一种组织适应反应，能够在肠道再生和肿瘤形成之间进行调节；③ 肠上皮细胞中的 LXR 激活可诱导双调蛋白（Areg）以增强肠道上皮再生，在受损肠隐窝中上调的CYP27A1是产生LXR配体的关键酶，CYP27A1的缺失会损害再生能力，而外源性LXR激动剂可部分逆转该缺陷；④ 同时，LXR激活还能抑制肿瘤生长，该作用依赖于适应性免疫系统（尤其B细胞和CD8 T细胞），在小鼠肿瘤模型中，Cyp27a1的缺失会导致肿瘤生长加快，而LXR激动剂可减少肿瘤数量和大小；⑤ 结直肠癌患者的样本显示，CYP27A1和LXR靶基因表达下降，同时B细胞和CD8 T细胞相关基因特征也被抑制；⑥ LXR的这一双重功能为开发针对慢性肠道疾病的安全治疗策略提供了新视角。
Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis
2024-11-20 , doi: 10.1038/s41586-024-08247-6
Nature[IF:48.5]
① 该研究从头足类动物的喷射方式中汲取灵感，开发了一种微型喷射装置，用于生物大分子药物的无针胃肠道药物递送；② 研究设计了轴向（Axial）和径向（Radial）两种喷射系统，分别适用于胃、大肠等空腔器官和食道、小肠等管状器官，并通过体外和离体实验优化喷射参数（如压力和喷嘴尺寸），以确保药物高效渗透到黏膜下层，且支持内镜操作或患者自我给药；③ 在大型动物模型中，系统成功地输送了包括胰岛素、类胰高血糖素肽-1（GLP1）类似物和小干扰RNA（siRNA）在内的大分子药物，达到了与皮下给药相似的药物暴露水平，且安全性良好；④ 这项研究为消化道给药的喷射设计参数提供了关键见解，极大地拓宽了未来内窥镜和可吞咽药物输送设备的可能性。
Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery
2024-11-20 , doi: 10.1038/s41586-024-08202-5
Nature[IF:48.5]
① 这项研究揭示了肠道微生物组中菌株丰富度（strain richness, SR）的物种特异性及其对粪菌移植（FMT）效果的影响，为优化微生物治疗产品提供了理论基础；② 肠道物种的SR普遍较低，平均不到2个菌株/物种，显著低于土壤和湖泊生态系统；③ SR因物种而异，例如，脆弱拟杆菌几乎始终保持单一菌株，而某些物种可能拥有多达2-3个菌株；④ 菌株丰富度与物种的核心和附属基因组大小及代谢多样性相关，高SR物种通常具有更大的附属基因组（accessory genome）；⑤ 通过合并多供体菌群的FMT向受体肠道中引入超生理水平的肠菌物种SR，可短暂提高受体的SR，但停止干预后，受体SR会逐渐回归至人群平均水平；⑥ 分层分析表明，SR能够预测移植菌株在受体中的行为：低SR物种倾向于菌株替换或无法定植，而高SR物种倾向于新增定植，使同物种的供体和受体菌株共存；⑦ 研究指出，SR的生态限制对FMT和活菌治疗的设计至关重要，并建议采用持续的维护剂量以提高治疗效果。
Gut microbiota strain richness is species specific and affects engraftment
2024-11-27 , doi: 10.1038/s41586-024-08242-x
Nature[IF:48.5]
① 这项研究发现了能在小鼠肠道中稳定定植的共生真菌 Kazachstania pintolopesii（Kp），并揭示了其在宿主免疫调控中的双面角色，为在小鼠中研究共生真菌及与宿主的互作提供了一种有价值的模式生物，也提醒实验设施中需注意其对小鼠实验结果的潜在影响；② 通过对实验室小鼠、野生小鼠的肠道真菌群进行全面筛查，研究者发现Kp能稳定定植于小鼠肠道，并通过母代传递给后代，③ Kp的肠道定植独立于细菌群，其适应性和稳定性使其能够占据小鼠肠道真菌群的主导地位，对其他真菌发挥定植抵抗作用；④ 正常情况下，Kp不会触发宿主免疫反应，但当肠道黏液层受到干扰（如膳食纤维缺乏）时，它能通过诱导上皮细胞分泌 IL-33，激活 IL-33–ST2 信号通路，从而诱导宿主 2 型免疫反应（包括嗜酸性粒细胞增多和 Th2 极化）；⑤ 此免疫反应具有双重效应，一方面增强小鼠对线虫寄生虫的抵抗力，另一方面在食物过敏模型中加重过敏反应。
Fungal symbiont transmitted by free-living mice promotes type 2 immunity
2024-11-27 , doi: 10.1038/s41586-024-08213-2
Nature[IF:48.5]
① 本研究揭示了不同交感神经群体对内脏（消化系统）的器官特异性神经支配，以及对内脏功能的模块化调控；② 通过多模态转录组分析，研究者在腹腔-肠系膜上神经节（CG-SMG）中识别出具有不同分子特征的交感神经群体；③ 不同交感神经群体的轴突投射到不同的器官/区域，例如，一类神经元靶向胃肠道，另一类靶向分泌区域（包括胰腺和胆道）；④ 与这种组合性神经支配模式相一致地，不同CG-SMG神经群体也存在功能分离，一类调控胃肠道转运，另一类则独立于肠道运动而控制消化及胰高血糖素分泌；⑤ 这些发现为理解交感神经系统如何精确调节内脏器官功能提供了新的视角。
Organ-specific sympathetic innervation defines visceral functions
2024-11-27 , doi: 10.1038/s41586-024-08269-0
Nature[IF:48.5]
① 高果糖摄入可促进多种肿瘤生长，此前研究提出果糖可作为燃料直接促肿瘤，这项研究则发现，膳食果糖可以在肝脏中代谢转化为肿瘤所需营养物质（如LPC），从而间接促进肿瘤生长；② 斑马鱼和小鼠模型证实，即使在不引发体重增加或胰岛素抵抗的情况下，高果糖摄入也能增强肿瘤生长（黑素瘤、乳腺癌和宫颈癌）；③ 肿瘤细胞因为缺乏果糖代谢关键酶己酮糖激酶-C（KHK-C）而无法有效利用果糖；④ 然而，肝细胞表达KHK-C，能代谢果糖产生溶血磷脂酰胆碱（LPC）等多种脂质代谢物，体外实验表明LPC被肿瘤细胞摄取后用于磷脂酰胆碱的合成，从而支持细胞膜生成和肿瘤增殖；⑤ 动物实验证实，高果糖玉米糖浆大幅升高了血液中多种LPC的含量，注射LPC足以促进肿瘤生长，而抑制KHK的药物（PF-06835919）能降低血液LPC水平，显著抑制果糖介导的肿瘤生长；⑥ 该研究强调了果糖摄入在肿瘤进展中的潜在危害，建议关注高果糖饮食的健康影响，并提出LPC可能成为肿瘤治疗的新靶点。
Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer
2024-12-04 , doi: 10.1038/s41586-024-08258-3
Nature[IF:48.5]
① 妊娠和哺乳期间，母体会发生适应性变化以满足自身健康和后代发育的需求，本研究揭示了母体肠上皮扩张的现象，以及RANK（核因子κB受体激活因子）及其配体RANKL在该过程中的关键作用，为理解孕期母体和子代健康提供了新视角；② 怀孕哺乳期间，小鼠小肠绒毛显著扩张，小肠绒毛长度增加、表面积增大，呈现更扁平的片状结构，从而适应孕期营养需求的增加；③ 小鼠实验、小鼠和人类肠道类器官实验表明，RANK-RANKL是参与小肠绒毛扩张的重要分子途径；④ 催乳素驱动肠道固有层特定细胞（间充质细胞、T细胞）的RANKL表达增多，RANKL与肠上皮表达的RANK相互作用，激活抗凋亡基因以减少肠上皮细胞死亡，并通过BMP受体信号调控肠干细胞微环境，从而促进肠上皮扩张；⑤ RANK驱动的母体肠道扩张对于子代健康发育至关重要，肠上皮缺失RANK的母鼠在孕期无法有效扩大肠道表面积，其后代体重减轻，并在代谢应急后出现葡萄糖不耐受；⑥ 怀孕哺乳期间的肠上皮扩张是可逆的，但RANK持续过度激活最终导致干细胞耗竭和功能障碍，并防止Apc突变小鼠的肠道肿瘤形成。
RANK drives structured intestinal epithelial expansion during pregnancy
2024-12-04 , doi: 10.1038/s41586-024-08284-1
Nature[IF:48.5]
① 该研究探索了Apc突变驱动的腺瘤形成机制，表明邻近突变隐窝协作和特定增强子的可及性获得，是肠道肿瘤发生早期的关键步骤；② 在两种小鼠模型中，APC突变肠道干细胞（ISC）不是必然引发肿瘤，肿瘤的形成需要有邻近突变隐窝存在；③ 降低隐窝密度可抑制腺瘤形成，而突变隐窝聚集会加速腺瘤形成，表明邻近突变隐窝之间的相互作用是腺瘤启动的关键因素；④ 腺瘤中的ISC在数千个增强子处呈染色质开放状态，而这些增强子在非腺瘤相关的Apc突变ISC中是关闭的；⑤ 这些增强子的开放状态与腺瘤特异性基因表达直接相关，且随着腺瘤的进展和其他致癌突变积累，这些早期开放的增强子仍保持稳定而没有进一步扩展。
Crypt density and recruited enhancers underlie intestinal tumour initiation
01-08 , doi: 10.1038/s41586-024-08573-9
Nature[IF:48.5]
① 这项研究发现了一类宿主肠道内衍生的新的结合型胆汁酸——胆汁酸-甲基半胱胺（BA-MCY），其通过拮抗肠道法尼醇X受体（FXR）信号调节胆汁酸代谢，与肠道微生物群衍生的胆汁酸构成一个动态平衡系统，共同调节宿主代谢和生理机能，为治疗胆汁酸代谢紊乱相关疾病提供了新思路；② 通过非靶向代谢组学，在小鼠组织中鉴定出BA-MCY，这类结合型胆汁酸在肠道中含量丰富，其生成依赖于肠道组织高度表达的泛酰巯基乙胺酶VNN1；③ 不同于微生物衍生的游离胆汁酸的作用（作为法FXR激动剂，并抑制胆汁酸生成），BA-MCY作为FXR的强效拮抗剂，通过抑制肠道FXR，促进肝脏胆汁酸合成，给高胆固醇血症小鼠补充BA-MCY能增加胆汁酸产生，降低肝脂积累；④ 宿主的BA-MCY生成受微生物源游离胆汁酸水平的调节：BA-MCY水平在无菌鼠中降低，但能通过粪菌移植恢复，而补充膳食纤维能进一步增加游离胆汁酸和BA-MCY水平；⑤ 人体血清中也存在多种 BA-MCY。
Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling
01-08 , doi: 10.1038/s41586-024-08379-9
Nature[IF:48.5]
① 这项研究揭示了肠上皮杯状细胞分泌的抵抗素样分子β（RELMβ）在调节食物抗原耐受中的关键作用；② 在食物过敏患者和小鼠模型中，血清RELMβ水平升高，而敲除RELMβ可保护小鼠抵抗食物过敏；③ RELMβ通过调节肠道微生物群，减少产生吲哚类代谢物的有益菌（如乳杆菌属和Alistipes），从而破坏食物抗原耐受；④ 吲哚类代谢物被确认是关键保护因子，它们通过激活芳香烃受体（AhR）促进保护性RORγt+调节性T细胞的生成，维持耐受；⑤ 阻断RELMβ或补充吲哚类代谢物，能够保护遗传易感小鼠免受食物过敏，尤其幼年阶段的干预具有长效保护作用；⑥ 该研究表明，RELMβ通过调节肠道免疫-上皮-微生物组回路来调节对食物抗原的耐受，这为预防和治疗食物过敏提供了新的靶点和干预策略。
