过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2024年热心肠大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2023年5月以来的一年期间（2023年5月1日至2024年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。
Nature[IF:50.5]
① 小鼠中，与无菌和抗生素处理相比，肠道菌群可增强抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗；② 菌群通过降低树突细胞的PD-L2和CD8+ T细胞的RGMb（PD-L2的一个结合受体）的表达，来促进抗肿瘤免疫，共生肠菌Coprobacillus cateniformis可下调PD-L2也有相似效应；③ 在抵抗抗PD-1/PD-L1治疗的小鼠模型中（无菌/抗生素处理/定植不应答抗PD-1治疗的患者菌群），阻断PD-L2-RGMb通路（如抗PD-L2或抗RGMb抗体）与抗PD-1/PD-L1的联合治疗，可有效抑制肿瘤生长。
Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance
2023-05-03 , doi: 10.1038/s41586-023-06026-3
Nature[IF:50.5]
① 人胶质母细胞瘤组织和细胞系的HLA II类分子提呈的抗原中包括来自细菌的肽，这些细菌肽可被患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）识别（反应较弱），并能诱导分泌促炎细胞因子；② 采用无偏倚的抗原发现方法表明，源自TIL的靶向胶质母细胞瘤新抗原的一个CD4+ T细胞克隆（TCC88）不仅能识别肿瘤衍生肽，对广泛的病原体和肠道菌群衍生的肽也有强烈反应；③ 这些微生物肽能在TIL甚至外周血记忆T细胞中引起针对肿瘤靶点的交叉反应性T细胞应答。
Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma
2023-05-17 , doi: 10.1038/s41586-023-06081-w
Nature[IF:50.5]
① 饮食和菌群影响小鼠肠道的亚油酸（LA）异构体——共轭亚油酸（CLA）水平，CLA可诱导小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）；② 敲除肠菌的LA异构酶，可降低悉生小鼠的CD4+CD8αα+IEL数量；③ 机制上，CLA能在CD4+ IEL中结合并激活转录因子HNF4γ，从而促进细胞表达IL-18受体1，IL-18通过作用于该受体下调转录因子ThPOK，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的分化；④ CLA-HNF4γ轴控制抗感染黏膜免疫，其缺陷会加剧小鼠的肠道病原菌感染。
Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells
2023-06-28 , doi: 10.1038/s41586-023-06265-4
Nature[IF:50.5]
① 从健康人粪便中获得严格厌氧的普氏粪杆菌（Fp）菌株和一种脱硫弧菌（Dp）菌株的共培养物，二者为互养共生，Dp可利用Fp产生的乳酸生成乙酸，乙酸可供Fp生长并产生丁酸；② 采用逐步适应培养方法获得对氧气耐受的Fp菌株，将该菌株与Dp共培养，大幅提高了Fp产量，其菌剂可进行冷冻干燥、低温稳定性好，且没降低Fp的潜在有益特性；③ 在小鼠实验和人体临床试验中，含Fp和Dp的菌剂具有良好的耐受性和安全性，高剂量下受试者粪便中Dp水平升高。
Synergy and oxygen adaptation for development of next-generation probiotics
2023-08-02 , doi: 10.1038/s41586-023-06378-w
Nature[IF:50.5]
① 用组成明确的复杂菌群（约100个细菌菌株）定植无菌小鼠，分析每个菌株的T细胞反应，发现许多肠道T细胞都能识别多个菌株；② 从92个T细胞受体（TCR）克隆型中构建了T细胞杂交瘤，对每个杂交瘤进行单菌株筛选，几乎所有细菌特异性TCR都呈现TCR与菌株之间一对多的关系；③ 鉴定出13个高丰度TCR，共同识别一组厚壁菌（18个菌株），且共享一个靶标（一个保守的ABC转运系统底物结合蛋白）；④ 对该蛋白特定表位具有特异性的pTreg和Th17细胞，在SPF小鼠中也大量存在。
Mapping the T cell repertoire to a complex gut bacterial community
2023-08-16 , doi: 10.1038/s41586-023-06431-8
Nature[IF:50.5]
① 纳入306名受试者，结合多组学方法和临床数据，分析肠道菌群与胰岛素抵抗（IR）的关系；② 粪便碳水化合物（尤其宿主可用的单糖）在IR患者中增多，并与微生物碳水化合物代谢和宿主血浆炎症细胞因子相关；③ Dorea和Blautia等细菌与IR相关，Alistipes和拟杆菌属等细菌与胰岛素敏感（IS）相关，这些菌有不同的碳水化合物代谢模式；④ 小鼠模型中，IS相关细菌（如A. indistinctus）可减少肠道中可用的碳水化合物（如果糖），降低血糖，改善IR。
Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance
2023-08-30 , doi: 10.1038/s41586-023-06466-x
Nature[IF:50.5]
① 开发了一种新的计算方法，从微生物组数据中挖掘未知（无参考）的微生物蛋白家族；② 分析近2.7万个宏基因组和宏转录组数据，鉴定出11.7亿个长度超过 35 个氨基酸的新蛋白序列；③ 对这些序列进行聚类，归为10.6万个新的蛋白家族（每个家族包含≥100个成员）（用同样方法从参考基因组中获得的蛋白家族数量是9.3万个）；④ 对这些新的蛋白家族进行了基于其分类学、栖息地、地理分布和基因邻域分布的注释，并预测了部分3D蛋白结构。
Unraveling the functional dark matter through global metagenomics
2023-10-11 , doi: 10.1038/s41586-023-06583-7
Nature[IF:50.5]
① 分析菌群导向性辅食（MDCF-2）干预试验中营养不良儿童的肠道菌群，发现75个细菌基因组（MAG）与体重增长正相关；② 菌群RNA测序揭示了MDCF-2影响的菌群代谢途径，2个与体重增长正相关的Prevotella copri MAG是MDCF-2中多种聚糖的代谢途径的主要贡献者；③ 分析多糖利用位点及其碳水化合物活性酶底物特异性，结合相关菌株的体外生长实验和粪便碳水化合物结构分析，支持特定P. copri菌株是MDCF-2聚糖代谢和宿主体重增长反应的关键介导者。
