过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2025年肠道大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2024年5月以来的一年期间（2024年5月1日至2025年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2024-2025年度榜单。
此次榜单评选涵盖了3294篇发表在320个不同期刊上的研究文献，累计影响因子达到66503.6，平均影响因子为20.2。其中，发表在Cell、Nature、Science上的文章有193篇，发表在医学顶刊NEJM、Lancet、JAMA、BMJ上的文章有54篇。
本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
Lancet[IF:88.5]
① 这项多中心开放标签前瞻性、随机对照试验旨在评估肝移植联合化疗对永久性无法切除的结直肠癌肝转移患者总生存期的改善作用；② 纳入94例患者，随机分至肝移植联合化疗组和仅化疗组，各47例，肝移植加化疗组有11名患者和单纯化疗组有9名患者未接受分配的治疗，分别有36名和38名患者被纳入协议分析；③ 在意向治疗人群中，肝移植联合化疗组和单独化疗组的5年总生存率分别为56.6%和12.6%，在协议人群中分别为73.3%和9.3%；④ 肝移植联合化疗组和单独化疗组的严重不良事件发生率分别为80%和83%，肝移植加化疗组中有三名患者接受了再次移植，其中一名术后因多器官衰竭死亡；⑤ 在选定的患有永久性无法切除结直肠癌肝转移的患者中，与单独化疗相比，肝脏移植加上化疗并优先分配器官显著提高了生存率，这些结果支持将肝脏移植作为治疗永久性无法切除的肝转移患者的新标准选择。
Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled trial
2024-09-21 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)01595-2
Lancet[IF:88.5]
① 这项3期多中心临床试验结果显示，抑制IL23p19的米利珠单抗作为诱导和维持治疗在对标准治疗不耐受、反应不足或失去反应的中度至重度活动期克罗恩病患者中是安全有效的；② 从全球招募1065名患者随机接受米利珠单抗、乌司奴单抗（anti-IL12p40）或安慰剂，米利珠单抗组和安慰剂组达到内镜响应复合终点和CDAI临床缓解复合终点的比例分别为38.0% vs 9.0%、45.4% vs 19.6%；③ 与安慰剂相比，接受米利珠单抗治疗的患者的总体不良事件发生率和停药率较低；④ 三个组中最常见的不良事件是COVID-19，米利珠单抗组（10.3%）、乌司奴单抗组（10.7%）和安慰剂组（17.1%）都报告了严重不良事件；⑤ 共发生3起死亡事件，1例在乌司奴单抗组，2例在安慰剂组，没有一例死亡被认为与研究药物有关。
Efficacy and safety of mirikizumab in patients with moderately-to-severely active Crohn's disease: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, treat-through study
2024-11-21 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)01762-8
Lancet[IF:88.5]
① 本研究为3期双盲、随机、安慰剂对照诱导与维持研究，用于评估白细胞介素-23抑制剂古塞奇尤单抗（Guselkumab）诱导和维持治疗溃疡性结肠炎患者的有效性和安全性；② 结果显示在诱导期第12周，接受静脉注射古塞奇尤单抗治疗的患者临床缓解比例显著更高，古塞奇尤单抗组有23%（421名患者中的95名）达到缓解，而安慰剂组仅为8%（280名患者中的22名）；③ 在维持研究中，高剂量组（每4周皮下注射古塞奇尤单抗200mg）50%（190名患者中的95名）达到临床缓解，低剂量组（每8周注射100mg）45%（188名患者中的85名）达到缓解，而安慰剂组仅有19%（190名患者中的36名）达到缓解；④ 古塞奇尤单抗的安全性同样良好，在诱导研究中两组均有49%的患者报告不良事件，且治疗组严重不良事件发生率和因不良事件导致停药率都低于安慰剂组，在维持研究中，各组不良事件发生率相当；
Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR): phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled induction and maintenance studies
2024-12-17 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)01927-5
Lancet[IF:88.5]
① CheckMate 8HW研究是一项随机、开放标签的3期临床试验，评估了 纳武单抗+伊匹木单抗 vs 单独使用纳武单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效；② 该研究在全球23个国家的128家医院和癌症中心进行，共纳入707名患者；③ 联合治疗组的无进展生存期（PFS）显著优于纳武单抗单药治疗组，联合治疗组疾病进展或死亡风险降低38%；④ 联合治疗组尚未达到中位PFS，而单药治疗组为39.3个月；⑤ 联合治疗组的不良反应发生率高于单药治疗组，但总体安全性可控；⑥ 结合此前纳武单抗+伊匹木单抗联合治疗在一线治疗中优于化疗的结果，该研究支持该联合免疫治疗方案作为MSI-H/dMMR mCRC患者的新标准治疗方案。
Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial
01-23 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)02848-4
New England Journal of Medicine[IF:78.5]