RELMβ sets the threshold for microbiome-dependent oral tolerance
01-22 , doi: 10.1038/s41586-024-08440-7
Nature[IF:48.5]
① 本研究采用空间转录组学等技术，在单转录本水平上揭示了肠道微环境如何塑造肠道内的组织驻留记忆CD8 T细胞（TRM）的多样性；② 小肠组织结构的空间信号支持两种不同的TRM细胞状态：位于肠绒毛上部的分化TRM和位于肠绒毛下部的祖细胞样TRM；③ 这种多样性是由特定的组织微环境驱动的，涉及不同的配体-受体活性、细胞因子梯度和特化的细胞接触；④ 通过TGFβ和CXCL9/CXCL10信号的基因扰动实验，研究确认了这些信号不仅影响TRM的空间分布，还通过微环境中的局部信号梯度决定TRM早期命运分化；⑤ 人类小肠TRM的空间分布模式与小鼠中一致，表明这些机制具有跨物种的普遍性；⑥ TRM的位置和功能状态紧密相关，该研究为理解免疫细胞与组织微环境的相互作用提供了新框架。
Tissue-resident memory CD8 T cell diversity is spatiotemporally imprinted
01-22 , doi: 10.1038/s41586-024-08466-x
Nature[IF:48.5]
① AWI-Gen2微生物组计划是迄今规模最大的非洲肠道微生物组研究，这项横断面研究纳入了非洲4个国家不同类型人群的1,801名女性，通过鸟枪法宏基因组测序结合临床和人口统计数据分析，揭示了地理、生活方式和健康状况与肠道微生物组的关联；② 地理因素是影响肠道微生物组组成的最主要因素，不同地区的人群微生物组成存在显著差异，如城市居民密螺旋体属和Cryptobacteroides减少，而双歧杆菌属增多；③ 通过宏基因组组装构建了1,005个新的细菌基因组，极大扩展了对非洲肠道微生物多样性的认知，并发现了多个此前未被描述的微生物种类；④ 组装了数百个产琥珀酸密螺旋体基因组，这些细菌在工业化人群中缺失，其原因可能与抗生素敏感性和低纤维饮食有关；⑤ 发现了40,135个新病毒基因组，包括9种新的超大噬菌体（jumbophage），拓展了人类对肠道病毒组的理解；⑥ 鉴定出与HIV感染相关的微生物组特征，其中包括Dysosmobacter welbionis 和 Enterocloster sp.等此前未发现与HIV关联的分类群；⑦ 本研究填补了非洲肠道微生物组研究的空白，为未来微生物组与健康之间关系的研究提供了宝贵数据，并强调了提高中低收入国家微生物组研究代表性的重要性。
Expanding the human gut microbiome atlas of Africa
01-29 , doi: 10.1038/s41586-024-08485-8
Nature[IF:48.5]
① 北京大学李毓龙团队与合作者发表研究，揭示了小肠隐窝-绒毛轴上不同位置的肠嗜铬（EC）细胞在信号感知、神经递质释放和生理功能方面的特性和差异；② 研究者建立了一种荧光报告小鼠模型，能定量测量活体肠道中EC细胞释放和传播血清素（5-HT）的情况；③ 研究发现，位于肠隐窝的EC细胞有两种5-HT释放模式，都依赖于感受器TRPA1通道，但有不同生理作用：一种是持续性低水平5-HT释放，能激活肠上皮细胞的5-HT4受体，调节肠道离子分泌，另一种是由电亲性化学刺激物触发的5-HT大量释放，这能激活肠道感觉神经纤维的5-HT3受体，向神经系统传递信号；④ 肠道黏液层正常发挥屏障保护作用时，只有强刺激物（如丙烯醛）才能穿透屏障并诱导EC细胞释放5-HT，而当黏液层受损时（如炎症性肠病、感染情况下），弱刺激物（如某些膳食成分）也可进入隐窝，激活TRPA1，增强肠道应激反应；⑤ 不同于隐窝EC细胞，位于肠绒毛的EC细胞主要依赖于TRPM2通道感知活性氧，而后通过释放5-HT和ATP向肠道感觉神经纤维发出应激信号；⑥ 这些发现揭示了肠道EC细胞的拓扑分化及其在肠道屏障、感觉调节及疾病发生中的作用，为胃肠疾病的治疗提供了新的潜在靶点。
Topological segregation of stress sensors along the gut crypt–villus axis
02-12 , doi: 10.1038/s41586-024-08581-9
Nature[IF:48.5]
① 研究设计与方法：前瞻性跟踪191名健康婴儿，评估早期抗生素暴露对疫苗免疫反应的影响，采用系统疫苗学方法分析血液转录组和肠道菌群。② 核心发现：新生儿期直接使用抗生素显著降低7个月时肺炎球菌（PCV13）和结合疫苗（Infanrix Hexa）的抗体滴度，而产时或产后抗生素影响较弱。③ 转录组变化：抗生素暴露婴儿血液显示炎症模块激活，B细胞相关通路受抑制，与疫苗反应缺陷直接相关。④ 菌群关联分析：新生儿抗生素暴露导致6周时肠道双歧杆菌属丰度下降，与后续疫苗抗体水平降低显著正相关。⑤ 动物实验验证：无菌小鼠疫苗反应差，补充双歧杆菌菌群或市售益生菌（含两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌）可恢复抗体生成和生发中心形成。⑥ 干预建议：肠道菌群靶向干预（如益生菌）可能改善抗生素暴露婴儿的疫苗免疫原性，需临床试验验证。
Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses
04-02 , doi: 10.1038/s41586-025-08796-4
Nature[IF:48.5]
① 研究对象与方法：研究通过基因敲除小鼠和单细胞测序，揭示PRDM16依赖型抗原呈递细胞（Prdm16-dependent APCs）在肠道免疫耐受中的作用机制。② 核心发现：Prdm16+ RORγt+耐受诱导树突细胞（tolDC）通过分化抗原特异性Treg细胞，调控肠道微生物与食物抗原的免疫耐受，其功能缺陷会导致过敏反应。③ 关键机制：tolDC发育依赖PRDM16和RORγt转录因子，及Rorc基因+7kb的顺式调控元件，与经典树突细胞共享表观遗传特征但独立于3型固有淋巴细胞（ILC3）。④ 人类验证：在人类肠系膜淋巴结、肠道和扁桃体中鉴定出PRDM16+ RORC+ tolDC，其转录组与小鼠高度保守，涉及CDH1、IDO2等关键基因。⑤ 功能验证：tolDC缺陷小鼠出现食物抗原特异性Th2细胞增殖，哮喘及食物过敏模型中口服耐受丧失，表明其在抑制过敏反应中的关键作用。
Prdm16-dependent antigen-presenting cells induce tolerance to gut antigens
04-14 , doi: 10.1038/s41586-025-08982-4
Nature[IF:48.5]
① 研究设计与方法：研究招募60名健康参与者接受5天环丙沙星治疗，通过纵向粪便样本和新开发的PolyPanner算法，组装5665个肠道菌群种群基因组，分析230万变异位点。② 核心发现与机制：短暂抗生素暴露驱动肠道共生菌向低代价耐药性进化，10%易感种群通过gyrA基因特定氨基酸位点突变发生选择性清扫，突变在停药后持续超过10周且无显著适应度代价。③ gyrA突变主导进化：DNA促旋酶gyrA基因83、87位点突变集中出现，其中gyrA:83位点的S→F/L突变最常见，占总gyrA突变的87%，与种群初始丰度和抗生素暴露期间的丰度下降相关。④ 进化动力学预测：gyrA进化概率由基线种群丰度、抗生素暴露期间丰度下降幅度及门类差异决定，Actinobacteria和Bacteroidota的进化概率分别是Firmicutes的30倍和3.8倍。⑤ 突变持久性与验证：gyrA突变在停药后1年内难以逆转，靶向扩增证实突变源自宿主体内原生进化，而非水平基因转移，揭示人类肠道是耐药性进化的关键生态位。
Brief antibiotic use drives human gut bacteria towards low-cost resistance
04-23 , doi: 10.1038/s41586-025-08781-x
Nature[IF:48.5]
① 研究对象与方法：通过小鼠模型探究肠道菌群代谢物驱动衰老相关克隆性造血（CHIP）的机制，结合微生物组分析、代谢物检测及体内外实验。② 核心发现：革兰氏阴性菌代谢物ADP-庚糖经肠道屏障损伤进入循环，通过ALPK1受体促进预白血病细胞扩增，直接关联衰老与CHIP进展。③ 年龄相关肠道改变：衰老或肠道损伤导致革兰氏阴性菌增殖，释放的ADP-庚糖进入血液，老年及CHIP患者血液中该代谢物显著升高，与心血管疾病风险相关。④ ALPK1信号通路：ADP-庚糖结合ALPK1受体形成TIFAsomes，激活NF-κB通路，赋予DNMT3A突变造血干细胞增殖优势，抑制其分化并增强竞争性。⑤ 治疗靶点潜力：阻断ADP-庚糖-ALPK1轴（如抑制UBE2N或敲除ALPK1）可抑制预白血病细胞扩增，提示该通路是干预CHIP进展的潜在靶点。⑥ 菌群与代谢物关联：衰老或炎症致肠道屏障功能障碍，引发菌群失调，广谱革兰氏阴性菌增殖释放ADP-庚糖，而非特定菌种驱动该过程。⑦ 分子机制验证：ADP-庚糖通过UBE2N依赖的NF-κB通路特异性激活预白血病细胞，避免MAPK通路引发的干细胞耗竭，维持其增殖能力。
Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1
04-23 , doi: 10.1038/s41586-025-08938-8
Nature[IF:48.5]
① 研究设计与方法：分析11国、981例结直肠癌全基因组，通过分析突变特征探究地理与年龄差异对突变过程的影响。② 核心发现：colibactin（大肠杆菌产生的突变原）相关突变特征SBS88和ID18在高发国家及早发性病例中显著富集，且突变早于癌症演化早期阶段。③ 地理差异显著：阿根廷、巴西等国发现独特突变特征组合（如SBS89/DBS8/ID_J），提示地域性环境暴露差异影响结直肠癌突变模式。④ 年龄关联机制：SBS88和ID18在<40岁的患者中，比>70岁的患者多3.3倍，且突变在癌细胞早期克隆阶段已出现，与年轻发病风险升高相关。⑤ 驱动突变贡献：colibactin导致APC基因25%的移码突变，通过早期DNA损伤促进癌症起始，可能解释早发性结直肠癌的流行趋势上升。
Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer
04-23 , doi: 10.1038/s41586-025-09025-8
Nature[IF:48.5]
