过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2025年肠道大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2024年5月以来的一年期间（2024年5月1日至2025年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2024-2025年度榜单。
此次榜单评选涵盖了3294篇发表在320个不同期刊上的研究文献，累计影响因子达到66503.6，平均影响因子为20.2。其中，发表在Cell、Nature、Science上的文章有193篇，发表在医学顶刊NEJM、Lancet、JAMA、BMJ上的文章有54篇。
本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
Nature Reviews Drug Discovery[IF:101.8]
① 核心主题概述：芳香烃受体（AHR）从环境毒素受体转变为免疫治疗靶点。② 分子机制与信号通路：AHR作为配体激活的转录因子，通过结合HSP90等分子形成复合物，配体结合后核转位并激活XRE/DRE响应基因，存在经典与非经典信号通路。③ 免疫调节作用：AHR调控适应性及固有免疫细胞（如树突状细胞、T细胞），促进调节性T细胞（Treg）分化抑制Th17炎症反应，同时通过非经典信号调控NF-κB等通路。④ 疾病治疗策略：AHR激活剂（如Tapinarof）用于银屑病等炎症疾病，抑制剂针对癌症和感染；肠道菌群代谢产物通过AHR调节肠道免疫稳态。⑤ 药物开发进展：首个FDA批准的AHR激活剂Tapinarof治疗银屑病，多项临床试验评估其在湿疹、多发性硬化等疾病中的疗效，抑制剂BAY2416964等进入癌症联合治疗试验。⑥ 挑战与未来方向：需优化AHR配体选择性以平衡免疫调节与毒性，开发局部给药与纳米靶向技术，探索肠道菌群-AHR互作的个性化治疗潜力。
The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation
04-17 , doi: 10.1038/s41573-025-01172-x
Lancet[IF:88.5]
① 本文详细讨论了白细胞介素（IL）-23抑制剂在治疗慢性炎症性疾病中的重要地位，特别是在银屑病、关节疾病以及炎症性肠病方面的应用；② 临床试验数据显示，超过70%的银屑病患者和高达50%的炎症性肠病患者在接受IL-23抑制剂治疗后，客观疾病得到了改善，IL-23抑制剂显示出高疗效率和持久反应，剂量间隔可延长至3个月；③ IL-23抑制剂针对的是IL-23特有的亚基p19蛋白，在生物初治和生物暴露患者中均能激发临床反应，并在斑块状银屑病中显示出优于肿瘤坏死因子α抑制剂的效果；④ 尽管长期安全性数据正在积累，但IL-23抑制剂在批准适应症中的严重不良事件和感染率与安慰剂相似；⑤ IL-23抑制剂在特定疾病中的使用效果存在个体差异，这可能与抗体亲和力等药物特性有关。
IL-23 inhibition for chronic inflammatory disease
2024-10-26 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)01750-1
Nature Reviews Immunology[IF:60.9]
① 本文综述了胆汁酸与肠道微生物群如何相互作用来调节宿主免疫反应，特别是在维持肠道稳态和疾病状态下的作用；② 胆汁酸通过其受体FXR和TGR5在多种细胞类型中调节基因表达，影响胆固醇和胆汁酸代谢，以及肠道屏障的完整性；③ 肠道微生物能够通过酶促反应改变胆汁酸的结构，产生具有不同生物活性的次级胆汁酸，这些次级胆汁酸通过与宿主受体相互作用，进一步影响免疫系统；④ 特定的次级胆汁酸可以促进调节性T细胞的分化，抑制Th17细胞的分化，从而有助于减轻炎症和自身免疫性疾病；⑤ 这些发现揭示了胆汁酸与肠道微生物群之间的复杂相互作用，为理解肠道免疫调节提供了新的视角，也为治疗炎症性肠病等疾病提供了潜在的新靶点。
How bile acids and the microbiota interact to shape host immunity
2024-07-15 , doi: 10.1038/s41577-024-01057-x
Nature Reviews Immunology[IF:60.9]
① 这篇综述探讨了口服耐受机制的新见解，讨论了摄入的抗原如何进入并在肠道中加工，独特的抗原递呈细胞（APCs）的作用，免疫抑制 T 细胞类群的诱导，肠道对细菌抗原耐受性的维持，以及口服耐受失败背后的机制和潜在的临床干预措施；② 抗原通过多种途径（肠上皮摄取、杯状细胞相关途径、M细胞、抗原呈递细胞透过上皮获取抗原）从肠腔穿越肠上皮屏障，随后被诱导食物抗原耐受的关键细胞——经典树突状细胞（cDC）摄取，进而通过TGFβ和视黄酸的协同作用促进Treg细胞分化，诱导抗原特异性耐受；③ FOXP3+ Treg细胞是口服耐受的重要调节者，内源性的食物抗原特异性CD4+ T细胞的作用需进一步研究；④ 肠道菌群在口服耐受性中起着重要作用，短链脂肪酸和次级胆汁酸等菌群代谢物可促进cDC的耐受性表型，增强Treg细胞生成；⑤ 口服耐受的失败可导致食物过敏和乳糜泻等疾病，早期食物暴露被认为是防止此类疾病的有效方法；⑥ RORγt+ MHCII+ APCs和CD4+ THLin-细胞可能在口服耐受中扮演新角色，值得进一步研究。
The renaissance of oral tolerance: merging tradition and new insights
2024-09-06 , doi: 10.1038/s41577-024-01077-7
Nature Reviews Immunology[IF:60.9]
① 芳香烃受体（AHR）能够感知并启动对多种不同感染性生物的免疫反应，本文综述了AHR在宿主-病原体相互作用中的作用，并探讨了在不同感染性疾病背景下靶向AHR的治疗潜力；② AHR是一种广泛存在于动物界的基本螺旋-环-螺旋（bHLH）/PAS转录因子家族成员，最初被认为是结合外来化合物的受体，在多种生物过程中发挥关键作用，包括免疫和炎症反应，并被归类为模式识别受体（PRR）；③ AHR能够感应并响应多种微生物和感染条件，通过启动信号传导和基因表达来调节宿主-微生物相互作用，其功能高度依赖于特定的环境和暴露条件；④ AHR的激活或抑制会影响对感染的免疫反应，从而影响疾病的抵抗力和易感性，其配体包括环境污染物、食物成分、内源性代谢产物以及微生物来源的小分子；⑤ 微生物衍生的AHR配体可以是激动剂也可以是拮抗剂，它们在调节宿主免疫反应和感染结果方面具有不同的作用；⑥ AHR在感染中的作用不仅限于免疫调节，还包括影响现有治疗方法的效果，因此在开发针对感染的新疗法时应考虑AHR的激活状态；⑦ 一些临床批准的药物可以作为AHR的配体，提示AHR调节剂可能成为治疗炎症、自身免疫、神经退行性疾病、肿瘤和感染性疾病的重要手段。
