过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2025年肠道大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2024年5月以来的一年期间（2024年5月1日至2025年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2024-2025年度榜单。
此次榜单评选涵盖了3294篇发表在320个不同期刊上的研究文献，累计影响因子达到66503.6，平均影响因子为20.2。其中，发表在Cell、Nature、Science上的文章有193篇，发表在医学顶刊NEJM、Lancet、JAMA、BMJ上的文章有54篇。
本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
Lancet[IF:88.5]
① 1本综述全面概述了结直肠癌的临床进展，涵盖了生物学知识、治疗选择和生存率提高等方面；② 尽管在高收入经济体中平均年龄发病率有所下降，结直肠癌仍是全球第三大常见癌症，新兴经济体中的发病率正在上升，50岁以下的早发型结直肠癌日益成为全球关注的焦点；③ 研究进展促进了对结直肠癌生物学的理解，增加了治疗选择，提高了总体生存率，这些成就归功于有效的系统治疗、改进的治疗选择和扩展的局部区域手术选择；④ 目前的研究重点包括括约肌保存、针对分子改变的精准肿瘤学、循环肿瘤DNA的使用、肠道微生物组的分析以及局部区域策略在结直肠癌肝转移中的作用。
Colorectal cancer
2024-06-20 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)00360-X
Lancet[IF:88.5]
① 这项多中心开放标签前瞻性、随机对照试验旨在评估肝移植联合化疗对永久性无法切除的结直肠癌肝转移患者总生存期的改善作用；② 纳入94例患者，随机分至肝移植联合化疗组和仅化疗组，各47例，肝移植加化疗组有11名患者和单纯化疗组有9名患者未接受分配的治疗，分别有36名和38名患者被纳入协议分析；③ 在意向治疗人群中，肝移植联合化疗组和单独化疗组的5年总生存率分别为56.6%和12.6%，在协议人群中分别为73.3%和9.3%；④ 肝移植联合化疗组和单独化疗组的严重不良事件发生率分别为80%和83%，肝移植加化疗组中有三名患者接受了再次移植，其中一名术后因多器官衰竭死亡；⑤ 在选定的患有永久性无法切除结直肠癌肝转移的患者中，与单独化疗相比，肝脏移植加上化疗并优先分配器官显著提高了生存率，这些结果支持将肝脏移植作为治疗永久性无法切除的肝转移患者的新标准选择。
Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled trial
2024-09-21 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)01595-2
Lancet[IF:88.5]
① 一项3期临床试验表明，对于无法切除的肝细胞癌患者，在经肝动脉化疗栓塞（TACE）的基础上，联合使用度伐利尤单抗和贝伐珠单抗可能成为新的治疗标准；② 这项多中心随机双盲安慰剂对照研究在18个国家的157个医疗中心进行，共招募616名患者，随机分为3组，分别接受TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗、TACE+度伐利尤单抗+安慰剂、TACE+双安慰剂治疗；③ 结果显示，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）显著长于TACE+安慰剂组（15.0个月 vs 8.2个月）；④ 安全性方面，最常见的3-4级不良事件为高血压、贫血和栓塞后综合征，未观察到因度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗导致的死亡；⑤ 未来分析将包括最终总生存数据和患者报告的结果，进一步阐明这种治疗组合的临床益处。
Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study
01-08 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)02551-0
Lancet[IF:88.5]
① 一项多中心随机双盲3期临床试验表明，与单独使用经动脉化疗栓塞（TACE）相比，联合使用乐伐替尼和帕博利珠单抗可以显著提高不可切除、非转移性肝细胞癌患者的无进展生存期；② 该研究共纳入了480名患者，其中237名接受了TACE+乐伐替尼+帕博利珠单抗治疗，243名接受了TACE+安慰剂治疗；③ 结果显示，TACE+乐伐替尼+帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为14.6个月，显著优于TACE+安慰剂组的10.0个月；④ 虽然总生存率有所提高，但差异未达到统计学意义，需要更长时间的随访来进一步验证；⑤ 此外，TACEE+乐伐替尼+帕博利珠单抗组的不良反应发生率高于TACE+安慰剂组，严重治疗相关不良事件主要包括高血压和血小板减少。
Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study
01-08 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)02575-3
Lancet[IF:88.5]
① CheckMate 8HW研究是一项随机、开放标签的3期临床试验，评估了 纳武单抗+伊匹木单抗 vs 单独使用纳武单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效；② 该研究在全球23个国家的128家医院和癌症中心进行，共纳入707名患者；③ 联合治疗组的无进展生存期（PFS）显著优于纳武单抗单药治疗组，联合治疗组疾病进展或死亡风险降低38%；④ 联合治疗组尚未达到中位PFS，而单药治疗组为39.3个月；⑤ 联合治疗组的不良反应发生率高于单药治疗组，但总体安全性可控；⑥ 结合此前纳武单抗+伊匹木单抗联合治疗在一线治疗中优于化疗的结果，该研究支持该联合免疫治疗方案作为MSI-H/dMMR mCRC患者的新标准治疗方案。
Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial
01-23 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)02848-4
Lancet[IF:88.5]
① 研究设计：八臂随机对照试验评估两种干预对粪便免疫化学测试（FIT）筛查结直肠癌的影响。② 核心发现：建议截止日期提升及时返回率，规划工具无效。③ 截止日期效果：2周截止日期组（无规划工具）FIT返回率最高（68.0%），较对照组提升2.0%。④ 规划工具影响：单独使用规划工具组返回率最低（63.2%），显示其可能阻碍参与。⑤ 成本效益分析：添加截止日期的邀请函为零成本干预，可减少4.1%的提醒信发送，每年或增3.9万参与者并避免23例结直肠癌死亡。⑥ 交互作用结果：截止日期与规划工具存在交互效应，无截止日期时规划工具降低返回率，但有截止日期时无额外效果。⑦ 接受度评估：服务用户对2周截止日期接受度最高（43.9%），超80%参与者认为干预措施可接受。⑧ 次要发现：截止日期促进早期返回（1-4周内），尤其在截止日期前后，但对3个月总返回率影响有限。
Behavioural interventions to increase uptake of FIT colorectal screening in Scotland (TEMPO): a nationwide, eight-arm, factorial, randomised controlled trial
03-12 , doi: 10.1016/S0140-6736(24)02813-7
Lancet[IF:88.5]
① 研究设计与方法：COLONPREV研究在西班牙15家医院开展，对比结肠镜与粪便免疫化学检测（FIT）筛查对结直肠癌死亡率的非劣效性，纳入57404名50-69岁平均风险受试者，随机分配至结肠镜单次检查组（n=28708）或每两年一次FIT组（n=28696）。② 核心发现：FIT组结直肠癌死亡率（0.24%，60例）与结肠镜组（0.22%，55例）无显著差异（风险差-0.02%，95%CI -0.10%至0.06%；风险比0.92，pnon-inferiority=0.0005），证实其非劣效性。③ 参与率差异：FIT组筛查参与率（39.9%）显著高于结肠镜组（31.8%），风险比0.79（95%CI 0.77-0.82），表明非侵入性方法更易被接受。④ 次要结果对比：两组结直肠癌发病率（1.13% vs 1.22%）和全因死亡率（7.64% vs 7.68%）均无显著差异，显示筛查策略对整体生存影响相似。⑤ 病变检出差异：结肠镜组检出更多高级别癌前病变（3.2% vs 2.4%），但FIT组通过高参与率可能弥补其灵敏度不足，两种策略在降低死亡率上均有效。
Effect of invitation to colonoscopy versus faecal immunochemical test screening on colorectal cancer mortality (COLONPREV): a pragmatic, randomised, controlled, non-inferiority trial
03-27 , doi: 10.1016/S0140-6736(25)00145-X
New England Journal of Medicine[IF:78.5]