① 研究设计与方法： 该研究分析了522项基于人群的IBD（炎症性肠病）研究数据，覆盖82个地区，时间跨度1920-2024年，通过机器学习分类IBD的4个流行病学阶段。② 核心发现与模型： 研究证实IBD演化分为3个实证阶段（发病率/患病率低、加速期、累积期）及第4阶段（患病率平衡期）的模型预测，揭示工业化进程与西方化生活方式是主要驱动因素。③ 阶段特征与过渡： 阶段1为低发病率/患病率；阶段2发病率激增但患病率仍低；阶段3发病率趋稳，患病率因累积上升；模型显示阶段4（患病率平衡期）需数十年才能在早期工业化地区实现。④ 驱动因素与预测： 工业化、城市化及西方饮食加速IBD扩散，模型预测加拿大、丹麦等阶段3地区到2040年患病率将达1.05%-1.59%，老龄化人口将放缓增长速度。⑤ 地域差异与挑战： 新工业区（如日本、韩国）已进入阶段2，而非洲等新兴地区数据稀缺；早期工业化国家需应对老年患者增多的医疗负担，新兴地区需提升诊断能力以识别CD（克罗恩病）与UC（溃疡性结肠炎）。⑥ 干预与预防： 模型显示若年发病率降低2%，阶段3地区可在2040年代达患病率平衡；研究呼吁通过环境干预和早期预防降低IBD全球负担。⑦ 数据与局限： 研究整合了GIVES-21（全球IBD可视化研究小组）的系统数据，但非洲等地数据不足，需加强监测以完善流行病学模型。
Global evolution of inflammatory bowel disease across epidemiologic stages
04-30 , doi: 10.1038/s41586-025-08940-0
Nature[IF:48.5]
① 研究对象与设计：研究比较小鼠在常规饮食（RC）与西方饮食（WD）下抗生素处理后肠道微生物群恢复差异，结合代谢建模与干预实验。② 核心发现：RC通过促进代谢共生加速微生物群恢复，而WD导致恢复停滞，且饮食干预比粪菌移植（FMT）更关键。③ 饮食影响恢复速度：RC组小鼠在抗生素后4天恢复微生物生物量，而WD组需至少7天，且28天后功能多样性仅恢复16%（RC组达69%）。④ 代谢建模揭示机制：RC促进复杂碳水化合物代谢的共生互作，WD则使优势菌独占资源，抑制多样化恢复路径。⑤ 干预实验验证：仅改变WD为RC可恢复微生物群，而FMT无法在WD环境下起效，证实饮食环境是恢复基础。⑥ 健康风险关联：WD组小鼠抗生素后持续菌群失调，使沙门氏菌感染风险升高96倍，提示饮食驱动的恢复对宿主防御至关重要。
Diet outperforms microbial transplant to drive microbiome recovery in mice
04-30 , doi: 10.1038/s41586-025-08937-9
Cell[IF:42.5]
① 大连医科大学马骁驰、法国国家农业研究院Francis Martin、中国科学院上海药物研究所果德安、大连医科大学王超作为共同通讯作者在Cell发表重要研究，通过大规模人类肠道真菌培养测序，建立了培养肠道真菌（CGF）参考基因组目录，揭示了人类肠道真菌多样性及其在常见疾病中的潜在作用，显著扩展了现有肠道真菌基因组资源，为肠道真菌组研究提供了重要参考数据；② 从135名健康中国人粪便样本中培养出12453株真菌，并进行全基因组测序，获得760个肠道真菌基因组，涵盖48个科、206个种，其中69个种为首次鉴定，CGF目录使肠道真菌的物种和蛋白质家族的基因组资源分别增加了4倍和2倍多；③ 对CGF基因组进行功能分析以及靶向代谢组学分析，描述了肠道真菌在基因功能、代谢产物方面的情况；④ 将CGF目录与公开的人类相关真菌（PHF）基因组资源结合起来，分析1.1万个人类粪便宏基因组数据，揭示了中国和非中国人群的肠道真菌组结构特征；⑤ 分析28个疾病的肠道真菌组特征，鉴定出疾病共享和疾病特异性的肠道真菌特征，或可作为疾病标志物，并在小鼠结肠炎模型中验证了部分特征性真菌信号的生物学效应，以及潜在的保护机制与物质基础。
A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases
2024-05-14 , doi: 10.1016/j.cell.2024.04.043
Cell[IF:42.5]
① 该研究发现，特定肠道细菌能将宿主产生的类固醇激素转化为另一类具有不同生物功能的类固醇激素；② Gordonibacter pamelaeae和迟缓埃格特菌可通过21-脱羟基作用将人胆汁中含有的皮质激素（如3α5αTHDOC）转化为孕激素（如THP）；③ 特定大肠杆菌（EcN）可产生氢气，这能促进迟缓埃格特菌的21-脱羟基作用，小鼠中EcN和迟缓埃格特菌的共定植可诱导THP生成；④ 使用比较基因组学和功能基因组学方法，鉴定出迟缓埃格特菌编码21-脱羟基功能的基因簇Elen_2451–2454；⑤ 孕晚期孕妇粪便中THP含量大幅升高，肠道菌群中含Elen_2451–2454基因簇的细菌增多，且移植孕妇粪菌可诱导小鼠粪便THP水平升高；⑥ 这些研究结果提示，肠菌将皮质激素转化为孕激素可能对怀孕和女性健康具有重要作用。
Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas
2024-05-21 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.005
Cell[IF:42.5]
① 肠道中，扁平的上皮弯曲成周期性的褶皱，形成绒毛，指状突起，有利于吸收营养，本研究揭示了哺乳动物肠道上皮折叠形成绒毛的力学机制；② 细胞水平上，PDGFRA+亚上皮间充质细胞通过肌动蛋白II依赖的力量产生足够的模式化曲率，影响邻近组织界面；③ 这一对称性的破坏过程需要改变细胞与细胞外基质的相互作用，这些作用是由基质金属蛋白酶介导的组织液化所实现的；④ 计算模型、体外和体内实验表明，这些细胞特征在组织层面表现为界面张力的差异，通过类似于薄液膜主动脱湿的过程促进间质细胞聚集和界面弯曲，；⑤ 研究确定了一种力学机制，同时对肠道上皮进行编程和折叠，以启动绒毛形成，对理解肠道形态发生的分子和力学基础具有重要意义。
Patterning and folding of intestinal villi by active mesenchymal dewetting
2024-05-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.04.039
Cell[IF:42.5]
① 该研究重新定义了肠上皮再生的细胞层级结构，发现表达成纤维细胞生长因子结合蛋白1（Fgfbp1）的多能干细胞在肠道上皮再生起关键作用；② 研究首先通过单细胞测序，在隐窝上部原本认为是短暂扩增（TA）细胞的区域中，鉴定出由Fgfbp1标记的、有别于Lgr5+细胞的增殖细胞；③ 通过时间分辨的细胞命运映射和Fgfbp1-CreERT2系谱追踪，确定了这些隐窝上部的Fgfbp1+细胞是多能干细胞，可以产生包括隐窝底部Lgr5+细胞在内的所有肠道细胞谱系；④ 在稳态条件下，Fgfbp1+细胞能够维持肠道上皮再生，即使在Lgr5+细胞耗竭后，Fgfbp1+细胞仍能继续发挥再生作用；⑤ Fgfbp1+细胞分泌的FGFBP1蛋白对于隐窝增殖和上皮稳态至关重要；⑥ 这些发现推翻了之前认为Lgr5+细胞是唯一维持肠上皮再生的干细胞的观点，提出了组织再生起源于隐窝上部Fgfbp1+细胞的新模型。
Time-resolved fate mapping identifies the intestinal upper crypt zone as an origin of Lgr5+ crypt base columnar cells
2024-06-06 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.001
Cell[IF:42.5]
① Lgr5+隐窝基底柱状（CBC）细胞一直被认为是唯一的肠干细胞区系，而这项研究发现干性潜能也存在于隐窝基底之外的峡部区域；② 该研究将单细胞图谱与小鼠谱系示踪模型相结合起来，采用一种不依赖于先前建立的标记物的无偏倚的、数据驱动的方法，分析了肠隐窝上皮细胞的组构；③ 结果表明，Lgr5的表达不仅限于干细胞和祖细胞，也在其他肠道细胞类型中表达；④ 肠隐窝的干性潜能不仅存在于Lgr5+ CBC细胞中，反而隐窝峡部区域的Lgr5低表达细胞具有最高的干性潜能；⑤ 肠道损伤后，存活的隐窝峡部细胞可指导肠道再生，在在Lgr5+细胞消失后补偿其功能并分化为Lgr5+细胞；⑥ 此外，分化的肠上皮细胞在再生过程中不会去分化为干细胞，不是肠道再生的主要驱动力；⑦ 这些发现挑战了传统的肠干细胞模型，提出了一种新的肠上皮细胞组织模型，表明干性潜力不仅限于CBC细胞，还包括隐窝峡部细胞。
Isthmus progenitor cells contribute to homeostatic cellular turnover and support regeneration following intestinal injury
2024-06-06 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.004
Cell[IF:42.5]
① 本研究基于肠道菌群生态拓扑结构，鉴定出与癌症免疫治疗（ICI）效果相关的2个细菌功能群，并基于此开发了预测癌症患者对ICI治疗的应答的检测方法；② 通过对245例非小细胞肺癌（NSCLC）患者粪便的宏基因组（MG）测序，研究者构建了物种水平的共丰度网络，并将其聚类为与总生存期相关的物种互作群（SIG）——SIG1（37个MG物种）和SIG2（45个MG物种），分别与较差和较好的ICI治疗结果相关；③ 结合SIG1/SIG2比值（反映二者平衡关系）和嗜黏蛋白阿克曼菌的相对丰度，构建拓扑评分（TOPOSCORE），可估算个体对ICI治疗的应答情况；④ 在其他癌症队列中（NSCLC和泌尿生殖系统癌），检验了TOPOSCORE的稳健性和有效性；⑤ 将TOPOSCORE减化为基于21种细菌的qPCR快速检测方法，在NSCLC、结直肠癌和黑色素瘤患者中验证，有望在临床应用中改善患者分层；⑥ 这种方法可能成为评估肠道菌群失调的动态诊断工具，指导个性化菌群干预。
Custom scoring based on ecological topology of gut microbiota associated with cancer immunotherapy outcome
2024-06-20 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.029
Cell[IF:42.5]
① IL-23和IL-17是自身炎症性疾病中经过充分验证的治疗靶点，且针对IL-23和IL-17的抗体已显示出临床疗效，而本研究通过计算设计产生了针对IL-17和IL-23R的小型结合蛋白，口服给药可有效到达治疗靶点，治疗小鼠结肠炎；② 这些小型蛋白以低至皮摩尔级亲和力结合并抑制IL-23R和IL-17，与抗体的亲和力类似，但分子大小仅为抗体的一小部分；③ 这些小型结合蛋白在体外实验中有效阻断细胞信号传导，并表现出极高的稳定性，使得它们可以通过口服给药，并且制造成本低廉；④ 口服给药IL-23R小型结合蛋白在小鼠结肠炎模型中的疗效优于临床使用的抗IL-23抗体，且在大鼠中的药代动力学（PK）和生物分布概况令人满意，这表明经口服给药的全新设计的小分子结合蛋白能够穿过肠道上皮屏障，到达治疗靶点；⑤ 凭借高效力、肠道稳定性以及易制造，全新设计的小型结合蛋白是一种有前景的口服生物制剂模式。
Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins
2024-06-23 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.052
Cell[IF:42.5]
① 肠道真核生物在饮食与宿主健康中的作用少有探索，这项研究通过对全球32个国家56,989人的大规模宏基因组学分析，揭示了肠道真核生物芽囊原虫属（Blastocystis）的分布及其与膳食习惯和心血管代谢健康的关联；② 芽囊原虫在全球范围内健康成人中普遍存在，其流行率因地理位置、生活方式和饮食习惯而异；③ 芽囊原虫的定植在个体中具有持久性，与宿主遗传无显著关联，主要由环境因素决定；④ 健康的植物性饮食者通常有较高的芽囊原虫携带率；⑤ 芽囊原虫与肠道微生物组的组成存在关联，其存在与更健康的心血管代谢指标相关，而与肥胖及菌群失调相关疾病呈负相关；⑥ 在一项涉及1,124人的饮食干预研究中，饮食质量的提高伴随着体重减轻、芽囊原虫的流行率和丰度的增加；⑦ 因此，芽囊原虫可能具有有益作用，这些发现为其在个性化饮食反应和疾病预防中的潜在益处提供了初步证据。
Intestinal Blastocystis is linked to healthier diets and more favorable cardiometabolic outcomes in 56,989 individuals from 32 countries
2024-07-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.06.018
Cell[IF:42.5]
① 本研究表明，慢性压力通过抑制大脑-迷走神经-十二指肠腺（Brunner′s gland）轴，影响肠道微生物群和免疫系统；② 小鼠中，迷走神经通过胆碱能受体直接作用于十二指肠腺（BG），刺激其分泌黏蛋白，促进乳杆菌属富集；③ 特异性消融BG会导致肠道中乳杆菌减少，伴随脾脏异常、交感神经系统过度激活、肠道通透性增加，升高促炎性细胞因子水平、降低血液中多种短链脂肪酸水平，增加小鼠对病原体感染的易感性（由肠道菌群介导），给予益生菌或黏蛋白可对抗BG缺失导致的缺陷；④ 在人体中，切除BG会引发免疫反应，进一步证明BG在免疫稳态中的作用；⑤ 鉴定出杏仁中央核（CeA，参与情绪调控的脑区）通过迷走神经与BG连接的神经回路，慢性压力抑制CeA，从而抑制BG活动，而刺激CeA或副交感迷走神经可激活BG，并逆转压力对肠道菌群和免疫的影响。
Stress-sensitive neural circuits change the gut microbiome via duodenal glands
2024-08-08 , doi: 10.1016/j.cell.2024.07.019
Cell[IF:42.5]
① 本研究构建了包含2,533个食品宏基因组和元数据的公开数据资源cFMD，并分析了与人类肠道微生物组的关联，表明一些肠菌成员可能来自食物；② 研究者整合了1,950个新测序的食品宏基因组数据和583个公开数据，创建了开放访问的cFMD数据库；③ 生成了10,899个宏基因组组装基因组，聚类为1,036个原核生物和108个真核生物的物种水平基因组分箱（SGBs），其中320个SGBs是新发现的，拓展了对食品微生物系统发育多样性的认知；④ 食品微生物组在食品类别内部和之间都呈现显著多样性，；⑤ 将这些数据与超过20,000个人宏基因组数据进行比对，发现食品微生物占成人肠道微生物组的平均比例为3%；⑥ 菌株水平分析表明，某些食品微生物或能转移到人类肠道并定植（如副干酪乳杆菌），而一些菌种（如解没食子酸链球菌和黏膜黏液乳杆菌）则显示出在食品和人体之间趋异的基因组结构；⑦ cFMD在研究食品微生物组及其对人类肠道微生物组的影响方面具有重要价值，并为食品质量、安全性和认证方面的未来研究提供了宝贵资源。
Unexplored microbial diversity from 2,500 food metagenomes and links with the human microbiome
2024-08-29 , doi: 10.1016/j.cell.2024.07.039
Cell[IF:42.5]
① 本研究发现TEX264蛋白是一种选择性自噬（核噬）受体，在DNA损伤修复和细胞存活中发挥关键作用；② 溶酶体可修复细胞核内拓扑异构酶1切割复合体（TOP1cc）DNA损伤，以维持基因组稳定性；③ 机制上，核噬受体TEX264作为DNA复制叉上的TOP1cc传感器，并依赖MRE11核酸酶和ATR激酶介导TOP1cc递送至溶酶体进行降解，这一过程与蛋白酶体无关；④ TEX264在TOP1cc修复中的作用在进化上是保守的，且与临床结直肠癌患者的化疗反应相关；⑤ 本研究表明TEX264介导的核噬途径在维持基因组稳定性和响应化疗方面具有重要意义。
TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival
2024-09-05 , doi: 10.1016/j.cell.2024.08.020
Cell[IF:42.5]
① 饮食-菌群互作存在显著的个体间差异，该研究系统性分析了肠菌对不同类型的膳食异生物质（膳食来源的小分子化合物）的代谢活动，以及这些代谢活动对肠道菌群组成的影响，揭示了微生物代谢如何对特定膳食异生物质进行毒化或者解毒，以阐释菌群对饮食的个体化反应的机制；② 通过体外实验，该研究绘制了约150种小分子膳食异生物质与肠道微生物组之间的相互作用图谱；③ 特定膳食异生物质经过微生物代谢，可被转化为有毒（具有抗生素作用）或无毒的代谢产物，这些代谢产物可与其他微生物产生新的相互作用（如：交叉敏感化、交叉保护），进而影响整个群落的反应和变化，这可以解释相同的膳食异生物质为何可以对不同个体的肠道菌群产生不同的重塑作用；④ 鉴定出对膳食异生物质——白藜芦醇进行解毒的肠菌基因和酶，并证明这种酶参与了白藜芦醇对菌群重塑作用的个体差异；⑤ 通过定植人类肠道菌群的小鼠模型，证实了微生物代谢确实可以预测特定异生物质对复杂群落的重塑；⑥ 这些发现为理解饮食-微生物相互作用的复杂性以及个性化营养干预提供了新线索。
Microbial transformation of dietary xenobiotics shapes gut microbiome composition
2024-09-19 , doi: 10.1016/j.cell.2024.08.038
Cell[IF:42.5]
① 这项研究表明，当药物作用于复杂菌群时，菌群成员相互作用导致的群落行为的涌现，可以改变群落成员对药物的敏感性，药物的生物转化和生物累积是群落保护作用的关键，而过高的药物浓度可能打破群落保护作用；② 研究比较了30种药物对含32种菌的合成群落的影响以及对每个群落成员的单独影响，发现在群落环境中，药物-细菌物种之间的相互作用大多保持不变，但有26%出现了群落行为；③ 其中，交叉保护现象（药物敏感物种在群落中受到保护）是交叉敏感化现象（敏感物种在群落中变得更敏感）的6倍；④ 在低药物浓度下，交叉保护更为常见，但随着药物浓度增加，交叉保护减少而交叉敏感化增加，表明群落的恢复力/韧性在强烈干扰下可能崩溃；⑤ 药物生物转化和生物积累在一定程度上可以解释群落保护现象，例如，特定的细菌通过表达特定的硝基还原酶来降解药物氯硝柳胺，从而保护自身和敏感的群落成员；⑥ 这些发现强调了在设计改善疗法时考虑肠道菌群与药物相互作用的重要性，有助于预测复杂群落对药物治疗的反应，并为优化群落组成以减少药物不良反应或提高药物疗效提供了可能性。
Emergence of community behaviors in the gut microbiota upon drug treatment
2024-09-19 , doi: 10.1016/j.cell.2024.08.037
Cell[IF:42.5]
① 本研究通过分析2227名婴儿的鼻腔和肠道微生物组轨迹、母乳成分和喂养特征，揭示了母乳喂养与生命早期微生物定植模式之间的关联及其对呼吸系统健康的影响，表明母乳通过调节出生后第一年的微生物群发育节奏来间接预防哮喘；② 健康婴儿中，与3月龄相比，1岁时的鼻腔和肠道微生物组丰富度和多样性升高，母乳喂养状态对微生物组特征有重要影响；③ 建立“PreTCO系统”计算方法，用其分析微生物定植模式（早期、持续、晚期），以表征微生物群落的发育过程（随时间的动态变化）；④ 早期断奶（不足3个月）会导致微生物组定殖模式的加速，过早获得特定微生物物种和功能，包括活泼瘤胃球菌和色氨酸生物合成，增加哮喘风险；⑤ 而延长母乳喂养则有助于微生物组的逐步成熟，从而降低哮喘风险；⑥ 微生物定植模式和母乳成分可以准确预测学龄前哮喘（AUC=0.93），通过中介分析等方法证明微生物组轨迹介导了母乳喂养对哮喘的保护作用；⑦ 这些发现强调了延长母乳喂养对呼吸健康的益处，并突出了潜在的微生物干预靶点。
Microbial colonization programs are structured by breastfeeding and guide healthy respiratory development
2024-09-19 , doi: 10.1016/j.cell.2024.07.022
Cell[IF:42.5]
① 中国科学院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹、中国科学院大学杨益民与团队发表首个古代奶制品遗存宏基因组研究，该研究通过分析新疆小河墓地出土的距今约3500年的青铜时代的开菲尔奶制品残留DNA，揭示了当地人群过去的文化交流、发酵技术的传播以及微生物的驯化；② 从发酵乳制品中提取的山羊DNA暗示了小河人群与欧亚草原人群之间存在交流；③ 系统发育关系分析显示，古代开菲尔乳酸菌存在欧洲和东亚两个重要分支，古代新疆开菲尔乳酸菌位于东亚分支基部，表明开菲尔乳酸菌及其发酵技术存在一条从新疆向东亚内陆传播的新路线，补充了此前仅有的自北高加索向欧洲传播的路线；④ 功能基因分析揭示了开菲尔乳酸菌在人类选择和环境压力下的的适应性演化，包括获得抵抗环境压力、增强自身防御、减轻人类肠道炎症反应相关的基因簇；⑤ 这些发现为了解古代人类文化和微生物进化提供了新视角。
Bronze Age cheese reveals human-Lactobacillus interactions over evolutionary history
2024-09-25 , doi: 10.1016/j.cell.2024.08.008
Cell[IF:42.5]