The role of the AHR in host-pathogen interactions
2024-10-16 , doi: 10.1038/s41577-024-01088-4
Nature[IF:48.5]
① 白介素-23（IL-23）既是炎症性疾病的重要介质，也在肠道稳态和感染中发挥保护作用，本研究首次发现肠道中的3型固有淋巴细胞（ILC3）可以表达免疫检查点分子CTLA-4，从而抑制IL-23介导的肠道炎症，为治疗相关慢性炎症疾病提供新策略；② 单细胞RNA测序表明，T细胞和ILC3是肠道中对IL-23急性响应的主要细胞类群，且ILC3可在IL-23诱导下大幅上调CTLA-4的表达；③ 肠道菌群及其诱导的IL-23，可通过FOXO1和STAT3依赖的方式，驱动ILC3上调CTLA-4；④ 在ILC3中敲除CTLA-4，可导致小鼠调节性T细胞减少、炎症性T细胞增多、肠道炎症加剧；⑤ 机制上，IL-23诱导的CTLA-4+ ILC3可使肠道髓系细胞上的共刺激分子（CD80和CD86）减少、PD-L1可用性增加，从而发挥免疫调节作用；⑥ 人类ILC3在响应IL-23或肠道炎症时也会上调CTLA-4，并与炎症性肠病中的免疫调节相关。
CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation
2024-06-12 , doi: 10.1038/s41586-024-07537-3
Nature[IF:48.5]
① 本研究从内镜活检的完整片段中构建了空气-液体界面（ALI）的十二指肠类器官，这些片段保留了上皮组织以及原始间质和组织驻留免疫细胞，并揭示了白细胞介素-7（IL-7）在乳糜泻中的作用；② ALI类器官的免疫多样性包括T细胞、B细胞和浆细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞，具有广泛的T细胞和B细胞受体库；③ HLA-DQ2.5限制性麸质肽段能够特异性地引起表达HLA-DQ2.5的乳糜泻患者来源类器官的上皮破坏，这一过程可以通过阻断MHC-II或NKG2C/D来拮抗；④ 麸质表位能够刺激乳糜泻类器官的免疫网络反应，涉及淋巴样和髓样亚群，以及产生抗TG2的自身抗体；⑤ IL-7是麸质诱导的病理性调节因子，调节CD8+ T细胞的NKG2C/D表达，并且对于上皮破坏是必要且充分的；⑥ 在活动期乳糜泻患者的活检样本中，内源性IL-7显著上调，尤其是在固有膜层间质中。
A human autoimmune organoid model reveals IL-7 function in coeliac disease
2024-07-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07716-2
Nature[IF:48.5]
① 该研究构建了肠道免疫类器官（IIOs）模型，并结合单细胞转录组学，探究了由癌症靶向生物制剂引发的肠道炎症；② 将人肠上皮类器官与自体组织驻留记忆T（TRM）细胞结合，通过自组织形成IIOs，部分TRM细胞能整合进上皮组织中并监测肠道屏障；③ TRM细胞表现出特有的基因表达模式，调控其细胞运动和粘附能力，从而协调其迁移和与上皮细胞的互作；④ 在IIOs中模拟了由癌症靶向生物制剂引发的肠道炎症，发现炎症与活化的CD8+ T细胞群的出现相关，这些细胞逐渐获得上皮内和细胞毒性特征；⑤ 这些效应CD8+ T细胞的出现是由Th1样CD4+细胞先导并增强的，Th1样CD4+细胞最初产生细胞因子，随后自身也具有细胞毒性；⑥ 利用IIOs发现Rho通路可作为减轻免疫治疗相关肠道炎症的潜在治疗靶点；⑦ IIOs能够有效再现肿瘤发生、感染及自身免疫性疾病中的组织驻留免疫应答，为未来相关研究和治疗开发提供了重要工具。
Human organoids with an autologous tissue-resident immune compartment
2024-08-14 , doi: 10.1038/s41586-024-07791-5
Nature[IF:48.5]
① 本研究开发了一种基于益生菌E. coli Nissle 1917（EcN）的抗肿瘤疫苗平台，通过递送肿瘤新抗原（neoantigen）来诱导强大的抗肿瘤免疫反应；② 研究者对EcN进行工程化改造，优化了其产生和递送含肿瘤表位的肽阵列的能力，同时提高了其血液清除和被吞噬细胞吞噬的易感性，增强了安全性和免疫原性；③ 在小鼠模型中，该疫苗能够激发强大且特异性的T细胞介导的抗癌免疫反应，有效控制或消除原位和转移性肿瘤，延长生存期；④ 其作用机制包括树突状细胞的招募和激活、新抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞的广泛启动和激活、T细胞和自然杀伤细胞的更广泛激活，以及减少肿瘤浸润性免疫抑制细胞（包括调节性T细胞和B细胞）；⑤ 这项研究展示了益生菌作为活体药物载体在精准癌症免疫治疗中的潜力。
Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy
2024-10-16 , doi: 10.1038/s41586-024-08033-4
Nature[IF:48.5]
① 这项研究通过空间转录组和单细胞RNA测序等方法，绘制了小鼠肠道在稳态和扰动下的空间和细胞景观，发现肠道的区域化以具有稳健性和恢复性的结构细胞状态为特征，且肠道通过免疫和结构细胞的相互作用，在空间上以局部特异性的方式适应环境压力；② 肠道的空间基因表达模式呈现区域化特征，在稳态调节因子（如微生物群和昼夜节律）的影响下，其整体空间特性也是稳健的；③ 在空间上，中结肠展现了独特的微生物适应性，包括肠上皮细胞、杯状细胞和成纤维细胞等结构细胞的特异转录响应，这些变化由微生物和免疫系统协同驱动；④ 2型固有淋巴细胞（ILC2）在调节中结肠对微生物群的适应性中起着关键作用，其响应微生物群并产生IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子影响结构细胞的状态；⑤ 在肠道急性炎症期间，肠道空间转录特征发生显著变化，但能随时间恢复，体现了肠道景观的稳健性和适应性特征在面对急性炎症损伤时的恢复能力；⑥ 该研究揭示了肠道区域化的适应机制及其在炎症恢复中的动态调控，为理解炎症性肠病等疾病的发生机制提供了新视角。