Bioactive glycans in a microbiome-directed food for children with malnutrition
2023-12-13 , doi: 10.1038/s41586-023-06838-3
Nature[IF:50.5]
① 分析多个生境的149842个基因组，构建未培养原核生物中有重要功能和进化意义的新基因家族目录（FESNov），含404085个基因家族；② 所有FESNov基因家族都跨多个物种，呈现负选择信号，可视为新的直系同源基因群；③ 1034个共同衍征基因家族能在门纲目水平上准确区分未培养类群；④ 预测了32.4%的FESNov基因家族的功能关联，包括4349个与关键生物过程相关的高置信度关联，并实验验证了2个基因家族；⑤ 新基因家族的相对丰度谱可区分不同环境和临床状况，如发现与大肠癌相关的潜在新生物标志物。
Functional and evolutionary significance of unknown genes from uncultivated taxa
2023-12-18 , doi: 10.1038/s41586-023-06955-z
Nature[IF:50.5]
① 对4个荷兰队列9015人进行微生物组全基因组关联分析，鉴定出宿主基因型与肠道菌群基因组结构变异（SV）的>210个潜在关联；② 普氏粪杆菌（Fp）的一个SV区域与宿主ABO位点高度相关，并在坦桑尼亚队列中验证；③ 该SV区域编码N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）利用基因簇，在粘膜A抗原个体中（分泌含有GalNAc的A型抗原）富集，且体外实验证明携带GalNAc代谢途径的Fp菌株可利用GalNAc作为唯一碳源；④ 产气柯林斯菌等其他ABO相关肠菌物种也能利用GalNAc；⑤ GalNAc利用基因还与菌群丰富度和多样性以及宿主心脏代谢健康指标相关，尤其在粘膜A抗原个体中。
Host genetic regulation of human gut microbial structural variation
01-03 , doi: 10.1038/s41586-023-06893-w
Nature[IF:50.5]
① 本研究发现肠菌的胆盐水解酶（BSH）在胆汁酸代谢中的一种新功能，具有双重功能，即作为一种胺N-酰基转移酶，将胺类与胆汁酸结合，从而形成细菌胆汁酸酰胺化物（BBAA）；② 通过BSH药物抑制、在大肠杆菌中异源表达bsh及其突变体、在小鼠中定植野生型和敲除bsh的脆弱拟杆菌等实验，证实了BSH生成BBAA的能力；③ 在人类婴儿队列中，BBAA的生成与表达bsh的细菌的定植呈正相关；④ 功能上，在细胞培养模型中，BBAA能激活宿主的配体活化转录因子，包括孕烷X受体和芳香烃受体；⑤ 这些发现为理解肠菌如何通过BSH的多重功能调控胆汁酸代谢网络，提供了新视角。
Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids
02-07 , doi: 10.1038/s41586-023-06990-w
Nature[IF:50.5]
① 本研究发现，肠道菌群的胆盐水解酶/转移酶（BSH/T）具有酰基转移酶活性，能将氨基酸结合到胆汁酸的酰基位点，从而产生一类多样化的微生物结合型胆汁酸（MCBA）；② 产气荚膜梭菌BSH/T可通过该机制迅速将多种氨基酸结合到多种胆汁酸上，最适pH为5.3；③ 肠菌普遍可生成MCBA，氨基酸使用偏好呈菌株特异性，有相似BSH/T蛋白序列的物种偏好相似，多个bsh/t等位基因与更高的氨基酸结合多样性相关，活性位点结构影响BSH/T的氨基酸选择性；④ MCBA具有抗菌功能，其抗菌活性随氨基酸疏水性增加而增强；⑤ 小鼠中，MCBA能进入肠肝循环，其在肝脏和胆囊中的浓度与结合的氨基酸有关；⑥ 人粪便样本中MCBA的浓度达到或超过了次级和初级胆汁酸，并在胃旁路手术后降低，提示其水平受胃肠道生理变化影响；⑦ 总之，BSH/T的酰基转移酶活性扩展了胆汁酸池多样性，其产生的MCBA对人体健康和肠道菌群有潜在影响。
Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity
02-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07017-8
Nature[IF:50.5]
① 白色念珠菌（Ca）可在酵母和菌丝两种形态间转换以适应环境，此前研究认为酵母形态利于定植，菌丝形态增强致病性而不利于定植，这项研究对这一范式提出了不同见解；② 在无菌或菌群耗竭（抗生素处理）的小鼠中，锁定于酵母形态的Ca（efg1Δ/Δ）有更强的定植适性，但在细菌丰富的肠道环境中，能在酵母和菌丝形态间转换的野生型Ca则有更强的定植适性；③ 野生型Ca的定植优势部分依赖于菌丝特异性因子，其中，念珠菌素（candidalysin，Ca产生的一种毒力因子，由ECE1基因编码）具有抗菌活性，能直接抑制某些细菌的生长和代谢，从而促进Ca的肠道定植；④ 适应性免疫在Ca定植的后期介入，肠道IgA优先选择性地靶向Ca菌丝形态，提示菌丝形态在肠道中受到正负两种选择压力；⑤ 研究者认为，Ca表达的念珠菌素等菌丝特异性因子，可在与细菌的竞争中充当“共生因子”，帮Ca在被细菌定植的肠道环境中站稳脚跟。
The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism
03-06 , doi: 10.1038/s41586-024-07142-4
Nature[IF:50.5]
① 这项研究揭示了一种针对肠道病原体的非经典的定植抵抗途径；② 色氨酸饮食可保护小鼠减少肠道病原体（鼠柠檬酸杆菌）感染，该作用依赖于肠道菌群，菌群色氨酸代谢物IEt、IPyA和I3A也有相同功效；③ 这些色氨酸代谢物是多巴胺受体D2（DRD2，一种神经递质受体）的配体，通过激活肠上皮细胞（IEC）表达的DRD2，减少肠道病原体的黏附和定植；④ 机制上，DRD2激活后，通过活化Gβγ-PLC-PKCθ信号通路，促进N-WASP（驱动肌动蛋白聚合的关键蛋白）的降解，从而减少病原体黏附IEC所需的肌动蛋白基座形成；⑤ 总之该研究表明，肠菌的色氨酸代谢物通过激活DRD2，调节IEC肌动蛋白细胞骨架，从而抑制肠道病原体感染，这些发现不仅揭示了DRD2在神经系统以外的非常规作用，也提示靶向DRD2的饮食或药物干预或可防治肠道病原体感染。
Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites
03-13 , doi: 10.1038/s41586-024-07179-5
Nature[IF:50.5]