① 上海交通大学赵立平、彭永德和张晨虹、启东市人民医院施羽与团队发表重要研究，基于系统生物学原理提出了新的微生物组分析框架，通过识别稳定相关的微生物基因组对，构建了“两个竞争功能群”（TCG）模型，代表了一种普遍存在的与人体健康相关的核心肠道微生物组特征；② 研究纳入糖尿病高纤维饮食干预研究和包含15种疾病的26项病例对照研究的数据集，基于“稳定的互作关系标志着核心组分”的系统生物学原理，通过构建高质量宏基因组组装基因组（HQMAGs，接近菌株水平）的共丰度网络，识别了不同环境扰动中稳定相关的肠菌对，鉴定出彼此间负相关的TCG（C1A和C1B）；③ C1A可被视为对健康有益的“基础功能群”，以纤维发酵和产丁酸为功能特征，而C1B可被视为有害的“病生功能群”，以毒力/致病性和抗生素抗性为特征；④ 基于包含284个HQMAGs的核心TCG的随机森林模型能够以中等到优异的表现，区分各种不同疾病的病例与对照，并预测免疫疗法的结果；⑤ TCG模型为理解和研究肠道微生物组提供了新视角，强调了稳定竞争性互作的两个核心功能群在人类健康中的重要性，在生物标志物、疾病诊断和管理、微生物组精准医学方面具有重要价值。
A core microbiome signature as an indicator of health
2024-10-07 , doi: 10.1016/j.cell.2024.09.019
Cell[IF:42.5]
① 浙江大学医学院/附属邵逸夫医院/良渚实验室王迪和浙江大学爱丁堡大学刘琬璐作为共同通讯发表了一项研究，本研究绘制了小肠两侧营养供给环境的高分辨率图谱，揭示了营养吸收和宿主防御的差异性调控机制；② 研究通过体内示踪大分子营养物质和空间代谢组学，展示了营养吸收的时空动态和细胞类型特异性，以及肠绒毛内区域特定的代谢异质性；③ 发现肠腔侧的谷氨酸主要供给杯状细胞，支持粘液的产生，而血管侧通过调节真菌代谢物来放松上皮屏障；④ 不规律的饮食模式，如跳过早餐的习惯，会增加代谢疾病的风险，原因是诱导了上皮细胞对脂质吸收的记忆；⑤ 这项研究加深了我们对小肠如何被其独特的营养环境在时空上调控的理解。
A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense
2024-10-19 , doi: 10.1016/j.cell.2024.08.012
Cell[IF:42.5]
① 这项研究开发了一种新技术Localis-REX，能够在活体秀丽隐杆线虫（C. elegans）中绘制器官特异性亲电体反应蛋白图谱，发现Cyp-33e1是一种肠道特异性响应蛋白，并揭示了其在系统性脂代谢和应激反应中的作用；② 超过70%的组织特异性响应者表现出电亲和物感应性，与组织特异性丰度无关；③ 识别到一个响应者蛋白cyp-33e1，在人类和线虫中对电亲和物都有感应能力，cyp-33e1在肠道中的表达虽然均匀，但它在肠道中对电亲和物的感应反应是局部化的，能够触发多方面的响应；④ 通过催化位点半胱氨酸的电亲和物感应导致酶抑制和关键代谢物的局部产生，而快速的双半胱氨酸位点特异性感应则调节肠道稳态；⑤ 这项技术不仅揭示了化学行动性在局部蛋白质组中的作用，还阐明了通常难以捉摸的局部特异性代谢物信号和影响器官特异性决策制定的压力响应程序。
Organ-specific electrophile responsivity mapping in live C. elegans
2024-11-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.10.014
Cell[IF:42.5]
① 本研究发现，III型干扰素（IFN-λ）通过诱导肠上皮细胞中的Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）来触发细胞焦亡，从而干扰肠道损伤后的肠黏膜修复，该发现对于炎症性肠病（IBD）或接受放疗的患者的治疗策略具有重要意义；② 小鼠中，结肠炎或放射性肠道损伤诱导IFN-λ上调，IFN-λ能够延迟肠黏膜损伤修复；③ 机制上，肠道损伤和修复过程中形成的Z-DNA被ZBP1感知，IFN-λ通过诱导ZBP1的上调来驱动肠上皮细胞中Caspase-8/GSDMC依赖的细胞焦亡，从而延缓肠道修复；④ IFN-λ/ZBP1/Caspase-8/GSDMC轴在IBD患者中活跃，表明该轴可能参与了IBD的病理过程。
Type III interferons induce pyroptosis in gut epithelial cells and impair mucosal repair
2024-11-04 , doi: 10.1016/j.cell.2024.10.010
Cell[IF:42.5]
① 本研究通过机器学习模型预测粪便微生物负荷，揭示其是肠道微生物组改变的主要决定因素，同时也是疾病关联研究中的一个干扰因子；② 研究开发了一种基于相对丰度数据预测粪便微生物负荷（每克微生物细胞数）的机器学习方法；③ 应用该预测模型于大规模宏基因组数据集（n=34,539），发现微生物负荷与多种宿主因素（如年龄、饮食和药物使用）相关；④ 研究还表明，对于多种疾病，微生物负荷的变化而非疾病本身更强烈地解释了患者肠道微生物组的改变；⑤ 调整微生物负荷的影响后，大多数与疾病相关的微生物种类的统计显著性显著降低；⑥ 研究结果强调了粪便微生物负荷在理解健康和疾病中微生物组变异的重要性。
Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations
2024-11-13 , doi: 10.1016/j.cell.2024.10.022
Cell[IF:42.5]
① 西湖大学生命科学学院张兵作为通讯作者发表了一项研究，结果表明间歇性禁食抑制毛囊干细胞（HFSCs）的再生，减缓了毛发生长；② 研究发现，间歇性禁食增加了血液中的皮质酮和肾上腺素水平，这些激素通过与皮肤中的脂肪细胞相互作用，促进了脂肪分解，导致自由脂肪酸（FFAs）的释放增加；③ 这些增加的FFAs被HFSCs摄取后，通过线粒体β-氧化产生更多的活性氧（ROS），进而引发氧化应激，导致HFSCs的氧化损伤和凋亡；④ 为了验证这一机制，研究者进行了随机对照试验（RCT），结果显示，与正常饮食相比，间歇性禁食显著降低了人类参与者的毛发生长速度；⑤ 此外，通过增强HFSCs的抗氧化能力或阻断脂肪酸氧化，可以减轻间歇性禁食对毛发生长的抑制作用；⑥ 考虑到间歇性禁食在全球范围内的广泛采用，在未来，充分评估各种禁食方案对不同干细胞系统的影响至关重要。
Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration
2024-12-13 , doi: 10.1016/j.cell.2024.11.004
Cell[IF:42.5]
① 该研究揭示了一种新型的肠-肺轴免疫调控机制，表明肠道共生原生生物Tritrichomonas musculis（T.mu）通过驱动肠道固有淋巴细胞（ILC2）向肺部迁移，促进嗜酸性粒细胞在肺部积累，从而影响肺部免疫环境和呼吸系统疾病结果；② 小鼠中，T.mu通过与肠道菌群互作，引起由琥珀酸驱动的肠道炎症性ILC2（iILC2）活化，促使其通过1-磷酸鞘氨醇受体4（S1PR4）依赖的机制迁移至肺部；③ iILC2、T细胞和B细胞通过ICOS-OX40-IL-2轴形成三方互作网络，促进嗜酸性粒细胞在肺部的稳定积累；④ 这种由T.mu诱导的肺部免疫环境可加重哮喘样过敏性气道炎症，但在结核分枝杆菌感染中具有保护作用，限制了病原体扩散；⑤ 在严重过敏性哮喘患者的痰液中检测到与T.mu相关的原生生物DNA，提示其在人类呼吸疾病中的潜在作用。
A gut commensal protozoan determines respiratory disease outcomes by shaping pulmonary immunity
2024-12-19 , doi: 10.1016/j.cell.2024.11.020
Cell[IF:42.5]
① 该研究开发了一种结合宏基因组信息的宏蛋白质组学（MIM）方法，为理解宿主-微生物组-饮食相互作用提供了新工具，并为炎症性肠病（IBD）等肠道微生物组相关疾病的个性化诊疗开辟了新的可能性；② MIM能够同时评估饮食、宿主和微生物组的蛋白质的功能性特征；③ 使用MIM，研究者在IBD等多种疾病中鉴别出肠道微生物组的组成性失调和功能性失调，并识别出IBD中的宿主炎症信号与共生菌抑制之间的联系；④ MIM可评估IBD相关的饮食模式变化、特殊饮食治疗的依从性（如全肠内营养）及小肠吸收异常；⑤ MIM发现了一组跨宿主和微生物的蛋白质标志物，在IBD诊断的敏感性和特异性上优于钙卫蛋白，并能反映饮食依从性与治疗效果。
Metagenome-informed metaproteomics of the human gut microbiome, host, and dietary exposome uncovers signatures of health and inflammatory bowel disease
01-20 , doi: 10.1016/j.cell.2024.12.016
Cell[IF:42.5]
① 这项研究采用统一处理流程，整合了来自68个国家的168,464个16S测序样本，构建了规模空前的全球人类肠道微生物组数据库（人类微生物组汇编 microbiomap.org），并分析了地理和技术因素对微生物组多样性的影响；② 不同地区的微生物组组成和多样性显著不同，例如中亚和南亚的微生物组与欧美地区差异尤为显著；③ 技术因素（如扩增子选择和DNA提取方法）显著影响了微生物组组成，并可能导致区域间结果的偏差；④ 基于该数据库训练的机器学习分类器可以根据微生物组的组成准确预测样本的地理来源，表现出良好的分类能力；⑤ 许多地区（尤其是低收入国家）样本采集不足，表明这些地区可能存在大量未被发现的微生物；⑥ 该数据库为未来微生物组研究提供了关键资源。
Integration of 168,000 samples reveals global patterns of the human gut microbiome
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.12.017
Cell[IF:42.5]
① 浙江大学李福勇与团队发表研究，探索了一种旨在恢复肠道菌群的饮食干预策略，表明其可有效改善菌群和心血管代谢健康；② 研究采用随机对照试验，测试了“恢复饮食”（模拟非工业化饮食模式）和重新引入罗伊氏乳杆菌（工业化人群中罕见的一种肠菌）的菌群恢复策略；③ 恢复饮食降低了肠道菌群的多样性，促进了来自非工业化人群的罗伊氏乳杆菌菌株的短期定植，并纠正了工业化相关的肠道菌群特征，改善菌群组成和功能、肠道代谢产物和肠道环境；④ 该饮食还改善了与慢病相关的肠菌衍生血浆代谢物（如增高吲哚-3-丙酸），并改善了多项心血管代谢标志物（降低体重、有害胆固醇、空腹血糖和C反应蛋白）；⑤ 肠道菌群的基线特征和对饮食的响应性，可预测饮食对心血管代谢的改善情况；⑥ 该研究表明，针对恢复肠道菌群的饮食干预可有助于改善宿主-菌群互作，有助于指导饮食建议和治疗策略的研发。