Spatially restricted immune and microbiota-driven adaptation of the gut
2024-11-20 , doi: 10.1038/s41586-024-08216-z
Nature[IF:48.5]
① 这项研究发现了能在小鼠肠道中稳定定植的共生真菌 Kazachstania pintolopesii（Kp），并揭示了其在宿主免疫调控中的双面角色，为在小鼠中研究共生真菌及与宿主的互作提供了一种有价值的模式生物，也提醒实验设施中需注意其对小鼠实验结果的潜在影响；② 通过对实验室小鼠、野生小鼠的肠道真菌群进行全面筛查，研究者发现Kp能稳定定植于小鼠肠道，并通过母代传递给后代，③ Kp的肠道定植独立于细菌群，其适应性和稳定性使其能够占据小鼠肠道真菌群的主导地位，对其他真菌发挥定植抵抗作用；④ 正常情况下，Kp不会触发宿主免疫反应，但当肠道黏液层受到干扰（如膳食纤维缺乏）时，它能通过诱导上皮细胞分泌 IL-33，激活 IL-33–ST2 信号通路，从而诱导宿主 2 型免疫反应（包括嗜酸性粒细胞增多和 Th2 极化）；⑤ 此免疫反应具有双重效应，一方面增强小鼠对线虫寄生虫的抵抗力，另一方面在食物过敏模型中加重过敏反应。
Fungal symbiont transmitted by free-living mice promotes type 2 immunity
2024-11-27 , doi: 10.1038/s41586-024-08213-2
Nature[IF:48.5]
① 研究揭示了IL-33激活ILC2s在胰腺癌中诱导三级淋巴结构的新机制；② IL-33通过激活表达LT的ILC2s与潜在的LTβR+髓样组织细胞相互作用，启动三级淋巴器官发生；③ ILC2s从肠道迁移到胰腺癌，受肠道微生物群调节，且在不同组织中可被动员至胰腺癌；④ 在人类胰腺癌中检测到可能参与三级淋巴器官发生的ILC2s和IL-33表达细胞，与预后改善相关；⑤ 利用重组人IL-33蛋白扩大肿瘤内ILC2s和TLSs，增强抗肿瘤活性，为免疫治疗提供新途径。
IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer
01-15 , doi: 10.1038/s41586-024-08426-5
Nature[IF:48.5]
① 这项研究揭示了肠上皮杯状细胞分泌的抵抗素样分子β（RELMβ）在调节食物抗原耐受中的关键作用；② 在食物过敏患者和小鼠模型中，血清RELMβ水平升高，而敲除RELMβ可保护小鼠抵抗食物过敏；③ RELMβ通过调节肠道微生物群，减少产生吲哚类代谢物的有益菌（如乳杆菌属和Alistipes），从而破坏食物抗原耐受；④ 吲哚类代谢物被确认是关键保护因子，它们通过激活芳香烃受体（AhR）促进保护性RORγt+调节性T细胞的生成，维持耐受；⑤ 阻断RELMβ或补充吲哚类代谢物，能够保护遗传易感小鼠免受食物过敏，尤其幼年阶段的干预具有长效保护作用；⑥ 该研究表明，RELMβ通过调节肠道免疫-上皮-微生物组回路来调节对食物抗原的耐受，这为预防和治疗食物过敏提供了新的靶点和干预策略。
RELMβ sets the threshold for microbiome-dependent oral tolerance
01-22 , doi: 10.1038/s41586-024-08440-7
Nature[IF:48.5]
① 本研究采用空间转录组学等技术，在单转录本水平上揭示了肠道微环境如何塑造肠道内的组织驻留记忆CD8 T细胞（TRM）的多样性；② 小肠组织结构的空间信号支持两种不同的TRM细胞状态：位于肠绒毛上部的分化TRM和位于肠绒毛下部的祖细胞样TRM；③ 这种多样性是由特定的组织微环境驱动的，涉及不同的配体-受体活性、细胞因子梯度和特化的细胞接触；④ 通过TGFβ和CXCL9/CXCL10信号的基因扰动实验，研究确认了这些信号不仅影响TRM的空间分布，还通过微环境中的局部信号梯度决定TRM早期命运分化；⑤ 人类小肠TRM的空间分布模式与小鼠中一致，表明这些机制具有跨物种的普遍性；⑥ TRM的位置和功能状态紧密相关，该研究为理解免疫细胞与组织微环境的相互作用提供了新框架。
Tissue-resident memory CD8 T cell diversity is spatiotemporally imprinted
01-22 , doi: 10.1038/s41586-024-08466-x
Nature[IF:48.5]
① 研究设计与方法：前瞻性跟踪191名健康婴儿，评估早期抗生素暴露对疫苗免疫反应的影响，采用系统疫苗学方法分析血液转录组和肠道菌群。② 核心发现：新生儿期直接使用抗生素显著降低7个月时肺炎球菌（PCV13）和结合疫苗（Infanrix Hexa）的抗体滴度，而产时或产后抗生素影响较弱。③ 转录组变化：抗生素暴露婴儿血液显示炎症模块激活，B细胞相关通路受抑制，与疫苗反应缺陷直接相关。④ 菌群关联分析：新生儿抗生素暴露导致6周时肠道双歧杆菌属丰度下降，与后续疫苗抗体水平降低显著正相关。⑤ 动物实验验证：无菌小鼠疫苗反应差，补充双歧杆菌菌群或市售益生菌（含两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌）可恢复抗体生成和生发中心形成。⑥ 干预建议：肠道菌群靶向干预（如益生菌）可能改善抗生素暴露婴儿的疫苗免疫原性，需临床试验验证。
Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses
04-02 , doi: 10.1038/s41586-025-08796-4
Nature[IF:48.5]
① 研究对象与方法：研究通过基因敲除小鼠和单细胞测序，揭示PRDM16依赖型抗原呈递细胞（Prdm16-dependent APCs）在肠道免疫耐受中的作用机制。② 核心发现：Prdm16+ RORγt+耐受诱导树突细胞（tolDC）通过分化抗原特异性Treg细胞，调控肠道微生物与食物抗原的免疫耐受，其功能缺陷会导致过敏反应。③ 关键机制：tolDC发育依赖PRDM16和RORγt转录因子，及Rorc基因+7kb的顺式调控元件，与经典树突细胞共享表观遗传特征但独立于3型固有淋巴细胞（ILC3）。④ 人类验证：在人类肠系膜淋巴结、肠道和扁桃体中鉴定出PRDM16+ RORC+ tolDC，其转录组与小鼠高度保守，涉及CDH1、IDO2等关键基因。⑤ 功能验证：tolDC缺陷小鼠出现食物抗原特异性Th2细胞增殖，哮喘及食物过敏模型中口服耐受丧失，表明其在抑制过敏反应中的关键作用。
Prdm16-dependent antigen-presenting cells induce tolerance to gut antigens