① 一项针对早期引入花生预防过敏的研究显示，从婴儿期开始持续至5岁的摄入花生可以长期预防花生过敏；② 与早期花生避免组相比，早期花生消费组在144个月时花生过敏的发生率显著更低（15.4%对比4.4%）；③ 即使在72至144个月期间两组参与者都报告了长时间避免花生，早期摄入花生组的耐受性依然持续；④ 在花生消费组中，Ara h2特异性免疫球蛋白E水平较低，而花生特异性免疫球蛋白G4水平较高，表明持续的花生消费有助于维持对花生的耐受性；⑤ 不良事件较少，表明该策略是安全的；⑥ 这项研究证明了通过早期引入花生并持续至儿童早期，可以实现长期的花生过敏预防和耐受，为食物过敏的长期管理提供了新的见解。
Follow-up to Adolescence after Early Peanut Introduction for Allergy Prevention
2024-05-28 , doi: 10.1056/EVIDoa2300311
New England Journal of Medicine[IF:78.5]
① 在一项针对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌患者的三期开放标签试验中，与化疗相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）治疗显著提高了无进展生存期；② 纳入303名未接受过全身性治疗的转移性结直肠癌患者（其中255人的肿瘤确认为MSI-H或dMMR），中位随访31.5个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的得无进展生存期显著由于化疗组；③ 24个月时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的无进展生存率为72%，化疗组为14%；④ 24个月时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的限制性平均生存时间比化疗组长10.6个月；⑤ 纳武利尤单抗加伊匹木单抗组与化疗组相比，3级或4级与治疗相关的不良事件发生率较低，分别为23%和48%。
Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer
2024-11-28 , doi: 10.1056/NEJMoa2402141
New England Journal of Medicine[IF:78.5]
① 研究设计与对象：针对早期错配修复缺陷(dMMR)实体瘤，开展Ⅱ期临床试验，分直肠癌组(队列1)和非直肠肿瘤组(队列2)，采用6个月新辅助PD-1抑制剂dostarlimab治疗。② 核心疗效突破：队列1(直肠癌)中49例患者全部实现临床完全缓解，12个月持续缓解率达75.5%；队列2(非直肠肿瘤)临床完全缓解率达65%，总体82%患者避免手术。③ 安全有效性验证：95%患者出现1-2级可逆不良反应，无严重并发症；中位随访20个月后，2年无复发生存率92%，仅5例复发且均为淋巴结转移。④ 肿瘤类型差异：非直肠肿瘤中前列腺和胃食管结合部肿瘤缓解率较低，但复发后重启PD-1治疗仍可获完全缓解，提示治疗窗口期安全。⑤ 监测技术突破：通过循环肿瘤DNA检测实现动态监测，完全缓解患者治疗后ctDNA清零，与组织活检高度一致(Kappa系数0.76)，为无创评估提供新手段。⑥ 临床实践意义：证明新辅助PD-1阻断可广泛应用于dMMR早期实体瘤，尤其对需器官保留的肿瘤(如直肠癌)可替代传统手术，且不影响后续治愈性手术机会。
Nonoperative Management of Mismatch Repair-Deficient Tumors
04-27 , doi: 10.1056/NEJMoa2404512
British Medical Journal[IF:42.7]
① 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队发表了RATIONALE-305随机双盲3期临床的结果，发现在晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的初级治疗中，将雷利珠单抗与化疗联合使用，相对于安慰剂加化疗，对于PD-L1 TAP评分≥5%的患者和所有随机患者提供了更好的总生存率，且安全性可控；② 共筛选hEGFR2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接腺癌患者997名，其中501例接受替雷利珠单抗联合化疗（T+C），另496例则接受安慰剂联合化疗（P+C）；③ 对于PD-L1的肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%的患者，T+C组患者的总生存期显著长于P+C组（17.2 vs 12.6个月，HR 0.74）；④ 在所有随机分组的患者中，T+C组患者的总生存期也显著长于P+C组（15.0 vs 12.9个月，HR 0.80）；⑤ P+C组和T+C组中分别有54%和50%的患者出现3级及以上的治疗相关不良事件。
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial
2024-05-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-078876
British Medical Journal[IF:42.7]
① 上海交通大学医学院附属仁济医苏殿三与团队，开展了一项多中心随机对照试验，评估了高流量鼻导管（HFNC）氧疗在肥胖患者镇静胃肠镜检查中的效果；② 研究共纳入1000名肥胖成年患者，随机接受常规鼻导管氧疗或HFNC氧疗，并在丙泊酚和小剂量舒芬太尼镇静下进行操作；③ 结果显示，与常规鼻导管氧疗相比，HFNC氧疗显著降低了低氧血症的发生率（21.2% vs 2.0%）和亚临床呼吸抑制的发生率（36.3% vs 5.6%），并完全消除了严重低氧血症的发生率（4.1% vs 0%）；④ 两组在其他镇静相关不良事件方面无显著差异；⑤ 研究表明，HFNC氧疗可有效降低肥胖患者镇静胃肠镜检查期间的低氧风险，为临床实践提供了重要依据。
Effect of high flow nasal cannula oxygenation on incidence of hypoxia during sedated gastrointestinal endoscopy in patients with obesity: multicentre randomised controlled trial