① 微生物可通过与宿主的外蛋白（指胞外蛋白和分泌蛋白）互作来促进定植和影响宿主生物学，本研究开发了一种新技术BASEHIT，首次在蛋白质组水平上大规模评估了人类外蛋白组与微生物组之间的相互作用；② 检测519个人类相关细菌菌株和3324种人类外蛋白之间的170多万种潜在互作，揭示了一个由383个菌株和600多种宿主蛋白组成的广泛互作网络，包括数千个新发现的宿主-微生物互作；③ 该网络中的特定结合模式暗示了潜在的生物学逻辑，例如同物种菌株表现出共享的外蛋白结合模式，而特定组织的分离菌株则与组织特异性外蛋白结合；④ 还发现了数十种独特的且多为菌株特异性的互作，在生态位定植、组织重塑和免疫调节中可能发挥作用，具有不同宿主互作特征的菌株在与宿主细胞的互作和对宿主免疫系统的影响上存在差异；⑤ 该研究揭示了一个之前未被探索的宿主-菌群分子层面互作景观，可能是菌群对人类健康和疾病产生因果效应的基础。
A host-microbiota interactome reveals extensive transkingdom connectivity
03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07162-0
Nature[IF:50.5]
① 具核梭杆菌（Fn）是一种口腔菌，但在结直肠癌（CRC）中富集并可促癌，这项研究对人类Fn菌株进行大规模比较基因组学分析，发现Fn动物亚种（Fna）中的1个分支Fna C2是促CRC的主要元凶；② 该研究生成了135个Fn菌株的完整基因组（包括无癌个体的口腔菌株和CRC患者的肿瘤菌株），鉴定出CRC中富集的483个遗传因子；③ 肿瘤菌株主要属于Fna，Fna又可分为Fna C1和Fna C2两个分支，只有Fna C2在CRC肿瘤中富集；④ 确定了195个Fna C2相关遗传因子，可能赋予其更强的细胞侵袭性（如fap2）、代谢能力（如eut和pdu操纵子）和胃肠道定植能力（如抵抗胃酸）；⑤ Fna C2显著增加模型小鼠的肠道腺瘤数量，改变肠道代谢特征，增加氧化应激；⑥ CRC患者肿瘤组织和大队列粪便菌群分析，进一步证实了Fna C2与CRC的关系；⑦ 总之，Fna C2是Fn的一个高毒性亚群，应成为CRC机理研究和药物研发的主要关注点。
A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche
03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07182-w
Cell[IF:45.5]
① 开发一种用于鉴定药物-菌群关联的新计算方法PARADIGM， 用其分析接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）癌症患者的纵向粪便菌群和用药记录数据；② 一些非抗生素药物，如泻药、止吐药和阿片类药物，与肠球菌属的相对丰度升高和菌群α-多样性降低相关；③ 用药物抗菌活性的体外测量数据检验了PARADIGM发现的药物-菌群关联；④ allo-HCT期间，菌种内的优势菌株的遗传趋同增加与抗生素相关；⑤ 药物-菌群关联可预测allo-HCT后的菌群轨迹和临床结果。
High-resolution analyses of associations between medications, microbiome, and mortality in cancer patients
2023-06-08 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.007
Cell[IF:45.5]
① 开发了高通量筛选平台PRESTO-Salsa，其基于mRNA条形码和NGS测序，能在96孔板单孔中评估314个GPCR的生物活性；② 用该方法筛选了GPCR组对1041种人类相关代谢物的活性，发现了新的内、外源性和微生物生成的GPCR激动剂；③ 绘制了人体5个部位菌群的435个菌株的微生物-GPCR互作图谱，揭示了菌群代谢物主要激活的GPCR类型以及菌株特异性的GPCR激动剂；④ 牙龈卟啉单胞菌分泌的蛋白酶Gingipain K通过K290位点特异性裂解作用激活CD97/ADGRE5。
Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions
2023-06-14 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.024
Cell[IF:45.5]
① 对哈扎人、尼泊尔人和加州人的粪便样本（分别为351、56和12份）进行超深度宏基因组测序；② 获得了91,662个细菌、古菌、噬菌体和真核生物的基因组（哈扎人：83,044个），近半数是新发现的；③ 鉴定出63个和124个只存在于工业化和非工业化人群中的物种，二者富集不同的功能基因（如工业化相关物种富含氧化应激相关基因，可能反应了微生物对宿主炎症的适应）；④ 哈扎肠道微生物的复制率变化呈季节性循环，菌株共享模式与其独特的社会结构有关；⑤ 一种螺旋菌的传播模式反映了人类迁徙情况。
Ultra-deep sequencing of Hadza hunter-gatherers recovers vanishing gut microbes
2023-06-21 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.046
Cell[IF:45.5]
① 在含107个明确菌株的复杂菌群hCom1a中去掉占据胆汁酸7α-脱羧基生态位的唯二菌种（Cs和Ch，单独或同时去掉）；② ΔCsΔCh菌群无法生成次级胆汁酸，并特异性地重塑群落，8个菌株的相对丰度变化>100倍；③ 在ΔCs群落和ΔCh群落中，Ch和Cs能达到相似的相对丰度，且在胆汁酸转化的功能上表现相似；④ 但两个群落在胆汁酸之外的某些代谢表型上有明显差异：由于Cs间接抑制能代谢苯丙氨酸的生孢梭菌，ΔCs群落中该菌增加>1000倍，导致苯丙氨酸代谢产物丰度显著改变（PAGly减少，马尿酸等增多）。
Strain dropouts reveal interactions that govern the metabolic output of the gut microbiome
2023-06-22 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.037
Cell[IF:45.5]
① 许多肠菌都可在厌氧条件下代谢尿酸，将其转化为黄嘌呤、乳酸或短链脂肪酸（SCFAs）乙酸和丁酸；② 鉴定出在消耗尿酸的肠菌中广泛存的一个保守基因簇，其编码尿酸降解途径，能将尿酸转化为SCFAs；③ 缺乏尿酸酶的模型小鼠中，肠道菌群耗竭会导致严重的高尿酸血症，而定植消耗尿酸的肠菌可降低尿酸水平；④ 回顾性队列分析显示，使用靶向厌氧菌的抗生素与之后痛风患病风险升高相关。
A widely distributed gene cluster compensates for uricase loss in hominids
2023-08-03 , doi: 10.1016/j.cell.2023.06.010
Cell[IF:45.5]