04-14 , doi: 10.1038/s41586-025-08982-4
Cell[IF:42.5]
① 该研究揭示了一种新型的肠-肺轴免疫调控机制，表明肠道共生原生生物Tritrichomonas musculis（T.mu）通过驱动肠道固有淋巴细胞（ILC2）向肺部迁移，促进嗜酸性粒细胞在肺部积累，从而影响肺部免疫环境和呼吸系统疾病结果；② 小鼠中，T.mu通过与肠道菌群互作，引起由琥珀酸驱动的肠道炎症性ILC2（iILC2）活化，促使其通过1-磷酸鞘氨醇受体4（S1PR4）依赖的机制迁移至肺部；③ iILC2、T细胞和B细胞通过ICOS-OX40-IL-2轴形成三方互作网络，促进嗜酸性粒细胞在肺部的稳定积累；④ 这种由T.mu诱导的肺部免疫环境可加重哮喘样过敏性气道炎症，但在结核分枝杆菌感染中具有保护作用，限制了病原体扩散；⑤ 在严重过敏性哮喘患者的痰液中检测到与T.mu相关的原生生物DNA，提示其在人类呼吸疾病中的潜在作用。
A gut commensal protozoan determines respiratory disease outcomes by shaping pulmonary immunity
2024-12-19 , doi: 10.1016/j.cell.2024.11.020
Cell[IF:42.5]
① 研究设计-基因删除小鼠模型：通过敲除视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）基因（Rorc）的+7kb顺式调控元件，生成肠道RORγt+树突细胞（DCs）和3型固有淋巴细胞（ILC3s）减少的小鼠模型。② 核心发现-DCs调控耐受关键：RORγt+ DCs是诱导肠道外周调节性T细胞（pTregs）并维持口服抗原耐受的核心细胞，其缺失导致Th2反应增强和食物抗原不适当免疫应答。③ 实验结果-免疫失衡表现：缺失RORγt+ DCs的小鼠出现肠道低度炎症、pTregs减少及Th2细胞扩增，口服卵清蛋白无法建立耐受，加剧过敏性肺部炎症。④ 细胞功能-DCs主导ILC3无关：选择性缺失ILC3s的小鼠未影响pTregs，证明RORγt+ DCs而非ILC3s是pTregs生成的主要调控者。⑤ 细胞起源-淋巴系发育路径：RORγt+ DCs与ILC3s共享淋巴系起源，依赖FLT3L及淋巴样前体细胞分化，其丰度在成年后仍富集于结肠引流淋巴结。⑥ 机制验证-表观调控关键：+7kb调控元件通过RUNX和AHR转录因子结合，调控RORγt在DCs和ILC3s中的表达，其缺陷导致肠道抗食物抗原免疫失衡。⑦ 临床意义-疾病治疗靶点：该发现揭示RORγt+ DCs在调控食物耐受中的作用，为食物过敏和炎症性肠病的免疫干预提供新靶标。
Rorγt-positive dendritic cells are required for the induction of peripheral regulatory T cells in response to oral antigens
04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2025.03.020
Cell[IF:42.5]
① 中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立、中国科学院上海营养与健康研究所肖意传与团队发表研究，开发了一种抗瘤工程菌，并揭示该菌利用白介素-10受体（IL-10R）的迟滞效应在肿瘤内实现逃避免疫清除和激发抗肿瘤免疫的双重作用；② 以沙门氏菌为底盘细胞，构建了能有效靶向肿瘤（在瘤内增殖，但被正常组织清除）且发挥抗瘤疗效的工程菌；③ 肿瘤中存在一种特有的IL-10R迟滞效应，即肿瘤进展过程中肿瘤微环境的既往的高水平IL-10会诱导IL-10R表达，形成正反馈回路，即便后续IL-10水平降低趋于稳定时，肿瘤浸润的免疫细胞仍维持IL-10R高表达（IL-10Rhi）状态；④ 工程菌利用这一特性，通过诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10，不仅抑制肿瘤相关中性粒细胞对工程菌的吞噬，还能激活已耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞，增强抗肿瘤免疫，清除肿瘤并防止复发和转移；⑤ 人类样本分析表明，IL-10Rhi状态可能是多数人类实体瘤中普遍存在的特征；⑥ 这些发现为设计更安全有效的细菌肿瘤疗法提供了重要理论依据。
Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization
03-03 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.002
Cell[IF:42.5]
① 研究方法整合代谢组学：研究通过胆汁酸（BAs）代谢组学和微生物遗传学，对207个潜在微生物BA代谢基因进行功能分析，鉴定出56种未充分研究的BA异构体，其中部分在人类/哺乳动物中存在。② 核心发现BA拮抗雄激素受体：鉴定的BA异构体中，3-oxo-D4-LCA等四种为人类雄激素受体（AR）的强效拮抗剂，可抑制AR相关基因表达、AR核转位，并在小鼠肿瘤模型中通过AR依赖性机制抑制肿瘤生长和转移，增强anti-PD-1免疫治疗效果。③ BA结构决定受体互作：BA分子的A/B环平面化及C3、C24位化学基团与AR结合相关，而C7/C12羟基会削弱BA-AR相互作用，分子对接验证了BA通过氢键和范德华力与AR结合的机制。④ 抗肿瘤效应依赖CD8+ T细胞：BA拮抗剂通过调控CD8+ T细胞内在AR信号，促进肿瘤浸润T细胞的“干性”特性（如CD62L+TCF-1+亚群），增强抗肿瘤免疫应答， Rag1 KO小鼠模型验证其依赖适应性免疫系统。⑤ 临床相关性与微生物分布：AR拮抗BA在人类粪便中浓度达0-925μM，且其合成基因（如3α/3β-HSDH）在健康人群肠道菌群中广泛分布；人类血清PSA水平与这些BA浓度呈负相关，提示潜在临床意义。
Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity
04-15 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.029
Cell[IF:42.5]