02-11 , doi: 10.1136/bmj-2024-080795
JAMA[IF:55]
① 本研究通过两项3期随机临床试验，发现相较于安慰剂，利生奇珠单抗（risankizumab）用于诱导和维持治疗时能显著提高中重度溃疡性结肠炎患者的临床缓解率；② 为期12周的诱导治疗试验纳入975名患者，利生奇珠单抗治疗组（1200毫克）的临床缓解率为20.3%，显著高于安慰剂组的6.2%；③ 为期52周的维持治疗试验纳入548名患者，180毫克和360毫克利生奇珠单抗治疗的临床缓解率分别为40.2%和37.6%，显著高于安慰剂组的25.1%；④ 利生奇珠单抗安全性良好；⑤ 需进一步研究以确定超过52周随访的益处。
Risankizumab for Ulcerative Colitis: Two Randomized Clinical Trials
2024-07-22 , doi: 10.1001/jama.2024.12414
JAMA[IF:55]
① 北京大学肿瘤医院张小田、沈琳与团队发表了3期临床试验GEMSTONE-303的结果，表明对于PD-L1高表达的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者，新型PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗（CAPOX）的治疗方案能显著延长生存期，可作为一线治疗选择；② 与单纯化疗相比，联合治疗组中位总生存期延长3个月（15.6 vs 12.6个月），无进展生存期延长1.5个月（7.6 vs 6.1个月）；③ 联合治疗安全性可控，≥3级治疗相关不良事件发生率相似（53.9% vs 50.6%）。
First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial
02-24 , doi: 10.1001/jama.2024.28463
Nature Medicine[IF:50]
① 机制指标调控整合：论文综述了微生物组研究的临床转化进展，聚焦机制、指标与调控方法的整合应用，重点探讨其在疾病治疗、诊断及个性化医疗中的转化路径。② 三要素驱动转化：临床应用需明确微生物作用机制（如代谢产物SCFAs调控免疫）、微生物特征指标（如疾病预测生物标志物）及调控手段（如粪菌移植FMT、益生菌），三者结合推动微生物组疗法开发。③ 阴道微生物组健康机制：乳酸菌属通过β-咔啉生物碱抑制I型干扰素、维持酸性环境预防感染，但需结合地域和人群差异优化活体生物治疗策略。④ 肠道微生物组代谢免疫：肠道菌群通过胆酸代谢、SCFAs合成等调控免疫与代谢，其功能紊乱与肥胖、炎症性肠病（IBD）及结直肠癌相关，FMT和噬菌体疗法已用于C. diff感染治疗。⑤ 癌症治疗微生物关联：肠道菌群多样性与免疫检查点抑制剂疗效相关，特定菌株（如Agathobaculum butyriciproducens）可预测黑色素瘤患者生存期，饮食和FMT或可改善治疗响应。⑥ 多部位微生物组应用：口腔菌群（如梭杆菌）与结直肠癌转移相关，肺部菌群通过肠-肺轴影响哮喘，皮肤菌群（如表皮葡萄球菌）通过SCFAs调控免疫，为疾病干预提供新靶点。⑦ 临床试验与监管进展：FDA已批准首款微生物组药物VOWST（抗C. diff感染），多项II/III期试验探索其在炎症、癌症及代谢疾病中的应用，但需解决个体差异和监管标准化问题。⑧ 挑战与未来方向：微生物组特征的地理/个体差异、长期效果评估及非侵入式采样技术（如肠道胶囊）是主要挑战，AI与代谢模型或加速个性化干预的精准设计。
Clinical translation of microbiome research
04-11 , doi: 10.1038/s41591-025-03615-9
Nature Medicine[IF:50]
① 论文主题：本文综述欧盟资助的ONCOBIOME网络在癌症微生物组研究中的突破性贡献，聚焦肠道菌群对癌症诊疗的调控机制与临床应用转化。② 研究框架构建：ONCOBIOME通过整合跨人群、癌症类型与分期的多组学数据，建立全球首个公开癌症微生物组资源库（含12,059份粪便样本），系统探索菌群通过肠道通透性、代谢及免疫应答影响癌症发生发展的机制。③ 诊断工具创新：开发基于肠道肿瘤微生物组特征（GOMS）的诊断体系，首创TOPOSCORE评分系统（含83种菌群互作组），通过定量PCR检测21种关键菌群实现低成本、高灵敏的菌群失调评估，并验证血浆sMAdCAM-1作为菌群失调的血清生物标志物。④ 机制解析突破：揭示特定菌属（如嗜黏蛋白阿克曼氏菌）通过激活Th1免疫应答改善非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗预后，而Enterocloster通过下调MAdCAM-1促进免疫抑制性Tr17细胞迁移导致治疗抵抗；证实回肠菌群通过IL-1β/TH17通路调控结肠癌化疗敏感性。⑤ 临床干预策略：发起30余项菌群干预试验，包括粪菌移植（FMT）、阿克曼氏菌菌株活体疗法及膳食调节，证实FMT联合免疫检查点阻断（ICB）可使转移性黑色素瘤客观缓解率达65%，并推动抗生素使用指南优化以减少医源性菌群破坏。⑥ 理论范式革新：提出菌群失调应作为癌症标志性特征，建立菌群-免疫-癌症三方互作模型，揭示β肾上腺素能信号介导的“应激性回肠病变”促进全身免疫逃逸，为癌症防治提供新靶点。⑦ 学科生态建设：构建跨学科研究网络与数据平台（覆盖8国17个中心），推动微生物组分析标准化，并通过MetaPhlAn4等工具实现菌株水平精准解析，为免疫-肿瘤-微生物学领域奠定方法学基础。
Impact of the ONCOBIOME network in cancer microbiome research
04-11 , doi: 10.1038/s41591-025-03608-8
Nature[IF:48.5]
① 华大生命科学研究院林从和吴逵团队与瑞典乌普萨拉大学的合作者开展了迄今最大规模的结直肠癌（CRC）基因组和转录组整合分析，纳入了1063例原发性CRC，并结合长期随访数据，鉴定了预后相关的突变特征和基因表达亚型；② 研究识别了96个驱动基因，包括9个新发现的CRC相关驱动基因和24个未与任何癌症相关的基因；③ 发现了RTK–WNT通路共突变的两种主要模式，确定了9个早期和3个晚期驱动基因突变，并识别了多种结直肠癌特异的突变特征；④ WNT、EGFR和TGFβ通路基因、线粒体CYB基因以及3个调控元件的突变，加上21个拷贝数变异和COSMIC SBS44特征与生存率相关；⑤ 通过基因表达分类识别了5个具有不同分子特征的预后亚型（CRPS）；⑥ 将微卫星不稳定型肿瘤（MSI）分为两类，具有不同的低氧水平和免疫及基质细胞浸润；⑦ 这些发现为加深理解CRC发病机制和个性化治疗提供了重要依据，同时丰富了CRC突变特征库，为未来的研究提供了参考。
Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07769-3
Nature[IF:48.5]
① 本研究通过筛选健康人类肠道微生物群，构建了一组由18株共生菌组成的菌群（F18-mix），能够通过竞争机制有效抑制肠杆菌科细菌在肠道内生长，这一发现为对抗感染和炎症性肠病（IBD）提供了新的潜在治疗策略；② 小鼠中，移植F18-mix能特异性抑制肠杆菌科（尤其克雷伯菌属）细菌在肠道内的生长，并减轻由克雷伯菌属和埃希氏菌属驱动的肠道炎症，而不破坏肠道共生菌群的平衡；③ 机制上，F18-mix通过代谢竞争机制，消耗肠道内的葡糖酸盐等碳源和营养物质，从而建立对克雷伯菌的定植抵抗；④ IBD患者中，携带葡糖酸代谢基因的肠道菌群显著增加，尤其是肠杆菌科，提示这些基因可能在IBD病理过程中起重要作用。
Commensal consortia decolonize Enterobacteriaceae via ecological control
2024-09-18 , doi: 10.1038/s41586-024-07960-6
Nature[IF:48.5]
① 本研究开发了一种基于益生菌E. coli Nissle 1917（EcN）的抗肿瘤疫苗平台，通过递送肿瘤新抗原（neoantigen）来诱导强大的抗肿瘤免疫反应；② 研究者对EcN进行工程化改造，优化了其产生和递送含肿瘤表位的肽阵列的能力，同时提高了其血液清除和被吞噬细胞吞噬的易感性，增强了安全性和免疫原性；③ 在小鼠模型中，该疫苗能够激发强大且特异性的T细胞介导的抗癌免疫反应，有效控制或消除原位和转移性肿瘤，延长生存期；④ 其作用机制包括树突状细胞的招募和激活、新抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞的广泛启动和激活、T细胞和自然杀伤细胞的更广泛激活，以及减少肿瘤浸润性免疫抑制细胞（包括调节性T细胞和B细胞）；⑤ 这项研究展示了益生菌作为活体药物载体在精准癌症免疫治疗中的潜力。
Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy
2024-10-16 , doi: 10.1038/s41586-024-08033-4
Nature[IF:48.5]
① 该研究从头足类动物的喷射方式中汲取灵感，开发了一种微型喷射装置，用于生物大分子药物的无针胃肠道药物递送；② 研究设计了轴向（Axial）和径向（Radial）两种喷射系统，分别适用于胃、大肠等空腔器官和食道、小肠等管状器官，并通过体外和离体实验优化喷射参数（如压力和喷嘴尺寸），以确保药物高效渗透到黏膜下层，且支持内镜操作或患者自我给药；③ 在大型动物模型中，系统成功地输送了包括胰岛素、类胰高血糖素肽-1（GLP1）类似物和小干扰RNA（siRNA）在内的大分子药物，达到了与皮下给药相似的药物暴露水平，且安全性良好；④ 这项研究为消化道给药的喷射设计参数提供了关键见解，极大地拓宽了未来内窥镜和可吞咽药物输送设备的可能性。
Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery
2024-11-20 , doi: 10.1038/s41586-024-08202-5
Nature[IF:48.5]
① 这项研究揭示了肠道微生物组中菌株丰富度（strain richness, SR）的物种特异性及其对粪菌移植（FMT）效果的影响，为优化微生物治疗产品提供了理论基础；② 肠道物种的SR普遍较低，平均不到2个菌株/物种，显著低于土壤和湖泊生态系统；③ SR因物种而异，例如，脆弱拟杆菌几乎始终保持单一菌株，而某些物种可能拥有多达2-3个菌株；④ 菌株丰富度与物种的核心和附属基因组大小及代谢多样性相关，高SR物种通常具有更大的附属基因组（accessory genome）；⑤ 通过合并多供体菌群的FMT向受体肠道中引入超生理水平的肠菌物种SR，可短暂提高受体的SR，但停止干预后，受体SR会逐渐回归至人群平均水平；⑥ 分层分析表明，SR能够预测移植菌株在受体中的行为：低SR物种倾向于菌株替换或无法定植，而高SR物种倾向于新增定植，使同物种的供体和受体菌株共存；⑦ 研究指出，SR的生态限制对FMT和活菌治疗的设计至关重要，并建议采用持续的维护剂量以提高治疗效果。
Gut microbiota strain richness is species specific and affects engraftment
2024-11-27 , doi: 10.1038/s41586-024-08242-x
Nature[IF:48.5]
① 研究设计与方法：前瞻性跟踪191名健康婴儿，评估早期抗生素暴露对疫苗免疫反应的影响，采用系统疫苗学方法分析血液转录组和肠道菌群。② 核心发现：新生儿期直接使用抗生素显著降低7个月时肺炎球菌（PCV13）和结合疫苗（Infanrix Hexa）的抗体滴度，而产时或产后抗生素影响较弱。③ 转录组变化：抗生素暴露婴儿血液显示炎症模块激活，B细胞相关通路受抑制，与疫苗反应缺陷直接相关。④ 菌群关联分析：新生儿抗生素暴露导致6周时肠道双歧杆菌属丰度下降，与后续疫苗抗体水平降低显著正相关。⑤ 动物实验验证：无菌小鼠疫苗反应差，补充双歧杆菌菌群或市售益生菌（含两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌）可恢复抗体生成和生发中心形成。⑥ 干预建议：肠道菌群靶向干预（如益生菌）可能改善抗生素暴露婴儿的疫苗免疫原性，需临床试验验证。
Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses
04-02 , doi: 10.1038/s41586-025-08796-4
Cell[IF:42.5]