① 分析来自4个栖息地的2443只蝙蝠、啮齿类和鼩鼱的器官和粪便的宏转录组，发现了669种病毒，包括534种新病毒；② 揭示出野生小型哺乳动物携带的病毒在不同宿主和器官中的分布、多样性和演化、宿主间和跨物种传播，及相关的生态驱动因素；③ 宿主种类（目）和样本大小是影响病毒组组成和病毒溢出模式的关键因素；④ 鼩鼱携带的病毒种类最多，包括大量无脊椎动物相关病毒，且呈多器官分布；⑤ 啮齿类动物携带的病毒有最高的跨宿主物种传播潜力。
Host traits shape virome composition and virus transmission in wild small mammals
2023-09-20 , doi: 10.1016/j.cell.2023.08.029
Cell[IF:45.5]
① 从工业化和非工业化人群中鉴定出副基体纲原生生物，揭示其多样性；② 在小鼠中发现副基体纲三毛滴虫属新物种（Tc），与此前研究的同属物种Tmu有不同的代谢特征；③ 代谢差异影响了Tc和Tmu的免疫调控作用：二者都能诱导小肠Th1/Th17，但由于只有Tmu能排出琥珀酸因而能诱导Th2免疫；④ 代谢差异还决定了二者在菌群中的生态位（Tc利用宿主黏液聚糖、Tmu偏好膳食纤维），影响与特定共生菌的跨界竞争；⑤ 调节膳食纤维组成可控制Tmu诱导的2型免疫。
Metabolic diversity in commensal protists regulates intestinal immunity and trans-kingdom competition
2023-12-13 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.018
Cell[IF:45.5]
① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（Sa）；② Sa在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中，Sa可在胃中定植并引起急性胃炎，Sa长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上，Sa的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了Sa的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明Sa是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。
Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004
Cell[IF:45.5]
① 山梨醇是一种常用于无糖食品的天然低热量糖醇，过量摄入可导致渗透性腹泻，本研究揭示了肠道菌群介导的山梨醇不耐受的机制，以及通过菌群干预进行改善的可行性；② 抗生素暴露加上高脂饮食，可引起肠道菌群改变（梭菌纲等肠菌耗竭），削弱菌群代谢山梨醇的能力（菌群山梨醇脱氢酶水平降低），导致小鼠持续的山梨醇不耐受；③ 补充能代谢山梨醇的特定益生菌（如大肠杆菌Nissle1917等），可在不恢复梭菌（代谢山梨醇的主要肠菌）的情况下，保护小鼠抵抗山梨醇不耐受；④ 补充产丁酸的粪厌氧棒杆菌，可以恢复梭菌数量，从而防止山梨醇引起的腹泻；⑤ 丁酸通过刺激肠上皮PPAR-γ信号激活线粒体功能，可恢复结肠上皮缺氧，从而促进菌群恢复，提高山梨醇脱氢酶水平，预防山梨醇不耐受，使用5-氨基水杨酸等PPAR-γ激动剂也有此效果。
High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota
02-15 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.029
Cell[IF:45.5]
① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。
CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut
02-16 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040
Cell[IF:45.5]
① 隐秘质粒是一类似乎不为宿主菌提供有益功能的质粒，Cell发表的这项最新研究对人肠道微生物组中的一种隐秘质粒pBI143进行了深入分析；② pBI143主要存在于人肠道菌群中，在工业化人群中尤为普遍，在肠道宏基因组读长中占比超过0.1%，是人肠道菌群中数量最多的染色体外可移动遗传元件；③ pBI143在人肠道中受负选择压力，其突变积累在特定位点，且在多数个体中为单克隆状态，可能是因为继承自母亲（垂直传递的优先效应）；④ pBI143仅2.7kb，编码2个基因，主要在拟杆菌目成员间转移，但pBI143可作为载体短暂携带其他基因，从而可能为宿主菌提供益处；⑤ 应激情况下（如炎症性肠病），pBI143数量增多；⑥ pBI143或可作为识别人类粪便污染和肠道炎症的标志物。
A cryptic plasmid is among the most numerous genetic elements in the human gut
02-29 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.039
Cell[IF:45.5]
① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加Tcf7基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。
Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer
03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022
Cell[IF:45.5]
① 本研究对弗雷明汉心脏研究队列的1429人进行了粪便宏基因组学和非靶向代谢组学分析，探索肠道菌群对心血管疾病（CVD）的影响和机制；② 多组学分析揭示了与CVD指标相关的微生物和代谢物，并分析了与CVD相关的微生物途径（如类黄酮、γ-丁基甜菜碱和胆固醇代谢）；③ Oscillibacter菌属物种与粪便和血液胆固醇水平降低相关；④ 结合分子网络和蛋白质语言模型进行功能预测，鉴定出Oscillibacter物种编码的保守的胆固醇代谢基因（如IsmA和CgT的同系物）和衍生产物（如胆甾烯酮和糖基化胆固醇）；⑤ 体外实验证实，源自人肠道的Oscillibacter分离株能有效摄取胆固醇并将其转化为胆甾烯酮、糖基化胆固醇和羟基胆固醇等代谢物；⑥ 这些发现为靶向肠道菌群以改善心血管健康提供了新的科学依据。
Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria
04-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.014