① 研究对象与方法：通过小鼠模型研究肠道寄生虫感染中1型免疫网络的机制，聚焦CD8⁺T细胞与肠道基质细胞互作。② 核心发现：1型免疫网络通过干扰素γ（IFNγ）信号协调基质细胞响应，招募中性粒细胞限制组织损伤，并维持肠道功能，实现疾病耐受。③ CD8⁺T细胞激活机制：寄生虫破坏肠道屏障后，肠道菌群通过MyD88依赖途径，以不依赖于抗原的方式激活驻留CD8+ T细胞快速产生IFN-γ。④ IFNγ信号功能：IFNγ直接作用于肠基质细胞，通过诱导CXCL5分泌招募中性粒细胞，限制寄生虫导致的组织损伤，并抑制平滑肌细胞过度增殖，防止肠道动力障碍。⑤ 疾病耐受关键：IFNγ-基质信号网络在不影响寄生虫清除的情况下，通过维持肠道运动和屏障功能防止高剂量感染引发的致命性肠梗阻。⑥ 临床意义：研究揭示了1型免疫在组织保护中的新功能，为感染后肠道功能紊乱提供治疗靶点。
A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection
04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2025.03.043
Science[IF:45.8]
① 该研究通过化学遗传学筛选方法，揭示了肠道中的神经-免疫互作，鉴定出传递疼痛信号的Trpv1+伤害感受神经元对调节性T细胞（Treg）的调控作用；② 研究建立了基于靶向性表达DREADD的系统性筛选方法，通过激活8种支配肠道的神经元亚群，分析特定神经元对肠道免疫细胞的影响；③ 表达Nos1的硝酸能神经元调控辅助性T细胞17（TH17）亚群，表达ChAT的胆碱能神经元调控中性粒细胞，而表达Trpv1的伤害感受神经的影响最广泛，其激活可下调结肠中的ILC2、巨噬细胞和RORγ+ Treg；④ Trpv1+神经元的激活诱导了Treg细胞的转录变化，抑制其增殖，并增加小鼠对肠道炎症和感染的易感性；⑤ 背根神经节（而非迷走神经节）中的Trpv1+神经元，通过分泌神经肽CGRP，经CGRP-RAMP1轴，调控Treg表型；⑥ Trpv1+神经元的激活还对肠道菌群组成有所影响；⑦ 这些发现表明信号痛觉可能与肠道内的免疫调节机制相抗衡，为治疗肠道炎症性疾病等提供新思路。
A chemogenetic screen reveals that Trpv1-expressing neurons control regulatory T cells in the gut
2024-08-02 , doi: 10.1126/science.adk1679
Science[IF:45.8]
① 本研究发现了一种新的肠道共生菌，它能降低小鼠肠道中的分泌型免疫球蛋白A（SIgA）水平，从而诱导粘膜免疫缺陷；② 研究者开发了一种体外功能性生化检测方法，用之筛选SIgA水平低的小鼠的肠道菌群，发现了一种对IgA有强大蛋白水解活性的革兰氏阴性菌，命名为Tomasiella immunophila（Ti）；③ Ti是N-乙酰胞壁酸（细菌细胞壁关键成分）的营养缺陷型，且Ti无法单独在小鼠肠道中定植，而需要高IgA小鼠菌群辅助定植；④ Ti定植使小鼠肠道SIgA水平降低，对伤寒沙门氏菌和白色念珠菌等黏膜病原体易感性增加，肠黏膜屏障修复能力变差；⑤ Ti能诱导小鼠产生该菌特异性的肠道SIgA，并通过其外膜囊泡分泌多种蛋白酶，这些蛋白酶专门降解小鼠的各种抗体，而不降解非抗体蛋白；⑥ Ti对啮齿类动物的抗体有特异性降解作用，优先降解带有κ轻链而非λ轻链的抗体；⑦ 这项研究表明肠道共生菌可在免疫缺陷中扮演重要角色，或能为相关人类疾病带来启示。
A host-adapted auxotrophic gut symbiont induces mucosal immunodeficiency
2024-09-27 , doi: 10.1126/science.adk2536
Science[IF:45.8]
① 中国科学院微生物研究所陈义华、吴边团队联合北京生命科学研究所邵峰团队首次揭示了β-D-甘露庚糖是一种跨界、小分子、病原体相关的分子模式，可激活依赖于α蛋白激酶1（ALPK1）的先天性免疫信号级联反应；② 功能性核苷二磷酸庚糖生物合成酶（HBEs）广泛分布于细菌、古菌、真核生物和病毒中；③ 鉴定发现HBEs含有保守的STTR5基序，不仅可以合成腺苷二磷酸（ADP）-庚糖，还能合成胞苷二磷酸（CDP）-和尿苷二磷酸（UDP）-庚糖；④ CDP-和UDP-庚糖作为激动剂，通过ALPK1-TIFA轴触发比ADP-庚糖更强的免疫反应；⑤ 本研究表明β-D-甘露庚糖是跨界的小分子病原相关分子模式，对于理解不同生物体如何通过免疫系统识别外来物质具有重要意义。
The β-d-manno-heptoses are immune agonists across kingdoms
2024-08-08 , doi: 10.1126/science.adk7314
Science[IF:45.8]
① 本研究开发了一种针对艰难梭菌毒素和毒力因子的信使RNA（mRNA）-脂质纳米颗粒（LNP）疫苗，旨在应对严重的公共卫生威胁—艰难梭菌感染（CDI）；② 该多价疫苗在动物模型中激发了强烈且持久的系统性和粘膜特异性体液和细胞免疫反应，且这一效果不受肠道微生物群变化的影响；③ 在初次感染和复发感染模型中，疫苗接种能够保护小鼠免受致命的CDI；④ 疫苗中包含非毒素细胞和孢子抗原，有助于改善肠道中毒素产生型艰难梭菌的清除；⑤ mRNA-LNP疫苗技术是开发新型艰难梭菌治疗方法的有前景的平台，有潜力限制急性疾病并促进细菌清除。
A multivalent mRNA-LNP vaccine protects against Clostridioides difficile infection
2024-10-03 , doi: 10.1126/science.adn4955
Science[IF:45.8]
① 本研究探索了肠道抗原呈递细胞（APC）如何通过与T细胞相互作用，调控机体对食物抗原的免疫耐受，及其在感染条件下的变化；② 研究利用LIPSTIC标记技术精准鉴定出在小鼠肠道引流淋巴结中向实物特异性CD4+ T细胞呈递食物抗原的APC；③ 在诱导食物特异性调节性T细胞（pTreg）方面，经典树突状细胞（cDC1）是起关键作用的APC，而Rorγt+ APC主要作用于早期阶段，随后由迁移性cDC1接替，进一步支持pTreg生成，促进对食物抗原的免疫耐受；④ 肠道蠕虫感染会破坏这种口服耐受机制，这与引流淋巴结中耐受性APC（包括迁移性cDC1和Rorγt+ APC）与炎症性APC（主要是cDC2）之间的比例大幅降低有关，即感染主要通过改变APC亚群比例（而非直接抑制cDC1功能）来阻断pTreg生成；⑤ 然而由蠕虫感染扩增的炎症性cDC2并不呈递食物抗原，从而避免引发食物特异性Th2反应。
Identification of antigen-presenting cell-T cell interactions driving immune responses to food
2024-12-19 , doi: 10.1126/science.ado5088