① 这项研究通过基于机器学习的方法，从全球微生物组数据中鉴定了近百万个新的候选抗菌肽（AMP），为抗生素药物研发提供了开放资源；② 研究者利用机器学习挖掘了公共数据库的63410个宏基因组和87920个高质量微生物基因组，创建了AMPSphere数据库，包含86万余个非冗余肽，与现有数据库少有重叠；③ AMPSphere揭示了AMP多样性及其演化起源（如长序列基因截断或复制），且AMP的产生随生境而异；④ 研究者对100个候选AMP进行合成和体内外测试，发现79个具有活性，其中63个对有临床威胁的耐药病原体表现出抗菌活性，其机制主要是破坏细菌膜。
Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning
2024-05-30 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.013
Cell[IF:42.5]
① 本研究基于肠道菌群生态拓扑结构，鉴定出与癌症免疫治疗（ICI）效果相关的2个细菌功能群，并基于此开发了预测癌症患者对ICI治疗的应答的检测方法；② 通过对245例非小细胞肺癌（NSCLC）患者粪便的宏基因组（MG）测序，研究者构建了物种水平的共丰度网络，并将其聚类为与总生存期相关的物种互作群（SIG）——SIG1（37个MG物种）和SIG2（45个MG物种），分别与较差和较好的ICI治疗结果相关；③ 结合SIG1/SIG2比值（反映二者平衡关系）和嗜黏蛋白阿克曼菌的相对丰度，构建拓扑评分（TOPOSCORE），可估算个体对ICI治疗的应答情况；④ 在其他癌症队列中（NSCLC和泌尿生殖系统癌），检验了TOPOSCORE的稳健性和有效性；⑤ 将TOPOSCORE减化为基于21种细菌的qPCR快速检测方法，在NSCLC、结直肠癌和黑色素瘤患者中验证，有望在临床应用中改善患者分层；⑥ 这种方法可能成为评估肠道菌群失调的动态诊断工具，指导个性化菌群干预。
Custom scoring based on ecological topology of gut microbiota associated with cancer immunotherapy outcome
2024-06-20 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.029
Cell[IF:42.5]
① IL-23和IL-17是自身炎症性疾病中经过充分验证的治疗靶点，且针对IL-23和IL-17的抗体已显示出临床疗效，而本研究通过计算设计产生了针对IL-17和IL-23R的小型结合蛋白，口服给药可有效到达治疗靶点，治疗小鼠结肠炎；② 这些小型蛋白以低至皮摩尔级亲和力结合并抑制IL-23R和IL-17，与抗体的亲和力类似，但分子大小仅为抗体的一小部分；③ 这些小型结合蛋白在体外实验中有效阻断细胞信号传导，并表现出极高的稳定性，使得它们可以通过口服给药，并且制造成本低廉；④ 口服给药IL-23R小型结合蛋白在小鼠结肠炎模型中的疗效优于临床使用的抗IL-23抗体，且在大鼠中的药代动力学（PK）和生物分布概况令人满意，这表明经口服给药的全新设计的小分子结合蛋白能够穿过肠道上皮屏障，到达治疗靶点；⑤ 凭借高效力、肠道稳定性以及易制造，全新设计的小型结合蛋白是一种有前景的口服生物制剂模式。
Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins
2024-06-23 , doi: 10.1016/j.cell.2024.05.052
Cell[IF:42.5]
① 本研究利用计算和实验筛选平台，从人类微生物组数据中挖掘具有抗菌活性的候选肽，鉴定出323个潜在的由小可读框（smORF）编码的抗菌肽（SEP），并通过体外和体内实验证实了抗菌特性；② 基于人类微生物组计划中4个人体不同部位的1,773个宏基因组数据，从先前注释的444054个假定小蛋白家族中，通过计算分析预测抗菌活性，得到323个候选SEP；③ 合成了78个肽，70.5%在体外实验中表现出抗菌活性，SEP通过破坏细菌膜、协同作用及调节肠道共生菌来对抗病原体；④ 筛选出5个对病原体具有高活性、对共生菌活性有限或没有活性的SEP，在感染小鼠模型中验证了其抗感染作用，其中来自Prevotella copri的prevotellin-2表现出与多粘菌素B相当的抗菌效果。
Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics
2024-08-19 , doi: 10.1016/j.cell.2024.07.027
Cell[IF:42.5]
① 研究通过大规模基因组监测和高通量噬菌体分型，指导开发针对耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌（CRAB）的精准噬菌体疗法，为抗击抗生素耐药菌感染提供了新的可扩展的治疗框架；② 大规模系统发生生物地理学分析表明，每个地区的CRAB感染主要由少数几个菌株类型主导，这些菌株的地理分布在六年内保持稳定；③ 基于这些数据，研究人员开发了区域特异性的噬菌体鸡尾酒，可以针对特定地区最常见的CRAB菌株进行治疗；④ 使用体外和动物感染模型，证实了针对东欧地区流行的CRAB菌株类型的噬菌体鸡尾酒的有效性；⑤ 通过基因组监测，研究为噬菌体治疗提供了一个可扩展的框架，能够在不同地区有效应对抗生素耐药性病原体，为精准噬菌体疗法提供了支持。
Genomic surveillance as a scalable framework for precision phage therapy against antibiotic-resistant pathogens
2024-09-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.09.009
Cell[IF:42.5]
① 本研究通过机器学习模型预测粪便微生物负荷，揭示其是肠道微生物组改变的主要决定因素，同时也是疾病关联研究中的一个干扰因子；② 研究开发了一种基于相对丰度数据预测粪便微生物负荷（每克微生物细胞数）的机器学习方法；③ 应用该预测模型于大规模宏基因组数据集（n=34,539），发现微生物负荷与多种宿主因素（如年龄、饮食和药物使用）相关；④ 研究还表明，对于多种疾病，微生物负荷的变化而非疾病本身更强烈地解释了患者肠道微生物组的改变；⑤ 调整微生物负荷的影响后，大多数与疾病相关的微生物种类的统计显著性显著降低；⑥ 研究结果强调了粪便微生物负荷在理解健康和疾病中微生物组变异的重要性。
Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations
2024-11-13 , doi: 10.1016/j.cell.2024.10.022
Cell[IF:42.5]
① 本研究提出利用工程化植物乳植杆菌作为鼻腔内给药的载体，实现从鼻至脑的精准靶向性药物递送，并在小鼠模型中证明用该方法递送食欲调节激素可有效减轻食源性肥胖；② 共生菌植物乳植杆菌WCFS1（Lp）能通过其表面蛋白OppA识别嗅上皮（OE）中的N-乙酰肝素硫酸盐（NaHS），特异性定位于OE，其作为药物载体持续释放的治疗性分子能从OE经嗅觉途径进入大脑，从而绕过血脑屏障，实现鼻-脑靶向递送；③ 构建多个工程化Lp菌株，使之分泌不同的食欲调节激素（瘦素、α-MSH、BDNF），并在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中测试治疗效果，其中分泌瘦素的Lp可显著减少体重增长、降低食欲、改善糖代谢；④ 相比传统的重组瘦素鼻腔给药，工程化Lp递送瘦素作用更持久，减少了剂量和给药频率的需求；⑤ 这种全新的鼻-脑药物递送策略，为治疗肥胖及其他脑部疾病（如神经退行性疾病）提供了潜在的新型疗法。
Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery
02-05 , doi: 10.1016/j.cell.2025.01.017
Cell[IF:42.5]
① 中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立、中国科学院上海营养与健康研究所肖意传与团队发表研究，开发了一种抗瘤工程菌，并揭示该菌利用白介素-10受体（IL-10R）的迟滞效应在肿瘤内实现逃避免疫清除和激发抗肿瘤免疫的双重作用；② 以沙门氏菌为底盘细胞，构建了能有效靶向肿瘤（在瘤内增殖，但被正常组织清除）且发挥抗瘤疗效的工程菌；③ 肿瘤中存在一种特有的IL-10R迟滞效应，即肿瘤进展过程中肿瘤微环境的既往的高水平IL-10会诱导IL-10R表达，形成正反馈回路，即便后续IL-10水平降低趋于稳定时，肿瘤浸润的免疫细胞仍维持IL-10R高表达（IL-10Rhi）状态；④ 工程菌利用这一特性，通过诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10，不仅抑制肿瘤相关中性粒细胞对工程菌的吞噬，还能激活已耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞，增强抗肿瘤免疫，清除肿瘤并防止复发和转移；⑤ 人类样本分析表明，IL-10Rhi状态可能是多数人类实体瘤中普遍存在的特征；⑥ 这些发现为设计更安全有效的细菌肿瘤疗法提供了重要理论依据。
Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization
03-03 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.002
Cell[IF:42.5]
① 微生物组研究近年来快速发展，但相关性研究的局限性阻碍了其临床应用，本文提出了一种从大数据和实验模型到临床试验的多阶段迭代研究策略，以推进因果机制研究和临床转化；② 这种方法从大数据分析开始，通过挖掘大型队列多组学数据，识别与健康和疾病表型相关的微生物组特征，生成假说；③ 然后通过以宿主为中心的方法，利用体内外模型对假说进行初步验证，确认因果性；④ 之后通过以微生物为中心的方法，深入揭示微生物组对宿主状态的影响机制；⑤ 基于微生物的作用机制，在临床前试验中设计和测试相关干预措施的有效性和安全性，为后续临床试验奠定基础；⑥ 小鼠模型与人类之间存在生理差异，可能影响研究结果的可转化性，但通过迭代实验和改进模型可克服这些挑战，加速微生物组疗法的研发。
From big data and experimental models to clinical trials: Iterative strategies in microbiome research
03-06 , doi: 10.1016/j.cell.2025.01.038
Science[IF:45.8]
① 本研究开发了一种针对艰难梭菌毒素和毒力因子的信使RNA（mRNA）-脂质纳米颗粒（LNP）疫苗，旨在应对严重的公共卫生威胁—艰难梭菌感染（CDI）；② 该多价疫苗在动物模型中激发了强烈且持久的系统性和粘膜特异性体液和细胞免疫反应，且这一效果不受肠道微生物群变化的影响；③ 在初次感染和复发感染模型中，疫苗接种能够保护小鼠免受致命的CDI；④ 疫苗中包含非毒素细胞和孢子抗原，有助于改善肠道中毒素产生型艰难梭菌的清除；⑤ mRNA-LNP疫苗技术是开发新型艰难梭菌治疗方法的有前景的平台，有潜力限制急性疾病并促进细菌清除。
A multivalent mRNA-LNP vaccine protects against Clostridioides difficile infection
2024-10-03 , doi: 10.1126/science.adn4955
Science[IF:45.8]
① 研究设计与方法：通过口服疫苗结合工程菌竞争，研究小鼠肠道中沙门氏菌（Salmonella）和大肠杆菌（E. coli）的排除与菌株替换。② 核心发现：疫苗增强竞争可高效清除病原体，需适应性免疫与代谢竞争协同作用，且适用于预防和治疗性场景。③ 数学模型验证：模型显示，高亲和力IgA通过加速病原体清除，结合快速生长的竞争菌株，可在数日内彻底清除致病沙门氏菌。④ 实验结果验证：在沙门氏菌感染模型中，疫苗联合竞争菌使病原体减少超10万倍，且阻止其向淋巴结和脾脏扩散。⑤ 免疫依赖性：T细胞依赖的IgA是关键，耗竭CD4+T细胞或B细胞会显著降低疫苗增强竞争的保护效果。⑥ 应用拓展性：该方法可治疗性替换肠道内已存在的大肠杆菌，并为消除耐药菌库、设计微生物工程提供新策略。⑦ 机制局限性：竞争菌需与目标菌代谢高度重叠，且需避免表面抗原交叉反应，否则会显著降低清除效率。
Vaccine-enhanced competition permits rational bacterial strain replacement in the gut
04-03 , doi: 10.1126/science.adp5011