Cell[IF:45.5]
① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。
Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders
04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035
Cell[IF:45.5]
① 对4160例多部位多癌症类型的转移瘤活检样本进行宏基因组学、基因组学、转录组学和临床数据的整合分析，在物种层面揭示了肿瘤菌群的组成和动态特征，及其与肿瘤生物学、肿瘤免疫和免疫治疗效果的关系；② 转移瘤菌群中厌氧菌占比较高（尤其缺氧肿瘤中），其组成与转移部位和原发肿瘤类型和表型（如MSI状态）相关；③ 肿瘤菌群组成和多样性与肿瘤生理（尤其肿瘤免疫）特征密切相关，例如肿瘤内中性粒细胞等免疫细胞浸润和免疫排斥，EGFR、TGF-β、TNF-α等信号通路活性，以及肿瘤胞外基质重塑和抗菌肽等，都与较高的菌群多样性相关；④ 转移瘤菌群随时间推移保持一定的稳定性，而免疫治疗能重塑其组成，尤其在响应治疗的患者中；⑤ 肺癌中，梭杆菌属的富集与免疫治疗效果不佳相关；⑥ 这项研究建立了首个大规模的泛癌症转移性肿瘤菌群图谱，为深入研究肿瘤菌群及其治疗靶点潜力提供了重要资源。
A pan-cancer analysis of the microbiome in metastatic cancer
04-09 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.021
Cell[IF:45.5]
① 北京大学姜长涛、乔杰院士和庞艳莉、温州医科大学郑明华和北京大学贾彦兴与团队发表重要研究，发现了肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示了其中的关键肠菌及生物合成途径，解析了这类菌源胆汁酸的生理与病理生理学作用和生物学机制；② 基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法，构建了次级胆汁酸挖掘体系，发现了3-琥珀酰胆酸（3-susCA）等多种含有酰基化的、广泛存在的新型菌源胆汁酸；③ 对肠菌进行分离培养和大规模筛选，发现3-susCA的主要产生者是单形拟杆菌，并通过基于活性的蛋白追踪纯化策略发掘出3-susCA合成酶BAS-sus；④ 临床队列分析表明3-susCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程负相关，结合小鼠和体外实验发现，3-susCA可增强有益的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）对葡萄糖的胺化与利用，以促进Akk菌生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低度炎症，从而改善MASH；⑤ 该研究为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。
Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway
04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.034
Science[IF:44.7]
① 分析12个尼安德特人和52个古代及现代人（时间跨度为10万年前至今）的牙结石样本，从中重建了459个细菌的宏基因组组装基因组（MAGs），包含135个来自古样本的MAGs；② 从旧石器时代的7个样本中重建了多个绿菌属的细菌基因组，并分析了其系统发生；③ 从这些绿菌属MAGs中鉴定出遗传结构高度相似的丁内酯生物合成基因簇，并通过异源表达获得了一类以前未知的代谢物，命名为古呋喃类（paleofurans）。
Natural products from reconstructed bacterial genomes of the Middle and Upper Paleolithic
2023-05-04 , doi: 10.1126/science.adf5300
Science[IF:44.7]
① 生活在植物表面及周围各种微生物群落（包括菌根真菌），可增强植物对环境压力的耐受性；② 沿温度和降水梯度，从美国北部12个地点采集受胁迫土壤微生物群落，接种至树苗生长土壤中，测试树苗对不同环境的耐受力；③ 从更严峻的环境中移植微生物群可增强树木对气候变化的耐受性，菌群介导的耐旱性与丛枝菌根真菌多样性增加有关，而耐寒性与较低真菌丰度有关；④ 接种的微生物（如有益菌根真菌），在自然环境下种植3年后的树根中仍可检测到。
Shifting microbial communities can enhance tree tolerance to changing climates
2023-05-25 , doi: 10.1126/science.adf2027
Science[IF:44.7]
① 使用代谢互作模型预测224种细菌菌株间互作结果，这些菌株是拟南芥叶片微生物组一部分；② 通过体外评估每种菌株在45种不同碳源上生长情况，发现基于碳源利用的模式株间存在明显系统发育特征；③ 通过竞争实验发现相比单独共生，株系的总体群体水平降低，与高株间生态位重叠的预测一致；④ 对超1.7万对菌株互作结果建模预测，在94%配对中，发现至少一株菌株丰度会减少；⑤ 这些菌株对于糖类竞争普遍存在，但可通过增加氨基酸和有机酸摄取抵消。
Metabolic interaction models recapitulate leaf microbiota ecology
2023-07-07 , doi: 10.1126/science.adf5121
Science[IF:44.7]
① 明确微生物种群多样性维持机制是生态学关键问题，目前微生物共生研究多集中在种间；② 为阐明独立成对共存与多物种群落共存的关系，在体外对12个不同富集群落的稳定共存成员进行了数百次成对竞争实验，通过自动图像分析系统量化物种丰度；③ 竞争性排斥为最常见结果，且具有很强的等级性和传递性；④ 稳定的生态群落中共存的许多物种在相同条件下无法成对共生共存，提示多物种共存是涌现现象；⑤ 群落环境对复杂生态系统的共存起源意义重大。
Emergent coexistence in multispecies microbial communities
2023-07-20 , doi: 10.1126/science.adg0727
Science[IF:44.7]
① 从无法维持疟原虫寄生虫发育的按蚊群落中分离出一种天然的按蚊共生肠菌——鹤羽田戴尔福特菌TC1（Dt）；② Dt能稳定地在蚊子肠道中定植，该菌不影响蚊子生存适性，不会经叮咬传播，能持续抑制疟原虫在蚊子体内发育；③ 机制上，Dt通过分泌一种小分子抑制剂哈尔满碱，抑制蚊子肠道中雌性疟原虫配子的发育，哈尔满碱也可通过接触方式穿过蚊子角质层发挥抑制作用；④ 实地试验和模型研究表明，Dt有望用于疟疾控制。
Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.adf8141
Science[IF:44.7]
① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。
Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.add5787
Science[IF:44.7]
① 以贝氏不动杆菌为底盘，基于其天然感受态特性，结合CRISPR-Cas系统，构建能检测靶标游离DNA的工程菌，该方法命名为CATCH（靶向的、CRISPR区分的水平基因转移细胞检测法）；② 以结直肠癌（CRC）致癌突变KRASG12D为靶标构建工程菌，使其在摄取含该突变基因（而非野生型基因）的游离DNA时，通过DNA同源重组获得卡那霉素抗性，进而可被检测；③ 在体外（细胞和类器官与工程菌共培养）和体内（经直肠灌肠将工程菌输送到小鼠CRC模型中）验证了该方法的可行性。
Engineered bacteria detect tumor DNA
2023-08-10 , doi: 10.1126/science.adf3974
Science[IF:44.7]
① 对比常规（有菌）和无菌小鼠的小肠上皮细胞转录组测序，发现lncRNA Snhg9在常规小鼠中表达降低；② Snhg9通过与CCAR2结合，引起CCAR2-SIRT1复合物解离，释放出的SIRT1抑制了PPARγ的表达和活性，重编程肠道脂代谢；③ 常规小鼠中，在肠上皮细胞中过表达Snhg9可阻碍脂质吸收、减少体脂并防止饮食引起的肥胖；④ 肠道菌群通过髓系细胞-3型天然淋巴细胞的信号转导中继，抑制肠上皮的Snhg9表达。
The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9
2023-08-24 , doi: 10.1126/science.ade0522
Science[IF:44.7]
① 开发了一种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCAR）平台，用于实体瘤治疗；② 以大肠杆菌Nissle1917为底盘构建工程菌，其能定植于实体瘤并向肿瘤核心释放合成抗原ProTag（包含结合肿瘤胞外基质的HBD以及可被工程化CAR-T识别的GFP），从而将肿瘤标记为CAR-T细胞的攻击目标；③ 进一步构建了能共同释放趋化因子的多功能工程菌，增强CAR-T细胞对肿瘤的浸润和治疗反应；④ 在大肠癌、乳腺癌等多种小鼠肿瘤模型中证实了ProCAR的安全有效性。
Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting
2023-10-12 , doi: 10.1126/science.add7034
Science[IF:44.7]
① 多尺度网络结构可在没有空间结构的简单生态条件下快速演化；② 实验室协同进化实验中，大肠杆菌和噬菌体在21天内共同进化并多样化，形成复杂的交叉感染网络；③ 测量约1万例噬菌体细菌感染并测试相互作用的遗传基础，确定相互作用机理基础，揭示点状和渐进进化过程网络形成3种主要模式；④ 初始嵌套性由宿主受体丢失和噬菌体受体创新多个循环驱动；⑤ 模块形成由不同噬菌体和变体间相互作用导致；⑥ 最后，锁与钥匙的竞争动态在模块内部产生嵌套。
Rapid bacteria-phage coevolution drives the emergence of multiscale networks
2023-11-09 , doi: 10.1126/science.adi5536
Science[IF:44.7]
① 在体外和体内（悉生小鼠）研究人肠菌如何影响致病菌（肺炎克雷伯菌和伤寒沙门氏菌）的定植；② 单个物种的定植抵抗作用有限，群落水平的定植抵抗是一种集体特性，取决于其生态多样性和组成（特定关键物种的存在）；③ 定植抵抗作用可归因于群落共同消耗的营养素与致病菌所需营养素的重叠，从而限制致病菌生长和定植；④ 基于这种营养阻断原理建立预测模型（可用群落与靶标菌株的基因组重叠度作为替代指标），可指导构建抵抗靶标菌株的菌群。
Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking
2023-12-14 , doi: 10.1126/science.adj3502
Science[IF:44.7]
① 给野生型小鼠定植野外小鼠菌群（WildR），WildR小鼠接受抗CTLA-4抗体免疫治疗时易发结肠炎，而SPF小鼠不会，表明CTLA-4阻断治疗引发的结肠炎依赖于肠道菌群组成；② 这种肠道炎症的驱动因素是：产IFNγ的CD4+ T细胞的无限制活化，以及由识别抗体Fc段的Fcγ受体介导的肠道RORγt+ pTreg耗竭；③ 使用缺少Fc段的抗CTLA-4纳米抗体（单域抗体），可以在WildR小鼠中有效激活抗肿瘤免疫而不诱导结肠炎。
Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors
01-04 , doi: 10.1126/science.adh8342
Science[IF:44.7]
① 许多非抗生素药物具有很强的抗菌活性，可对人体微生物组产生不利影响，但其毒性机理很大程度上仍然未知；② 该研究对大肠杆菌基因敲除突变体进行高通量筛选，研究了186种药物的抗菌活性，分析了200万个基因-药物相互作用，揭示药物特异性毒性的机制；③ 非抗生素药物的抗菌机制与常规抗生素有很大不同，网络分析显示，抗生素按其已知类别的作用模式聚集成模块，而大多数非抗生素不与这些模块相连，半数非抗生素聚集成独立模块，揭示了潜在的新抗菌靶点，如细菌翻译起始因子IF2；④ 细菌的外排系统对抗生素和非抗生素都有影响，敲除相关基因可增加细菌对大多数药物的敏感性；⑤ 对3种非抗生素药物的实验室演化实验表明，细菌对非抗生素演化出的耐药性（如改变药物外排）可最终导致广泛的抗生素交叉耐药性。
Antibacterial activity of nonantibiotics is orthogonal to standard antibiotics
03-14 , doi: 10.1126/science.adk7368
Science[IF:44.7]
① 肠道菌群可以消化纤维素（植物纤维的主要成分），但目前对分解纤维素的人类肠菌所知有限，这项研究对此进行了深入探索；② 鉴定出3种瘤胃球菌属的降解纤维素的人类肠菌，R. primaciens（Rp）、R. hominiciens（Rh）、R. ruminiciens（Rr），都含有功能性的、能降解结晶纤维素的多酶纤维素体系统；③ 这些菌在类人猿和其他非人灵长类动物（NHP）、古人类、狩猎采集者和农村人群中广泛存在，但在工业化人群中很少见，且有不同的宿主偏好，其中Rh主要与人类和类人猿相关，Rp主要与NHP和古人类相关，Rr比较罕见；④ 系统发育分析显示，人类的Rp和Rr可能分别源自NHP和反刍动物，或许是处于过渡适应阶段的菌株，而Rh可能来自反刍动物肠道，在动物被驯化的过程中转移给人类并持续演化出多个菌株；⑤ 这些菌通过从其他肠道微生物获取基因来适应宿主肠道和饮食，人类相关菌株能降解人类饮食中的主要植物纤维，而NHP相关菌株则显示出降解昆虫外骨骼中几丁质的潜力。
Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans
03-15 , doi: 10.1126/science.adj9223
Science[IF:44.7]
① 清华大学程功和朱毅斌、云南省畜牧兽医科学院王静林与团队发表重要研究，发现一种分布于花蜜中的蚊子共生肠菌或可用于阻断黄病毒（一类蚊媒病毒）传播，为这类病毒的生物防控提供了新策略；② 研究者从我国云南省的野外白纹伊蚊肠道中分离出55种可培养细菌，其中Rosenbergiella_YN46能持续定植于蚊子肠道中，并使蚊子抵抗登革热病毒和寨卡病毒感染；③ 机制上，Rosenbergiella_YN46可分泌葡萄糖脱氢酶，在蚊子吸血时将葡萄糖转化为葡萄糖酸，使肠腔酸化，进而使病毒包膜蛋白失活，阻止病毒侵入肠上皮细胞；④ 分析Rosenbergiella_YN46在云南不同地区的分布情况表明，登革热低发病地区的白纹伊蚊的该菌携带率（52.9%~91.7%）明显高于高发病地区的（0%~6.7%）；⑤ 半野外条件下，Rosenbergiella_YN46在野外蚊子中表现出有效的跨龄传递作用，阻断登革热病毒通过新成蚊传播。
A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes
04-19 , doi: 10.1126/science.adn9524
Science[IF:44.7]
① 对孟加拉国腹泻患者粪便进行宏基因组分析，并对其中的霍乱弧菌（猎物）及其烈性噬菌体（ICP1，捕食者）进行定量分析，同时纳入抗生素暴露因素，研究噬菌体-细菌互作的演化及其对患者疾病的影响；② ICP1与Vc的比率（ICP1:Vc）可作为患者疾病严重程度的标志物，ICP1:Vc高时患者脱水症状较轻，ICP1:Vc低时症状较重，提示ICP1可抑制Vc减轻患者疾病；③ 抗生素阿奇霉素以剂量依赖的方式抑制Vc和ICP1，而环丙沙星没有这种抑制作用，可能与Vc编码的耐药基因有关；④ 在Vc缺少抗噬菌体防御的情况下（即患者中检测不到编码抗噬菌体基因的整合性接合元件（ICE）），噬菌体捕食是“有效的”，ICP1:Vc高，且Vc在选择压力下，其遗传多样性增加，即Vc基因组中非同义点突变的频率增加；⑤ 而在有抗噬菌体防御的情况下（尤其Ind5 ICE变体存在时），噬菌体捕食是“无效的”，ICP1:Vc低，此时噬菌体在选择压力下遗传多样性增加，以绕过Vc的抗噬菌体防御；⑥ 该研究揭示了霍乱患者体内的细菌-噬菌体共演化“军备竞赛”，在进行基于噬菌体的治疗和诊断时，应将这种共演化纳入考虑。
Phage predation, disease severity, and pathogen genetic diversity in cholera patients
04-19 , doi: 10.1126/science.adj3166
Science[IF:44.7]
① 本研究揭示了维生素D通过调节肠道菌群组成来增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的新机制；② Gc球蛋白缺失或增加膳食维生素D（VD）摄入，以提高小鼠器官组织中的VD可用性，可增强小鼠对移植肿瘤的抗肿瘤免疫和免疫治疗应答；③ 菌群移植等实验表明，肠道菌群介导了VD可用性对小鼠抗肿瘤免疫的作用；④ 高VD可用性通过作用于肠上皮细胞影响肠道菌群，尤其增加脆弱拟杆菌的丰度，在保持膳食VD摄入量的情况下，口服脆弱拟杆菌可提高小鼠对肿瘤的抵抗力；⑤ 人类中，较高的血清VD水平与癌症风险降低相关，较高的VD可用性（用VDR靶基因表达特征反映）与癌症患者更好的预后和免疫治疗应答相关；⑥ 这些发现揭示了VD、肠道菌群和抗肿瘤免疫之间的关联，为癌症治疗提供了新的视角。
Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity
04-25 , doi: 10.1126/science.adh7954
Nature Medicine[IF:58.7]
① 对中国广东1651个家庭成员的诱导痰液中的细菌（n=1651）和真菌（n=719）分类群及宏基因组（n=1128）进行分析；② 吸烟和较高的PM2.5与肺功能损害的关联分别由细菌和真菌群落介导，且这类污染暴露与细菌-真菌的互作增强有关，与慢阻肺中的情况相似；③ 有职业污染暴露时，奈瑟菌属水平高的人群的呼吸道症状负担风险增加2.25倍，伴随曲霉属升高；④ 开发了呼吸道菌群健康指数AMHI，其与污染暴露、呼吸道症状和呼吸疾病相关联，具有推广潜力。
The airway microbiome mediates the interaction between environmental exposure and respiratory health in humans
2023-06-22 , doi: 10.1038/s41591-023-02424-2
Cell[IF:45.5]
① 开发了高通量筛选平台PRESTO-Salsa，其基于mRNA条形码和NGS测序，能在96孔板单孔中评估314个GPCR的生物活性；② 用该方法筛选了GPCR组对1041种人类相关代谢物的活性，发现了新的内、外源性和微生物生成的GPCR激动剂；③ 绘制了人体5个部位菌群的435个菌株的微生物-GPCR互作图谱，揭示了菌群代谢物主要激活的GPCR类型以及菌株特异性的GPCR激动剂；④ 牙龈卟啉单胞菌分泌的蛋白酶Gingipain K通过K290位点特异性裂解作用激活CD97/ADGRE5。
Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions
2023-06-14 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.024
Nature[IF:50.5]
① 饮食和菌群影响小鼠肠道的亚油酸（LA）异构体——共轭亚油酸（CLA）水平，CLA可诱导小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）；② 敲除肠菌的LA异构酶，可降低悉生小鼠的CD4+CD8αα+IEL数量；③ 机制上，CLA能在CD4+ IEL中结合并激活转录因子HNF4γ，从而促进细胞表达IL-18受体1，IL-18通过作用于该受体下调转录因子ThPOK，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的分化；④ CLA-HNF4γ轴控制抗感染黏膜免疫，其缺陷会加剧小鼠的肠道病原菌感染。
Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells
2023-06-28 , doi: 10.1038/s41586-023-06265-4
Science[IF:44.7]
① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。
Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.add5787
Science[IF:44.7]
① 对比常规（有菌）和无菌小鼠的小肠上皮细胞转录组测序，发现lncRNA Snhg9在常规小鼠中表达降低；② Snhg9通过与CCAR2结合，引起CCAR2-SIRT1复合物解离，释放出的SIRT1抑制了PPARγ的表达和活性，重编程肠道脂代谢；③ 常规小鼠中，在肠上皮细胞中过表达Snhg9可阻碍脂质吸收、减少体脂并防止饮食引起的肥胖；④ 肠道菌群通过髓系细胞-3型天然淋巴细胞的信号转导中继，抑制肠上皮的Snhg9表达。
The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9
2023-08-24 , doi: 10.1126/science.ade0522
Cell[IF:45.5]
① 分析来自4个栖息地的2443只蝙蝠、啮齿类和鼩鼱的器官和粪便的宏转录组，发现了669种病毒，包括534种新病毒；② 揭示出野生小型哺乳动物携带的病毒在不同宿主和器官中的分布、多样性和演化、宿主间和跨物种传播，及相关的生态驱动因素；③ 宿主种类（目）和样本大小是影响病毒组组成和病毒溢出模式的关键因素；④ 鼩鼱携带的病毒种类最多，包括大量无脊椎动物相关病毒，且呈多器官分布；⑤ 啮齿类动物携带的病毒有最高的跨宿主物种传播潜力。
Host traits shape virome composition and virus transmission in wild small mammals
2023-09-20 , doi: 10.1016/j.cell.2023.08.029
Cell[IF:45.5]
① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（Sa）；② Sa在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中，Sa可在胃中定植并引起急性胃炎，Sa长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上，Sa的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了Sa的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明Sa是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。
Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004
Cell[IF:45.5]
① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。
CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut
02-16 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040
Cell[IF:45.5]
① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加Tcf7基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。
Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer
03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022
Science[IF:44.7]
① 清华大学程功和朱毅斌、云南省畜牧兽医科学院王静林与团队发表重要研究，发现一种分布于花蜜中的蚊子共生肠菌或可用于阻断黄病毒（一类蚊媒病毒）传播，为这类病毒的生物防控提供了新策略；② 研究者从我国云南省的野外白纹伊蚊肠道中分离出55种可培养细菌，其中Rosenbergiella_YN46能持续定植于蚊子肠道中，并使蚊子抵抗登革热病毒和寨卡病毒感染；③ 机制上，Rosenbergiella_YN46可分泌葡萄糖脱氢酶，在蚊子吸血时将葡萄糖转化为葡萄糖酸，使肠腔酸化，进而使病毒包膜蛋白失活，阻止病毒侵入肠上皮细胞；④ 分析Rosenbergiella_YN46在云南不同地区的分布情况表明，登革热低发病地区的白纹伊蚊的该菌携带率（52.9%~91.7%）明显高于高发病地区的（0%~6.7%）；⑤ 半野外条件下，Rosenbergiella_YN46在野外蚊子中表现出有效的跨龄传递作用，阻断登革热病毒通过新成蚊传播。
A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes
04-19 , doi: 10.1126/science.adn9524
Cell[IF:45.5]
① 北京大学姜长涛、乔杰院士和庞艳莉、温州医科大学郑明华和北京大学贾彦兴与团队发表重要研究，发现了肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示了其中的关键肠菌及生物合成途径，解析了这类菌源胆汁酸的生理与病理生理学作用和生物学机制；② 基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法，构建了次级胆汁酸挖掘体系，发现了3-琥珀酰胆酸（3-susCA）等多种含有酰基化的、广泛存在的新型菌源胆汁酸；③ 对肠菌进行分离培养和大规模筛选，发现3-susCA的主要产生者是单形拟杆菌，并通过基于活性的蛋白追踪纯化策略发掘出3-susCA合成酶BAS-sus；④ 临床队列分析表明3-susCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程负相关，结合小鼠和体外实验发现，3-susCA可增强有益的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）对葡萄糖的胺化与利用，以促进Akk菌生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低度炎症，从而改善MASH；⑤ 该研究为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。
Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway
04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.034