Cardiometabolic benefits of a non-industrialized-type diet are linked to gut microbiome modulation
01-23 , doi: 10.1016/j.cell.2024.12.034
Cell[IF:42.5]
① 研究设计与方法：通过微生物组学、基因组学及小鼠模型，解析肠道菌群对酚类苷类（如红景天苷、水杨苷）的代谢机制，结合Tn-seq和酶活性分析追踪苷元释放路径。② 核心发现：肠道菌群成员特异性代谢不同苷类，释放功能多样的苷元。例如，Bacteroides uniformis通过专用酶系统代谢红景天苷生成白藜芦醇抑制艰难梭菌，水杨苷代谢产物水杨醇可缓解肠道炎症。③ 酶系统特异性：B. uniformis演化出糖苷水解酶3（GH3）家族的专用系统（如BACUNI_00919和BACUNI_01042），针对苷类酚基结构差异选择性水解；而B. ovatus依赖GH16家族酶（Bo_02228）通用代谢苷类及寡糖。④ 苷元功能差异：白藜芦醇苷代谢为白藜芦醇对20株艰难梭菌均具抑制作用；水杨醇通过抑制TNF-α和IL-6缓解肠炎，但熊果苷代谢释放的对苯二酚因毒性无效，表明苷元功能依赖微生物代谢路径。⑤ 生理与疾病关联：在肠炎模型中，B. uniformis代谢水杨苷生成水杨醇显著改善小鼠体重下降和结肠损伤（结肠长度恢复至2.8cm），且需完整GH酶系统；补充水杨醇可独立发挥抗炎作用。⑥ 代谢机制创新：肠道菌群对苷类代谢呈现“弓型结构”，通过特异性酶保留植物化学多样性，如B. uniformis的GH3酶专一识别水杨苷结构，而通用型菌株B. ovatus的GH16酶同时作用于苷类和寡糖，形成功能分化。⑦ 应用潜力：特定苷类与菌群的协同作用可定向调控肠道功能。例如，白藜芦醇苷需B. uniformis代谢激活才能抑菌，水杨苷-水杨醇路径为炎症性肠病提供治疗靶点，而菌群组成差异（如B. caccae无法代谢部分苷类）提示个性化饮食干预的必要性。
Functional diversification of dietary plant small molecules by the gut microbiome
03-07 , doi: 10.1016/j.cell.2025.01.045
Cell[IF:42.5]
① 本研究构建了重要的婴儿肠菌——短双歧杆菌（Bb）的大规模基因组研究资源，揭示了Bb的定植机制和与宿主的相互作用，为深入理解Bb功能机制及开发益生菌疗法奠定基础；② 研究团队创建了高密度随机条形码转座子插入库（覆盖23万个插入位点），在多种体外扰动条件以及体内环境（小鼠和鸡的不同饮食条件下），评估各基因对Bb生长和定植的影响；③ 研究进一步建立了覆盖1,462个Bb基因（占非必需基因的84%）的有序插入突变菌株集合，深入探索特定Bb基因的功能；④ 利用这些资源，研究发现，Bb通过特定的碳水化合物利用能力实现肠道持久定殖，其中，棉子糖家族低聚糖（RFOs）支持Bb在成年肠道中的定植；⑤ 研究揭示了Bb的细胞形状与适应性的联系，发现相较于杆状形态，Y型的双歧形态与肽聚糖的特定化学修饰密切相关，并在代谢压力下呈现适应性劣势；⑥ 研究还将Bb的免疫调节作用与其自身适应性联系起来，表明能调节宿主免疫的芳香族乳酸（如吲哚-3-乳酸）是Bb的代谢“废物”，生成这些小分子的代谢途径参与维持细菌自身氧化还原平衡，在Bb生长中发挥重要作用。
Genome-scale resources in the infant gut symbiont Bifidobacterium breve reveal genetic determinants of colonization and host-microbe interactions
03-10 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.010
Cell[IF:42.5]
① 研究对象与方法：研究以怀孕母鼠小肠为对象，结合组织学、分子和电生理学方法，揭示生殖诱导的肠道重塑机制。② 核心发现与关键结果：妊娠触发肠道独特生长模式，包括部分不可逆的小肠延长和可逆的绒毛增生，由SGLT3a驱动的前体细胞扩增主导，且独立于饮食或微生物变化。③ 肠道重塑特征：小肠长度在妊娠第7天开始延长，产后部分恢复；绒毛增宽增高达20%-30%，产后7天完全复原，依赖肠上皮前体细胞增殖及迁移加速。④ SGLT3a的作用机制：肠细胞特异性表达的SGLT3a（钠-质子敏感型SGLT3a转运体）通过检测钠和质子，非自主性支持Fgfbp1阳性前体细胞扩增，但不参与葡萄糖吸收等消化功能。⑤ 与其它机制的差异：肠道生长由生殖激素调控，而非单纯饮食或微生物变化；钠补充可模拟妊娠对绒毛增生的促进作用，而高糖饮食不影响SGLT3a表达。⑥ 分子调控网络：单细胞和空间转录组显示，妊娠上调肠细胞代谢基因（如脂肪酸、胆酸代谢），并重塑细胞区域分布，底部绒毛细胞比例增加。⑦ 应用潜力：SGLT3a介导的生长程序或可优化妊娠护理，如通过调控钠信号预防产后肠道延长的长期代谢影响。
Growth of the maternal intestine during reproduction
03-19 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.015
Cell[IF:42.5]
① 研究设计与方法：通过单细胞RNA测序、光遗传学及遗传学工具，揭示肠神经元Piezo1（机械力感知通道Piezo1）在肠道中的功能。② 核心发现概述：胆碱能肠神经元通过Piezo1感知肠道压力，调控肠道运动并抑制异常炎症，维持机械与免疫稳态。③ Piezo1表达定位：Piezo1在约50%胆碱能运动神经元中表达，与ChAT高度共定位，而Piezo2主要存在于外周感觉神经元。④ 机械力调控机制：Piezo1缺失导致肠道对压力刺激的运动反应减弱，减缓玻璃珠推进速度，且无法通过运动或炎症加速肠蠕动。⑤ 炎症保护作用：Piezo1缺陷小鼠在结肠炎模型中出现严重炎症、黏液减少及单核细胞浸润，因乙酰胆碱释放减少导致免疫失衡。⑥ 功能验证方法：光遗传激活Piezo1+神经元加速肠道运动，而化学遗传抑制则延迟蠕动，证明其功能必要性。⑦ 临床意义拓展：Piezo1通过调控胆碱能信号连接机械力与免疫应答，为肠道运动障碍及炎症性肠病提供潜在治疗靶点。
Enteric neuronal Piezo1 maintains mechanical and immunological homeostasis by sensing force
03-24 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.031
Cell[IF:42.5]
① 研究设计-基因删除小鼠模型：通过敲除视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）基因（Rorc）的+7kb顺式调控元件，生成肠道RORγt+树突细胞（DCs）和3型固有淋巴细胞（ILC3s）减少的小鼠模型。② 核心发现-DCs调控耐受关键：RORγt+ DCs是诱导肠道外周调节性T细胞（pTregs）并维持口服抗原耐受的核心细胞，其缺失导致Th2反应增强和食物抗原不适当免疫应答。③ 实验结果-免疫失衡表现：缺失RORγt+ DCs的小鼠出现肠道低度炎症、pTregs减少及Th2细胞扩增，口服卵清蛋白无法建立耐受，加剧过敏性肺部炎症。④ 细胞功能-DCs主导ILC3无关：选择性缺失ILC3s的小鼠未影响pTregs，证明RORγt+ DCs而非ILC3s是pTregs生成的主要调控者。⑤ 细胞起源-淋巴系发育路径：RORγt+ DCs与ILC3s共享淋巴系起源，依赖FLT3L及淋巴样前体细胞分化，其丰度在成年后仍富集于结肠引流淋巴结。⑥ 机制验证-表观调控关键：+7kb调控元件通过RUNX和AHR转录因子结合，调控RORγt在DCs和ILC3s中的表达，其缺陷导致肠道抗食物抗原免疫失衡。⑦ 临床意义-疾病治疗靶点：该发现揭示RORγt+ DCs在调控食物耐受中的作用，为食物过敏和炎症性肠病的免疫干预提供新靶标。
Rorγt-positive dendritic cells are required for the induction of peripheral regulatory T cells in response to oral antigens
04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2025.03.020
Cell[IF:42.5]
① 跨物种基因关联分析：研究通过比较基因组学方法，分析了近万种微生物基因组，识别出79个与肠道定殖相关的保守基因模块（CMs），涵盖代谢、翻译调控等关键功能。② 核心发现基因模块：这些模块包含已知定殖通路如自诱导物-2合成，以及新型机制如tRNA修饰蛋白TrhP和IMPACT家族蛋白YigZ，其中YigZ过表达可使大肠杆菌定殖能力提升超100倍。③ 实验验证关键基因：在小鼠模型中证实YigZ和TrhP缺失显著降低定殖能力，而自然存在的YigZ氨基酸变异（如M25L/H146S）使宿主相关菌株定殖效率提升4.5倍。④ 模块组织特征：CMs呈现操作子（如核糖体相关基因簇）和非操作子结构，部分模块在梭菌、拟杆菌等不同门类中高度保守，且物种内呈现存在/缺失的双峰分布。⑤ 临床应用潜力：研究揭示的定殖基因模块为理解肠道菌群失调机制及开发活体生物治疗产品（LBPs）提供新靶点，尤其YigZ的调控机制可能提升工程菌株临床疗效。
Conserved genetic basis for microbial colonization of the gut
04-04 , doi: 10.1016/j.cell.2025.03.010
Cell[IF:42.5]
① 研究方法整合代谢组学：研究通过胆汁酸（BAs）代谢组学和微生物遗传学，对207个潜在微生物BA代谢基因进行功能分析，鉴定出56种未充分研究的BA异构体，其中部分在人类/哺乳动物中存在。② 核心发现BA拮抗雄激素受体：鉴定的BA异构体中，3-oxo-D4-LCA等四种为人类雄激素受体（AR）的强效拮抗剂，可抑制AR相关基因表达、AR核转位，并在小鼠肿瘤模型中通过AR依赖性机制抑制肿瘤生长和转移，增强anti-PD-1免疫治疗效果。③ BA结构决定受体互作：BA分子的A/B环平面化及C3、C24位化学基团与AR结合相关，而C7/C12羟基会削弱BA-AR相互作用，分子对接验证了BA通过氢键和范德华力与AR结合的机制。④ 抗肿瘤效应依赖CD8+ T细胞：BA拮抗剂通过调控CD8+ T细胞内在AR信号，促进肿瘤浸润T细胞的“干性”特性（如CD62L+TCF-1+亚群），增强抗肿瘤免疫应答， Rag1 KO小鼠模型验证其依赖适应性免疫系统。⑤ 临床相关性与微生物分布：AR拮抗BA在人类粪便中浓度达0-925μM，且其合成基因（如3α/3β-HSDH）在健康人群肠道菌群中广泛分布；人类血清PSA水平与这些BA浓度呈负相关，提示潜在临床意义。
Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity
04-15 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.029
Cell[IF:42.5]
① 研究对象与方法：通过小鼠模型研究肠道寄生虫感染中1型免疫网络的机制，聚焦CD8⁺T细胞与肠道基质细胞互作。② 核心发现：1型免疫网络通过干扰素γ（IFNγ）信号协调基质细胞响应，招募中性粒细胞限制组织损伤，并维持肠道功能，实现疾病耐受。③ CD8⁺T细胞激活机制：寄生虫破坏肠道屏障后，肠道菌群通过MyD88依赖途径，以不依赖于抗原的方式激活驻留CD8+ T细胞快速产生IFN-γ。④ IFNγ信号功能：IFNγ直接作用于肠基质细胞，通过诱导CXCL5分泌招募中性粒细胞，限制寄生虫导致的组织损伤，并抑制平滑肌细胞过度增殖，防止肠道动力障碍。⑤ 疾病耐受关键：IFNγ-基质信号网络在不影响寄生虫清除的情况下，通过维持肠道运动和屏障功能防止高剂量感染引发的致命性肠梗阻。⑥ 临床意义：研究揭示了1型免疫在组织保护中的新功能，为感染后肠道功能紊乱提供治疗靶点。
A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection
04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2025.03.043
Cell[IF:42.5]
① 研究设计与方法：分析32,152个全球样本的肠道微生物组，通过StrainPhlAn 4重建583种微生物的系统发育树，探究种内遗传多样性与地理及宿主健康的关联。② 核心发现：微生物种内遗传结构与宿主地理分布显著相关，且特定菌株分支与人类疾病（如癌症）、年龄及代谢特征存在显著关联。③ 地理关联显著：456种微生物的种内遗传距离随地理距离增加而增大，毛螺菌科等科属地理分层明显，而横向传播率高的菌种地理关联较弱。④ 疾病相关菌株：产气柯林斯菌特定分支在欧美黑色素瘤及前列腺癌患者中显著富集；活泼瘤胃球菌特定分支在非裔百岁老人中富集，与胆汁酸代谢相关。⑤ 年龄特征显著：长双歧杆菌的婴儿特异性分支与成人菌株分离，活泼瘤胃球菌的衰老关联分支在欧亚样本中均显示年龄增长趋势。⑥ 功能代谢关联：衰老相关活泼瘤胃球菌分支富集胆盐水解酶基因，癌症相关柯林斯菌分支富集维生素B12合成通路，提示菌株功能差异影响宿主健康。
Global genetic structure of human gut microbiome species is related to geographic location and host health
04-30 , doi: 10.1016/j.cell.2025.04.014
Science[IF:45.8]
① 该研究通过化学遗传学筛选方法，揭示了肠道中的神经-免疫互作，鉴定出传递疼痛信号的Trpv1+伤害感受神经元对调节性T细胞（Treg）的调控作用；② 研究建立了基于靶向性表达DREADD的系统性筛选方法，通过激活8种支配肠道的神经元亚群，分析特定神经元对肠道免疫细胞的影响；③ 表达Nos1的硝酸能神经元调控辅助性T细胞17（TH17）亚群，表达ChAT的胆碱能神经元调控中性粒细胞，而表达Trpv1的伤害感受神经的影响最广泛，其激活可下调结肠中的ILC2、巨噬细胞和RORγ+ Treg；④ Trpv1+神经元的激活诱导了Treg细胞的转录变化，抑制其增殖，并增加小鼠对肠道炎症和感染的易感性；⑤ 背根神经节（而非迷走神经节）中的Trpv1+神经元，通过分泌神经肽CGRP，经CGRP-RAMP1轴，调控Treg表型；⑥ Trpv1+神经元的激活还对肠道菌群组成有所影响；⑦ 这些发现表明信号痛觉可能与肠道内的免疫调节机制相抗衡，为治疗肠道炎症性疾病等提供新思路。
A chemogenetic screen reveals that Trpv1-expressing neurons control regulatory T cells in the gut
2024-08-02 , doi: 10.1126/science.adk1679
Science[IF:45.8]
① 饥荒对死亡和疾病的短期影响有充分的记录，但研究其造成的长期影响是非常具有挑战的，这项研究利用乌克兰1932-1933年大饥荒的数据来揭示孕早期饥荒与成年后2型糖尿病（T2DM）风险显著增加之间的关联；② 纳入从2000年到2008年在10,186,016名出生于1930年至1938年的男性和女性乌克兰人，其中诊断出128,225例T2DM病例；③ 在1934年上半年出生的人群中，即在1933年中期饥荒高峰期早期妊娠期暴露于饥荒的人群，T2DM的风险比未暴露的对照组高出两倍以上；④ 饥荒暴露的严重程度与成人T2DM风险增加之间存在剂量-反应关系。
Fetal exposure to the Ukraine famine of 1932-1933 and adult type 2 diabetes mellitus
2024-08-08 , doi: 10.1126/science.adn4614
Science[IF:45.8]
① 本研究发现了一种新的肠道共生菌，它能降低小鼠肠道中的分泌型免疫球蛋白A（SIgA）水平，从而诱导粘膜免疫缺陷；② 研究者开发了一种体外功能性生化检测方法，用之筛选SIgA水平低的小鼠的肠道菌群，发现了一种对IgA有强大蛋白水解活性的革兰氏阴性菌，命名为Tomasiella immunophila（Ti）；③ Ti是N-乙酰胞壁酸（细菌细胞壁关键成分）的营养缺陷型，且Ti无法单独在小鼠肠道中定植，而需要高IgA小鼠菌群辅助定植；④ Ti定植使小鼠肠道SIgA水平降低，对伤寒沙门氏菌和白色念珠菌等黏膜病原体易感性增加，肠黏膜屏障修复能力变差；⑤ Ti能诱导小鼠产生该菌特异性的肠道SIgA，并通过其外膜囊泡分泌多种蛋白酶，这些蛋白酶专门降解小鼠的各种抗体，而不降解非抗体蛋白；⑥ Ti对啮齿类动物的抗体有特异性降解作用，优先降解带有κ轻链而非λ轻链的抗体；⑦ 这项研究表明肠道共生菌可在免疫缺陷中扮演重要角色，或能为相关人类疾病带来启示。
A host-adapted auxotrophic gut symbiont induces mucosal immunodeficiency
2024-09-27 , doi: 10.1126/science.adk2536
Science[IF:45.8]
① 本研究开发了一种针对艰难梭菌毒素和毒力因子的信使RNA（mRNA）-脂质纳米颗粒（LNP）疫苗，旨在应对严重的公共卫生威胁—艰难梭菌感染（CDI）；② 该多价疫苗在动物模型中激发了强烈且持久的系统性和粘膜特异性体液和细胞免疫反应，且这一效果不受肠道微生物群变化的影响；③ 在初次感染和复发感染模型中，疫苗接种能够保护小鼠免受致命的CDI；④ 疫苗中包含非毒素细胞和孢子抗原，有助于改善肠道中毒素产生型艰难梭菌的清除；⑤ mRNA-LNP疫苗技术是开发新型艰难梭菌治疗方法的有前景的平台，有潜力限制急性疾病并促进细菌清除。
A multivalent mRNA-LNP vaccine protects against Clostridioides difficile infection
2024-10-03 , doi: 10.1126/science.adn4955
Science[IF:45.8]
① 本研究全面描述并验证了人类肠内分泌细胞（EEC）的传感器（受体）功能，揭示了其在调节激素分泌中的作用，为调控食欲、肠道运动、胰岛素敏感性和粘膜免疫提供了潜在药物靶标；② 研究开发了一个胃内分泌细胞分化平台，补充了现有的肠道类器官培养技术；③ 发现CD200是泛EEC的表面标记物，可用于对原代人胃肠道组织进行深度转录组分析，并构建了人类EEC的单细胞转录组图谱，验证了类器官和组织中EEC的受体表达概况；④ 构建了一个包含22个受体缺陷型类器官谱系的生物库，通过配体诱导分泌实验，研究了这些受体在激素分泌中的作用，例如，识别了多种控制GLP-1分泌的GPCR和通道蛋白，包括磺脲类药物受体ABCC8和色氨酸受体CasR。
Description and functional validation of human enteroendocrine cell sensors
2024-10-17 , doi: 10.1126/science.adl1460
Science[IF:45.8]
① 本研究探索了肠道细菌中广泛存在的整合接合元件（ICE）对宿主菌的影响，揭示了编码VI型分泌系统（T6SS）的ICE如何影响脆弱拟杆菌 (Bf) 的拮抗武器，从而影响其竞争力和生态位；② GA1、GA2 和 GA3 是拟杆菌目细菌中的三种不同的 T6SS 基因簇，分别位于不同的 ICE 上，当Bf获得GA1 ICE时，会关闭其原生T6SS（GA3 T6SS），这与GA1 ICE 编码的 TetRGA1 蛋白对GA3 T6SS 基因转录的抑制有关；③ 尽管关闭了原生T6SS，GA1 ICE的获得还是为Bf转接合子提供了竞争优势，使其通过新获得的GA1 T6SS武器在小鼠肠道中胜过原始Bf菌株；④ GA1 ICE 能够在小鼠肠道中转移，并产生多种不同的转接合子；⑤ DNA转移导致Bf改变攻击目标（从具有相同 ICE 的细菌转变为不具有 GA1 ICE 的细菌），转而武装起来进行群体防御，这种改变对肠道菌群的生态学和功能具有重要意义。
A ubiquitous mobile genetic element changes the antagonistic weaponry of a human gut symbiont
2024-10-24 , doi: 10.1126/science.adj9504
Science[IF:45.8]
① Jeffrey Gordon团队程基业等人发表研究，鉴定并分析了普氏粪杆菌（Fp）菌株编码的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH），揭示了其调节肠道中具有生物活性的N-酰胺类化合物的机制；② 额外定植从孟加拉国儿童肠道菌群中分离的Fp菌株，可显著降低悉生小鼠肠道N-酰基乙醇酰胺（NAEs）水平，包括FAAH底物油酰乙醇胺（OEA，内源性大麻素类似物，一种饱腹因子）；③ 鉴定出Fp菌株特异性编码的FAAH，在大肠杆菌中表达纯化得到43355-Da胞外跨膜产物，发现其具有广泛的双向活性，既能水解多种N-酰胺（如NAEs、群体感应分子AHLs、神经递质花生四烯酸GABA），又能合成多种N-酰胺，尤其N-酰氨基酸（NAAAs）；④ 该酶与人类FAAH在结构和催化特性上有显著差异，对人类FAAH抑制剂不敏感；⑤ OEA及其Fp FAAH代谢物NAAAs（N-油酰精氨酸和N-油酰组氨酸）是特定核激素和G蛋白偶联受体激动剂，这些NAAAs可降低小鼠小肠中免疫反应相关途径的表达；⑥ 孟加拉国营养不良儿童服用菌群导向性辅食（MDCF）后，粪便OEA含量显著降低，且与Fp FAAH基因表达水平负相关。