Science[IF:45.8]
① 这项研究揭示了神经-免疫-内分泌相互作用调节血糖的新机制，发现禁食状态下，肠道交感神经信号驱动2型固有淋巴细胞（ILC2）从肠道迁移至胰腺，刺激胰高血糖素分泌，维持葡萄糖稳态；② 小鼠中，固有淋巴细胞参与调节糖稳态，其中ILC2通过提高胰高血糖素水平，在糖稳态和糖异生的调节中发挥关键作用；③ 禁食期间，肠道交感神经信号通过ILC2上的肾上腺素能β2受体（ADRB2），降低ILC2表达肠道归巢和驻留相关分子，从而促进其从肠道向胰腺迁移；④ ILC2及其衍生细胞因子（IL-5、IL-13）触发胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而促进肝脏内源性葡萄糖生成，以维持血糖水平；⑤ 这一发现为理解神经和免疫系统在代谢调节中的作用提供了新见解，为内分泌和代谢疾病的治疗提供了新的思路。
Neuronal-ILC2 interactions regulate pancreatic glucagon and glucose homeostasis
01-17 , doi: 10.1126/science.adi3624
Science[IF:45.8]
① 研究设计与方法：通过口服疫苗结合工程菌竞争，研究小鼠肠道中沙门氏菌（Salmonella）和大肠杆菌（E. coli）的排除与菌株替换。② 核心发现：疫苗增强竞争可高效清除病原体，需适应性免疫与代谢竞争协同作用，且适用于预防和治疗性场景。③ 数学模型验证：模型显示，高亲和力IgA通过加速病原体清除，结合快速生长的竞争菌株，可在数日内彻底清除致病沙门氏菌。④ 实验结果验证：在沙门氏菌感染模型中，疫苗联合竞争菌使病原体减少超10万倍，且阻止其向淋巴结和脾脏扩散。⑤ 免疫依赖性：T细胞依赖的IgA是关键，耗竭CD4+T细胞或B细胞会显著降低疫苗增强竞争的保护效果。⑥ 应用拓展性：该方法可治疗性替换肠道内已存在的大肠杆菌，并为消除耐药菌库、设计微生物工程提供新策略。⑦ 机制局限性：竞争菌需与目标菌代谢高度重叠，且需避免表面抗原交叉反应，否则会显著降低清除效率。
Vaccine-enhanced competition permits rational bacterial strain replacement in the gut
04-03 , doi: 10.1126/science.adp5011
Nature Medicine[IF:50]
① 研究设计与方法：本研究采用单臂II期试验设计，对91例难治性错配修复正常转移性胃肠癌患者进行新抗原（neoantigen）筛选肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）联合化疗和IL-2治疗，分为未筛选TIL组（n=18）、筛选TIL组（SEL-TIL，n=39）及SEL-TIL联合帕博利珠单抗组（SEL-TIL+P，n=34）。② 核心发现：SEL-TIL组客观缓解率7.7%，SEL-TIL+P组达23.5%，且缓解与识别更多新抗原及更高CD4+ TIL数量相关，证实新抗原筛选可改善胃肠癌TIL疗法效果。③ 疗效分层：SEL-TIL+P组对转移性结直肠癌疗效超出预设阈值，启动扩展队列，提示该策略可能为传统免疫治疗无效的胃肠癌提供新方案。④ 安全特征：所有患者出现3级及以上血液毒性，7%需ICU支持，但未观察到显著非预期毒性，与既往TIL研究安全性特征一致。⑤ 生物标志物分析：响应者肿瘤转录组显示免疫激活特征，而非响应者富集代谢通路，提示肿瘤微环境特征可能影响TIL疗效。⑥ 机制突破：CD4+ 新抗原反应性TIL数量是响应关键预测因子，而CD8+ TIL数量未达统计学差异，挑战传统CD8依赖性免疫治疗认知。⑦ 未来方向：通过增加靶向新抗原数量和优化TIL筛选技术，可能进一步提升低TMB肿瘤的TIL治疗响应率，扩展至其他实体瘤具有潜力。
Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial
04-01 , doi: 10.1038/s41591-025-03627-5
Nature Medicine[IF:50]
① 研究设计与对象：在坦桑尼亚基尔imanjaro地区进行的随机对照试验，77名男性参与者分为三组，分别切换非洲传统饮食（AHD）与西方饮食（WD）或饮用发酵香蕉饮料（Mbege），评估2周饮食干预及4周随访的免疫代谢效应。② 核心发现：WD促进促炎状态和代谢紊乱，而AHD及发酵饮料具有抗炎作用，部分效应在干预后持续存在，凸显饮食转型对非传染性疾病（NCDs）风险的深远影响。③ 饮食转换效应：切换至WD显著增加代谢相关炎症蛋白（如THBS4、ANGPTL3）及系统性炎症标志物CRP，同时抑制微生物刺激的细胞因子反应，提示免疫功能受损。④ 代谢通路变化：WD导致葡萄糖代谢、尿素循环等通路异常，而AHD逆转这些变化并提升抗炎代谢物（如dodecanoic acid），发酵饮料增加多酚代谢物（如tyrosol）。⑤ 免疫细胞激活：WD组中性粒细胞活化标志物（NEUT-RI、MPO）持续升高，而发酵饮料降低中性粒活化，显示不同饮食对骨髓造血和免疫编程的差异化影响。⑥ 长期效应证据：4周随访显示炎症蛋白（如CXCL8、CCL5）和基因表达（如HLA相关通路）变化持续存在，提示短期饮食干预对免疫系统的持久重塑。⑦ 公共卫生意义：研究强调保护传统饮食模式对减缓非洲NCDs流行的重要性，为制定文化适配的饮食政策提供科学依据。
Immune and metabolic effects of African heritage diets versus Western diets in men: a randomized controlled trial
04-03 , doi: 10.1038/s41591-025-03602-0
Cell[IF:42.5]
① 中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立、中国科学院上海营养与健康研究所肖意传与团队发表研究，开发了一种抗瘤工程菌，并揭示该菌利用白介素-10受体（IL-10R）的迟滞效应在肿瘤内实现逃避免疫清除和激发抗肿瘤免疫的双重作用；② 以沙门氏菌为底盘细胞，构建了能有效靶向肿瘤（在瘤内增殖，但被正常组织清除）且发挥抗瘤疗效的工程菌；③ 肿瘤中存在一种特有的IL-10R迟滞效应，即肿瘤进展过程中肿瘤微环境的既往的高水平IL-10会诱导IL-10R表达，形成正反馈回路，即便后续IL-10水平降低趋于稳定时，肿瘤浸润的免疫细胞仍维持IL-10R高表达（IL-10Rhi）状态；④ 工程菌利用这一特性，通过诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10，不仅抑制肿瘤相关中性粒细胞对工程菌的吞噬，还能激活已耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞，增强抗肿瘤免疫，清除肿瘤并防止复发和转移；⑤ 人类样本分析表明，IL-10Rhi状态可能是多数人类实体瘤中普遍存在的特征；⑥ 这些发现为设计更安全有效的细菌肿瘤疗法提供了重要理论依据。
Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization
03-03 , doi: 10.1016/j.cell.2025.02.002
Science[IF:45.8]
① 中国科学院微生物研究所陈义华、吴边团队联合北京生命科学研究所邵峰团队首次揭示了β-D-甘露庚糖是一种跨界、小分子、病原体相关的分子模式，可激活依赖于α蛋白激酶1（ALPK1）的先天性免疫信号级联反应；② 功能性核苷二磷酸庚糖生物合成酶（HBEs）广泛分布于细菌、古菌、真核生物和病毒中；③ 鉴定发现HBEs含有保守的STTR5基序，不仅可以合成腺苷二磷酸（ADP）-庚糖，还能合成胞苷二磷酸（CDP）-和尿苷二磷酸（UDP）-庚糖；④ CDP-和UDP-庚糖作为激动剂，通过ALPK1-TIFA轴触发比ADP-庚糖更强的免疫反应；⑤ 本研究表明β-D-甘露庚糖是跨界的小分子病原相关分子模式，对于理解不同生物体如何通过免疫系统识别外来物质具有重要意义。
The β-d-manno-heptoses are immune agonists across kingdoms
2024-08-08 , doi: 10.1126/science.adk7314
Nature Immunology[IF:27.6]
① 上海交通大学医学院董晨院士团队发表研究，探究了滤泡辅助性T细胞（TFH）在结肠炎发展中的作用，表明TFH与树突状细胞（DC）之间的相互调控在慢性结肠炎发病机制中有关键作用；② 在T细胞转移性结肠炎模型中，结肠淋巴滤泡中的BCL6+ TFH细胞促进小鼠结肠炎；③ 在结肠淋巴滤泡的T细胞区域发现了由成熟DC和TFH细胞组成的淋巴样结构（DC-T细胞团簇）；④ TFH细胞通过提供强烈的LT-β受体信号，促进成熟DC在DC-T细胞团簇中积累，从而参与结肠炎的发展；⑤ 反过来，CD11b+CD172a+ DC促进了TFH细胞在DC-T细胞团簇中的分化，以推动结肠炎发展；⑥ 谱系追踪分析显示，DC-T细胞团簇中的TFH细胞迁移到固有层后，会转变为寿命较长的致病性TH1细胞，从而促结肠炎；⑦ 该研究揭示了TFH细胞独立于B细胞的促结肠炎作用，为炎症性肠病的疗法研发提供了新线索。
Reciprocal regulation of T follicular helper cells and dendritic cells drives colitis development
2024-06-28 , doi: 10.1038/s41590-024-01882-1
Nature Immunology[IF:27.6]
① 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所孙敏轩、山东大学李石洋、同济大学彭长庚与团队发表研究，发现核仁磷酸蛋白1（NPM1）通过调节3型固有淋巴细胞（ILC3）的线粒体代谢和功能，促进ILC3的肠道保护作用；② NPM1在炎症性肠病（IBD）患者中表达降低，且Npm1+/−小鼠对结肠炎和结肠炎相关结直肠癌易感性增加；③ Npm1缺乏会损害产生IL-22的ILC3的功能，在ILC3中敲除Npm1导致IL-22生成减少，加剧小鼠结肠炎；④ 机制上，NPM1作为转录辅因子与 p65 结合，促进ILC3中的线粒体转录因子 A（Tfam）的转录，以促进线粒体生物发生和氧化磷酸化，从而支持ILC3功能；⑤ 在小鼠体内过量表达NPM1可增强 ILC3 功能，并减轻结肠炎严重程度；⑥ 该研究表明NPM1通过p65-TFAM轴调节ILC3的线粒体功能和IL-22的产生，从而促进肠道稳态和对IBD的保护。
Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity
2024-08-05 , doi: 10.1038/s41590-024-01921-x
Nature Immunology[IF:27.6]
① 中国科学院生物物理研究所范祖森、郑州大学刘本宇、范新娟与团队发表研究，揭示了肠道GABA能神经元调控3型固有淋巴细胞（ILC3）的机制；② 神经递质GABA（γ-氨基丁酸）通过作用于ILC3的Gabbr1和Gabbr2受体，抑制ILC3的增殖和促炎因子IL-17A的产生，减轻肠道炎症；③ Gabbr1缺失或GABA能神经元功能障碍，会导致ILC3过度活化，加重结肠炎症；④ 机制上，GABA信号通过降低转录因子C/EBP-β的LIP异构体表达，解除对Igfbp7（胰岛素样生长因子结合蛋白7）表达的抑制（即增高Igfbp7表达），而Igfbp7蛋白通过自分泌方式作用于Igf1R受体，从而抑制ILC3的增殖和IL-17A生成；⑤ 临床数据表明，GABA-C/EBP-β-IGFBP7通路在炎症性肠病（IBD）患者中被抑制，且与肠道炎症严重程度高度相关；⑥ 该研究揭示了GABA信号在维持肠道免疫稳态中的关键作用，并为IBD的潜在治疗策略提供了新思路。
Enteric GABAergic neuron-derived γ-aminobutyric acid initiates expression of Igfbp7 to sustain ILC3 homeostasis
03-03 , doi: 10.1038/s41590-025-02081-2
Gastroenterology[IF:25.1]
① 研究对象与方法：研究CD8⁺ T细胞穿孔素在IBD抑郁中的作用，采用患者样本和小鼠模型，结合转录组分析、免疫荧光及行为测试。② 核心发现：穿孔素通过促进肠道CXCL9产生加剧IBD抑郁，CXCL9引发海马神经元内质网（ER）应激。③ 关键机制：CD8⁺ T细胞来源的穿孔素与颗粒酶B协同刺激肠道上皮CXCL9表达，其通过血液循环进入脑脊液（CSF）并激活CXCR3-HSPA5轴，导致ER应激。④ 实验验证：穿孔素缺陷小鼠模型显示，Prf1基因缺失可减轻肠炎抑郁行为；中和CXCL9可缓解抑郁但不影响肠道炎症。⑤ 临床意义：穿孔素和CXCL9是IBD抑郁潜在治疗靶点，为开发针对肠道-脑轴的干预策略提供新方向。
Perforin Generated by CD8+ T Cells Exacerbates IBD-Induced Depression by Promoting CXCL9 Production in Intestinal Epithelial Cells