British Medical Journal[IF:42.7]
① 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队发表了RATIONALE-305随机双盲3期临床的结果，发现在晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的初级治疗中，将雷利珠单抗与化疗联合使用，相对于安慰剂加化疗，对于PD-L1 TAP评分≥5%的患者和所有随机患者提供了更好的总生存率，且安全性可控；② 共筛选hEGFR2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接腺癌患者997名，其中501例接受替雷利珠单抗联合化疗（T+C），另496例则接受安慰剂联合化疗（P+C）；③ 对于PD-L1的肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%的患者，T+C组患者的总生存期显著长于P+C组（17.2 vs 12.6个月，HR 0.74）；④ 在所有随机分组的患者中，T+C组患者的总生存期也显著长于P+C组（15.0 vs 12.9个月，HR 0.80）；⑤ P+C组和T+C组中分别有54%和50%的患者出现3级及以上的治疗相关不良事件。
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial
2024-05-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-078876
British Medical Journal[IF:42.7]
① 上海交通大学医学院附属仁济医苏殿三与团队，开展了一项多中心随机对照试验，评估了高流量鼻导管（HFNC）氧疗在肥胖患者镇静胃肠镜检查中的效果；② 研究共纳入1000名肥胖成年患者，随机接受常规鼻导管氧疗或HFNC氧疗，并在丙泊酚和小剂量舒芬太尼镇静下进行操作；③ 结果显示，与常规鼻导管氧疗相比，HFNC氧疗显著降低了低氧血症的发生率（21.2% vs 2.0%）和亚临床呼吸抑制的发生率（36.3% vs 5.6%），并完全消除了严重低氧血症的发生率（4.1% vs 0%）；④ 两组在其他镇静相关不良事件方面无显著差异；⑤ 研究表明，HFNC氧疗可有效降低肥胖患者镇静胃肠镜检查期间的低氧风险，为临床实践提供了重要依据。
Effect of high flow nasal cannula oxygenation on incidence of hypoxia during sedated gastrointestinal endoscopy in patients with obesity: multicentre randomised controlled trial
02-11 , doi: 10.1136/bmj-2024-080795
JAMA[IF:55]
① 北京大学肿瘤医院张小田、沈琳与团队发表了3期临床试验GEMSTONE-303的结果，表明对于PD-L1高表达的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者，新型PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗（CAPOX）的治疗方案能显著延长生存期，可作为一线治疗选择；② 与单纯化疗相比，联合治疗组中位总生存期延长3个月（15.6 vs 12.6个月），无进展生存期延长1.5个月（7.6 vs 6.1个月）；③ 联合治疗安全性可控，≥3级治疗相关不良事件发生率相似（53.9% vs 50.6%）。
First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial
02-24 , doi: 10.1001/jama.2024.28463
Nature[IF:48.5]
① 华大生命科学研究院林从和吴逵团队与瑞典乌普萨拉大学的合作者开展了迄今最大规模的结直肠癌（CRC）基因组和转录组整合分析，纳入了1063例原发性CRC，并结合长期随访数据，鉴定了预后相关的突变特征和基因表达亚型；② 研究识别了96个驱动基因，包括9个新发现的CRC相关驱动基因和24个未与任何癌症相关的基因；③ 发现了RTK–WNT通路共突变的两种主要模式，确定了9个早期和3个晚期驱动基因突变，并识别了多种结直肠癌特异的突变特征；④ WNT、EGFR和TGFβ通路基因、线粒体CYB基因以及3个调控元件的突变，加上21个拷贝数变异和COSMIC SBS44特征与生存率相关；⑤ 通过基因表达分类识别了5个具有不同分子特征的预后亚型（CRPS）；⑥ 将微卫星不稳定型肿瘤（MSI）分为两类，具有不同的低氧水平和免疫及基质细胞浸润；⑦ 这些发现为加深理解CRC发病机制和个性化治疗提供了重要依据，同时丰富了CRC突变特征库，为未来的研究提供了参考。
Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07769-3
Cell[IF:42.5]
① 中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立、中国科学院上海营养与健康研究所肖意传与团队发表研究，开发了一种抗瘤工程菌，并揭示该菌利用白介素-10受体（IL-10R）的迟滞效应在肿瘤内实现逃避免疫清除和激发抗肿瘤免疫的双重作用；② 以沙门氏菌为底盘细胞，构建了能有效靶向肿瘤（在瘤内增殖，但被正常组织清除）且发挥抗瘤疗效的工程菌；③ 肿瘤中存在一种特有的IL-10R迟滞效应，即肿瘤进展过程中肿瘤微环境的既往的高水平IL-10会诱导IL-10R表达，形成正反馈回路，即便后续IL-10水平降低趋于稳定时，肿瘤浸润的免疫细胞仍维持IL-10R高表达（IL-10Rhi）状态；④ 工程菌利用这一特性，通过诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10，不仅抑制肿瘤相关中性粒细胞对工程菌的吞噬，还能激活已耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞，增强抗肿瘤免疫，清除肿瘤并防止复发和转移；⑤ 人类样本分析表明，IL-10Rhi状态可能是多数人类实体瘤中普遍存在的特征；⑥ 这些发现为设计更安全有效的细菌肿瘤疗法提供了重要理论依据。
Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization
03-03 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.002
JAMA[IF:55]
① 来自台湾省台湾大学Tony Hsiu-Hsi Chen团队的一项随机对照试验中，邀请50至69岁居民参加幽门螺杆菌(HPSA)筛查与粪便免疫化学测试(FIT)相结合的胃癌筛查项目，评估了这种筛查方式对胃癌发病率和死亡率的影响；② 在接受筛查邀请的人群中，HPSA+FIT组的胃癌发病率和死亡率与FIT单独组相比没有显著差异，分别为0.032%和0.037%，以及0.015%和0.013%；③ 在考虑了筛查参与率和随访时间长度的差异后，HPSA+FIT组的胃癌发病率比FIT单独组低，但胃癌死亡率无显著差异；④ 抗生素治疗最常见的副作用是腹痛或腹泻（2.1%）和消化不良或食欲不振（0.8%），并且成功治疗后的再感染率较低；⑤ 这项研究提供了关于以社区为基础的HPSA筛查结合FIT，在降低胃癌发病率方面的潜在益处的证据。
Screening for Helicobacter pylori to Prevent Gastric Cancer: A Pragmatic Randomized Clinical Trial
2024-09-30 , doi: 10.1001/jama.2024.14887
JAMA[IF:55]
① 中山大学附属第六医院康亮与团队开展一项多中心随机对照3期临床试验，比较了经肛vs腹腔镜全直肠系膜切除术（TME）治疗中低位直肠癌的3年无病生存率；② 研究纳入1115例I-III期患者，随机分为经肛组（558例）和腹腔镜组（557例）；③ 结果显示，经肛TME组的3年无病生存率为82.1%，腹腔镜组为79.4%，两组差异为2.7%，未超过-10%的非劣效界值，证实经肛TME在主要终点上不劣于腹腔镜TME；④ 次要终点方面，经肛组的3年局部复发率（3.6% vs 4.4%）和总生存率（92.6% vs 90.7%）均呈现数值优势，但差异未达统计学显著性；⑤ 研究表明，经肛TME在中低位直肠癌治疗中至少可获得与腹腔镜相当的肿瘤学结局，为临床选择微创术式提供了重要循证依据。
Transanal vs Laparoscopic Total Mesorectal Excision and 3-Year Disease-Free Survival in Rectal Cancer: The TaLaR Randomized Clinical Trial
01-23 , doi: 10.1001/jama.2024.24276
Nature Medicine[IF:50]
① 香港中文大学黄秀娟、张靖婉与团队发表研究，利用不同种族和地域的宏基因组学数据，开发了一种基于肠道微生物组的非侵入性炎症性肠病（IBD）诊断测试；② 通过分析来自不同地域和种族的5,979份粪便样本的宏基因组数据，识别出了IBD相关的微生物变化；③ 分别选择10种和9种细菌物种，构建溃疡性结肠炎和克罗恩病的诊断模型；④ 这些模型在发现队列中能准确区分IBD与对照组（AUC>0.90），并在来自8个不同人群的跨种族验证队列中保持了令人满意的性能；⑤ 研究者还开发了一种针对选定IBD相关细菌物种的多重微滴式数字PCR（ddPCR）测试，在区分溃疡性结肠炎和克罗恩病与对照组方面的表现优于粪便钙卫蛋白；⑥ 研究揭示了具有普遍性的IBD相关细菌，并展示了多细菌生物标志物组合作为非侵入性IBD诊断工具的应用潜力。
Noninvasive, microbiome-based diagnosis of inflammatory bowel disease
2024-10-04 , doi: 10.1038/s41591-024-03280-4
Nature Medicine[IF:50]
① 北京大学肿瘤医院季加孚与团队开展3期临床试验，评估了PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合化疗，治疗HER2阴性晚期胃/胃食管交界部腺癌的疗效与安全性；② 研究纳入610例患者，随机分为卡度尼利组（n=305）和安慰剂组（n=305），中位随访18.7个月；③ 卡度尼利组中位总生存期（OS）显著延长至14.1个月（vs 11.1个月，HR=0.66），无进展生存期（7.0 vs 5.3个月，HR=0.53）和客观缓解率（65.2% vs 48.9%）均显著改善；④ 值得注意的是，PD-L1阳性（CPS≥5）亚组OS达15.3个月（vs 10.9个月，HR=0.58）；⑤ 安全性方面，卡度尼利组3级以上治疗相关不良事件发生率为65.9%（vs 53.6%），主要表现为血小板减少、中性粒细胞减少和贫血，免疫相关不良事件多为1-2级，未发现新的安全信号；⑥ 该研究首次证实双免疫检查点抑制剂联合化疗可显著延长晚期胃癌患者生存，尤其为PD-L1低表达人群提供了新选择。
First-line cadonilimab plus chemotherapy in HER2-negative advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial
01-22 , doi: 10.1038/s41591-024-03450-4
Nature Medicine[IF:50]
① 首都医科大学张忠涛、姚宏伟、北京协和医院肖毅和北京大学武爱文团队通过随机双盲对照试验，评估了新辅助化疗联合放疗与或不联合PD-1抑制剂在局部晚期直肠癌患者中的疗效和安全性；② 研究共纳入186名局部晚期直肠癌患者，随机分配至实验组A（新辅助化疗+同期PD-1抑制剂）、实验组B（新辅助化疗+序贯PD-1抑制剂）和对照组（仅新辅助化疗）；③ 主要终点指标为病理完全缓解率，结果显示实验组B的病理完全缓解率显著高于对照组（风险比2.332，95%置信区间1.106-4.916，P=0.019）；④ 不良反应、手术并发症和疾病进展方面，三组间无显著差异；⑤ 研究提示，在新辅助化疗后添加PD-1抑制剂可以提高局部晚期直肠癌患者的病理完全缓解率，且安全可控，建议未来开展更大规模的三期临床试验以验证这一发现。
Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial
01-06 , doi: 10.1038/s41591-024-03360-5