A human gut Faecalibacterium prausnitzii fatty acid amide hydrolase
2024-10-25 , doi: 10.1126/science.ado6828
Science[IF:45.8]
① 本研究发现，促氧化的维生素K前体的膳食补充能够抑制前列腺癌进展，并可能对遗传性肌病提供新的治疗方法；② 在RapidCaP基因工程小鼠模型中，通过饮水添加的维生素K前体物质甲基萘醌亚硫酸氢钠（MSB）能够抑制前列腺癌的发展，并产生持久的反应；③ MSB通过一种称为“triaptosis”的独特氧化细胞死亡机制杀死癌细胞，该机制涉及细胞中的初级内体（EE）膜脂PI(3)P的耗竭；④ MSB直接氧化VPS34激酶（产生PI(3)P的酶）的关键半胱氨酸，使其失活，抑制PI(3)P生成，导致EE分拣异常，引起细胞死亡；⑤ 在X连锁肌管肌病（一种由MTM1基因突变引起的致命遗传疾病，PI(3)P过度生成）的小鼠模型中，补充MSB能够显著提高小鼠的存活时间，并改善体重增长和肌肉组织学表现。
Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function
2024-10-25 , doi: 10.1126/science.adk9167
Science[IF:45.8]
① 本研究利用英国1953年糖分配制结束后的准自然实验条件，研究了妊娠期至出生后1000天内糖分暴露对成年后患糖尿病和高血压风险的影响，发现早期糖分限制可显著降低这些慢性病的风险和延迟发病时间；② 该研究比较了糖分配制（糖摄入量受到限制）前后出生的人，发现生命早期经历糖分配制的人，之后发生糖尿病和高血压的风险分别降低了约35%和20%，病发时间分别延迟了4年和2年；③ 母亲怀孕时经历糖分配制对后代就显现出保护作用，可解释约三分之一的疾病风险降低，且保护作用随着出生后糖分摄入的限制而增加，尤其在出生后6个月开始引入固体食物时；④ 女性在减少糖尿病风险方面比男性受益更大，这可能与女性对糖分成瘾和糖尿病风险因素（如胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良）的敏感性更高有关；⑤ 本研究的结果支持了在妊娠期和婴幼儿期限制添加糖摄入的现行膳食指南，暗示遵循这些指南可能会带来显著的健康益处。
Exposure to sugar rationing in the first 1000 days of life protected against chronic disease
2024-10-31 , doi: 10.1126/science.adn5421
Science[IF:45.8]
① 肠干细胞（ISC）需要感知其微环境中的生化和物理信号以维持稳态，本研究揭示了ISC响应机械信号的机制，表明机械敏感的PIEZO离子通道通过感知隐窝底部较高的刚性微环境和组织张力，调节ISC中的NOTCH和WNT信号，从而调控ISC的自我更新、增殖和分化；② 在肠上皮细胞中条件性敲除Piezo1和Piezo2，导致ISC干性丧失并大量增殖，引起ISC耗竭，且细胞分化异常，分泌细胞减少，进而使小鼠快速死亡；③ 单细胞RNA测序和3D器官培养分析表明，敲除Piezo导致ISC中NOTCH信号过度激活、WNT信号被抑制，从而影响ISC稳态和功能；④ 原子力显微镜测量显示ISC所在的隐窝底部微环境有更高的刚度；⑤ 结合类器官系统与生物工程基质和拉伸装置，揭示了PIEZO通道感知细胞外机械刺激以调节ISC。
PIEZO-dependent mechanosensing is essential for intestinal stem cell fate decision and maintenance
2024-11-29 , doi: 10.1126/science.adj7615
Science[IF:45.8]
① 本研究揭示了共生菌在宿主肠道特定区域特异性定植的遗传和分子机制；② 利用活体成像，研究发现分离自果蝇肠道的共生菌植物乳杆菌（Lp）菌株WF能识别并附着于果蝇前肠的特定区域，而非果蝇肠道来源的Lp菌株无法稳定定植；③ 通过实验室菌株进化、基因组测序和功能基因组学等方法，发现LpWF对果蝇肠道的稳定定植依赖于其携带的线性质粒pKG-WF上编码的一个“定植岛”，其包含两个关键的SRRP粘附素基因srpA和srpB，以及辅助分泌系统aSec，敲除该定植岛的突变株不仅丧失了细菌表面的纤维状结构，也失去了对果蝇肠道的特异性定植力；④ 比较基因组学分析表明，定植岛及其核心基因在乳杆菌目中高度保守，也存在于梭菌等厚壁菌门细菌和其他细菌门类中，且粘附素基因变异与细菌的宿主特异性相一致；⑤ 本研究为宿主-微生物特异性共生机制提供了新视角，并为微生物组干预提供潜在靶点。
A conserved bacterial genetic basis for commensal-host specificity
2024-12-05 , doi: 10.1126/science.adp7748
Science[IF:45.8]
① 本研究探索了肠道抗原呈递细胞（APC）如何通过与T细胞相互作用，调控机体对食物抗原的免疫耐受，及其在感染条件下的变化；② 研究利用LIPSTIC标记技术精准鉴定出在小鼠肠道引流淋巴结中向实物特异性CD4+ T细胞呈递食物抗原的APC；③ 在诱导食物特异性调节性T细胞（pTreg）方面，经典树突状细胞（cDC1）是起关键作用的APC，而Rorγt+ APC主要作用于早期阶段，随后由迁移性cDC1接替，进一步支持pTreg生成，促进对食物抗原的免疫耐受；④ 肠道蠕虫感染会破坏这种口服耐受机制，这与引流淋巴结中耐受性APC（包括迁移性cDC1和Rorγt+ APC）与炎症性APC（主要是cDC2）之间的比例大幅降低有关，即感染主要通过改变APC亚群比例（而非直接抑制cDC1功能）来阻断pTreg生成；⑤ 然而由蠕虫感染扩增的炎症性cDC2并不呈递食物抗原，从而避免引发食物特异性Th2反应。
Identification of antigen-presenting cell-T cell interactions driving immune responses to food
2024-12-19 , doi: 10.1126/science.ado5088
Science[IF:45.8]
① 这项研究揭示了神经-免疫-内分泌相互作用调节血糖的新机制，发现禁食状态下，肠道交感神经信号驱动2型固有淋巴细胞（ILC2）从肠道迁移至胰腺，刺激胰高血糖素分泌，维持葡萄糖稳态；② 小鼠中，固有淋巴细胞参与调节糖稳态，其中ILC2通过提高胰高血糖素水平，在糖稳态和糖异生的调节中发挥关键作用；③ 禁食期间，肠道交感神经信号通过ILC2上的肾上腺素能β2受体（ADRB2），降低ILC2表达肠道归巢和驻留相关分子，从而促进其从肠道向胰腺迁移；④ ILC2及其衍生细胞因子（IL-5、IL-13）触发胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而促进肝脏内源性葡萄糖生成，以维持血糖水平；⑤ 这一发现为理解神经和免疫系统在代谢调节中的作用提供了新见解，为内分泌和代谢疾病的治疗提供了新的思路。
Neuronal-ILC2 interactions regulate pancreatic glucagon and glucose homeostasis
01-17 , doi: 10.1126/science.adi3624
Science[IF:45.8]
① 这项研究揭示了特定微生物在小鼠生命早期通过巨噬细胞介导机制促进胰岛β细胞发育的作用；② 小鼠在出生后10到20天内的早期窗口期，定植的特定细菌和真菌，尤其是共生真菌都柏林念珠菌（Cd），能显著促进β细胞数量增加，从而影响长期代谢健康；③ 人类婴儿7到12个月的粪便样本也可以显著刺激小鼠β细胞发育，提示这一机制可能在人类中也存在；④ 机制上，Cd通过其独特的低甘露聚糖/低几丁质细胞壁结构，诱导胰岛内巨噬细胞的浸润，从而驱动β细胞扩增；⑤ 在糖尿病小鼠模型中，补充Cd不仅减少了疾病的发生率和严重程度，还促进了成年小鼠中β细胞的恢复；⑥ 该研究提出了早期微生物定植对长期代谢健康的潜在保护机制，或可用于糖尿病的预防和治疗。
Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development
03-07 , doi: 10.1126/science.adn0953
Science[IF:45.8]
① 研究设计与方法：通过口服疫苗结合工程菌竞争，研究小鼠肠道中沙门氏菌（Salmonella）和大肠杆菌（E. coli）的排除与菌株替换。② 核心发现：疫苗增强竞争可高效清除病原体，需适应性免疫与代谢竞争协同作用，且适用于预防和治疗性场景。③ 数学模型验证：模型显示，高亲和力IgA通过加速病原体清除，结合快速生长的竞争菌株，可在数日内彻底清除致病沙门氏菌。④ 实验结果验证：在沙门氏菌感染模型中，疫苗联合竞争菌使病原体减少超10万倍，且阻止其向淋巴结和脾脏扩散。⑤ 免疫依赖性：T细胞依赖的IgA是关键，耗竭CD4+T细胞或B细胞会显著降低疫苗增强竞争的保护效果。⑥ 应用拓展性：该方法可治疗性替换肠道内已存在的大肠杆菌，并为消除耐药菌库、设计微生物工程提供新策略。⑦ 机制局限性：竞争菌需与目标菌代谢高度重叠，且需避免表面抗原交叉反应，否则会显著降低清除效率。
Vaccine-enhanced competition permits rational bacterial strain replacement in the gut
04-03 , doi: 10.1126/science.adp5011
Science[IF:45.8]
① 研究对象与方法：通过代谢组学分析及小鼠模型，揭示骨关节炎患者胆酸代谢异常与肠道菌群关联。② 核心发现：发现骨关节炎患者肠道GUDCA（甘氨熊去氧胆酸）水平降低，补充GUDCA通过抑制法尼醇X受体（FXR）激活GLP-1（胰高血糖素样肽1）信号，显著缓解关节炎进展。③ 机制解析：肠道FXR抑制促进L细胞增殖，增加GLP-1分泌，GLP-1通过关节GLP-1受体（GLP-1R）抑制软骨降解，阻断该通路可逆转治疗效果。④ 菌群调控：特定肠道菌Clostridium bolteae促进UDCA（熊去氧胆酸）生成，UDCA作为FXR拮抗剂经肠道-关节轴治疗有效，且FDA批准的UDCA与人类关节置换风险降低相关。⑤ 临床转化：人类队列分析显示UDCA使用者骨关节炎相关关节置换风险降低，提示其潜在治疗价值。
Osteoarthritis treatment via the GLP-1-mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling
04-04 , doi: 10.1126/science.adt0548