03-20 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.02.036
Gastroenterology[IF:25.1]
① 研究设计与对象：通过IBD患者样本及调节性T细胞（Treg）特异性Fut7（α1,3岩藻糖转移酶VII）条件基因敲除小鼠模型，研究FUT7对Treg肠道归巢及功能的影响。② 核心发现：FUT7通过增强Treg肠道归巢和免疫抑制能力改善IBD，其表达下调导致Treg迁移缺陷及免疫抑制功能减弱。③ 患者样本分析：活动期IBD患者Treg中FUT7表达显著低于健康人，且肠道中CD15s+ Treg（FUT7介导的糖基化标志物）数量减少。④ 小鼠模型验证：Treg特异性Fut7敲除小鼠在DSS结肠炎模型中肠道Treg比例下降，炎症加重，而靶向递送Fut7的纳米载体可显著缓解症状。⑤ 分子机制解析：FUT7通过竞争GDP-fucose抑制FUT8活性，减少PD1核心岩藻糖化修饰，促进其泛素化降解，从而增强Treg免疫抑制功能。⑥ 治疗策略发现：设计CD4抗体介导的Fut7表达纳米载体（CD4-LDP-Fut7），特异性提升Treg中FUT7表达，有效改善小鼠IBD病理表现。⑦ 临床转化意义：FUT7表达下调是IBD免疫失衡的关键机制，靶向提升Treg中FUT7水平为IBD治疗提供新策略。
FUT7 improves intestinal immune homeostasis in IBD by enhancing Treg intestinal homing and immunosuppression
04-01 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.02.041
Immunity[IF:26.3]
① 研究设计：论文通过人类慢性肾脏病（CKD）患者样本和小鼠模型，结合单细胞RNA测序和细胞迁移追踪技术，研究3型固有淋巴细胞（ILC3）在肾纤维化中的作用。② 核心发现：肠道来源的CXCR6阳性ILC3通过C-X-C趋化因子受体6/配体16（CXCR6/CXCL16）轴迁移至受损肾脏，并通过程序性死亡受体1（PD-1）增强的IL-23受体信号通路促进IL-17A分泌，加剧肾纤维化。③ 迁移机制：肾小管损伤释放CXCL16，诱导肠道ILC3表达CXCR6并定向迁移至肾脏，该过程在Kaede光转换小鼠模型中被直接验证。④ PD-1调控机制：肾脏微环境诱导ILC3高表达PD-1，其通过抑制IL-23R内吞维持受体膜定位，放大JAK2/STAT3/RORγt信号通路，促进IL-17A生成。⑤ 纤维化效应：ILC3分泌的IL-17A直接激活肾脏肌成纤维细胞，诱导α-SMA和细胞外基质（ECM）沉积，形成促纤维化微环境。⑥ 临床验证：CKD患者肾组织和血液中ILC3数量与纤维化程度及肾功能指标（eGFR）显著负相关，血清CXCL16水平与ILC3迁移呈正相关。⑦ 治疗意义：阻断CXCR6/CXCL16轴或靶向PD-1可抑制ILC3迁移及IL-17A产生，为抗肾纤维化提供新策略。
Intestinal CXCR6+ ILC3s migrate to the kidney and exacerbate renal fibrosis via IL-23 receptor signaling enhanced by PD-1 expression
2024-05-29 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.05.004
Immunity[IF:26.3]
① 清华大学朱可可、西湖大学徐和平与团队发表研究，揭示了肠道内在神经元（iEN）与2型固有淋巴细胞（ILC2）之间的双向神经免疫互作，及其在宿主防御蠕虫感染中的作用；② 蠕虫感染可激活部分iEN；③ 单细胞核RNA测序表明，表达IL-13受体（IL-13R）的iEN亚群——内在初级传入神经元（IPANs）的转录组状态发生变化，β-降钙素基因相关肽（β-CGRP，一种神经肽）的编码基因Calcb显著上调；④ ILC2分泌的IL-13可通过IL-13R作用于IPANs，激活这些神经元并诱导其生成β-CGRP；⑤ β-CGRP作为负调控因子，抑制了ILC2反应和抗蠕虫免疫，从而削弱宿主的病原体清除能力；⑥ 该研究表明，iEN通过表达IL-13R，可被ILC2产生的IL-13激活，上调β-CGRP，进而抑制ILC2的增殖和蠕虫的排出，在抗寄生虫免疫中发挥重要的负调控作用，为理解寄生虫感染相关的神经免疫调控提供了新见解。
Bi-directional communication between intrinsic enteric neurons and ILC2s inhibits host defense against helminth infection
01-30 , doi: 10.1016/j.immuni.2025.01.004
Immunity[IF:26.3]
① 研究对象与方法：研究以肠道菌群A. faecalis为对象，通过小鼠模型和体外实验，探究其通过CDC42内吞途径调控CD4⁺T细胞分化为Th17细胞的机制。② 核心发现与结论：A. faecalis通过Trim21-Fbxw7轴抑制Fbxw7降解，促进JunB-AhR-Rorc通路激活，最终诱导肠道Th17细胞分化，该机制在人类和小鼠中均适用。③ 分子调控机制：A. faecalis蛋白被CD4⁺T细胞内吞后，阻断Ube2w介导的Trim21自泛素化降解，使Trim21积累并降解Fbxw7，解除其对JunB的抑制作用。④ OMVs辅助机制：A. faecalis外膜囊泡（OMVs）通过巨胞饮作用独立于CDC42，同样通过Trim21-Fbxw7轴促进Th17细胞生成。⑤ 功能验证与意义：A. faecalis定植增强小鼠抵抗致病菌C. rodentium能力，且其在成人肠道中检出率高达86%，提示其是维持肠道Th17细胞的关键菌群。⑥ 分子通路解析：Fbxw7通过降解JunB抑制AhR转录，而JunB通过激活AhR促进Rorc表达，最终驱动Th17细胞分化。⑦ 临床相关性：人类IBD患者肠道CD4⁺T细胞中Fbxw7与Th17比例呈负相关，提示该通路可能参与肠道免疫稳态调控。
A. faecalis induces intestinal T helper 17 cells by promoting E3 ubiquitin ligase Trim21-mediated E3 ubiquitin ligase Fbxw7 degradation
04-10 , doi: 10.1016/j.immuni.2025.03.008