① 在一项针对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌患者的三期开放标签试验中，与化疗相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）治疗显著提高了无进展生存期；② 纳入303名未接受过全身性治疗的转移性结直肠癌患者（其中255人的肿瘤确认为MSI-H或dMMR），中位随访31.5个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的得无进展生存期显著由于化疗组；③ 24个月时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的无进展生存率为72%，化疗组为14%；④ 24个月时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的限制性平均生存时间比化疗组长10.6个月；⑤ 纳武利尤单抗加伊匹木单抗组与化疗组相比，3级或4级与治疗相关的不良事件发生率较低，分别为23%和48%。
Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer
2024-11-28 , doi: 10.1056/NEJMoa2402141
New England Journal of Medicine[IF:78.5]
① 研究设计与对象：针对早期错配修复缺陷(dMMR)实体瘤，开展Ⅱ期临床试验，分直肠癌组(队列1)和非直肠肿瘤组(队列2)，采用6个月新辅助PD-1抑制剂dostarlimab治疗。② 核心疗效突破：队列1(直肠癌)中49例患者全部实现临床完全缓解，12个月持续缓解率达75.5%；队列2(非直肠肿瘤)临床完全缓解率达65%，总体82%患者避免手术。③ 安全有效性验证：95%患者出现1-2级可逆不良反应，无严重并发症；中位随访20个月后，2年无复发生存率92%，仅5例复发且均为淋巴结转移。④ 肿瘤类型差异：非直肠肿瘤中前列腺和胃食管结合部肿瘤缓解率较低，但复发后重启PD-1治疗仍可获完全缓解，提示治疗窗口期安全。⑤ 监测技术突破：通过循环肿瘤DNA检测实现动态监测，完全缓解患者治疗后ctDNA清零，与组织活检高度一致(Kappa系数0.76)，为无创评估提供新手段。⑥ 临床实践意义：证明新辅助PD-1阻断可广泛应用于dMMR早期实体瘤，尤其对需器官保留的肿瘤(如直肠癌)可替代传统手术，且不影响后续治愈性手术机会。
Nonoperative Management of Mismatch Repair-Deficient Tumors
04-27 , doi: 10.1056/NEJMoa2404512
British Medical Journal[IF:42.7]
① 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队发表了RATIONALE-305随机双盲3期临床的结果，发现在晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的初级治疗中，将雷利珠单抗与化疗联合使用，相对于安慰剂加化疗，对于PD-L1 TAP评分≥5%的患者和所有随机患者提供了更好的总生存率，且安全性可控；② 共筛选hEGFR2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接腺癌患者997名，其中501例接受替雷利珠单抗联合化疗（T+C），另496例则接受安慰剂联合化疗（P+C）；③ 对于PD-L1的肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%的患者，T+C组患者的总生存期显著长于P+C组（17.2 vs 12.6个月，HR 0.74）；④ 在所有随机分组的患者中，T+C组患者的总生存期也显著长于P+C组（15.0 vs 12.9个月，HR 0.80）；⑤ P+C组和T+C组中分别有54%和50%的患者出现3级及以上的治疗相关不良事件。
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial
2024-05-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-078876
Nature Reviews Microbiology[IF:103.3]
① 这篇综述探讨了细菌产生的具有致癌作用的小分子代谢物（活性氧和活性氮、毒素和基因毒素、吲哚功能化代谢物等），以及它们在胃肠道癌症发展中的作用机制；② 幽门螺杆菌通过产生活性氧和活性氮，以及分泌 VacA 和 CagA 毒素，促进胃癌发展；③ tilimycin、tilivalline 和 colibactin 等细菌毒素通过诱导细胞凋亡和 DNA 损伤，增加癌症风险，而 Shiga 毒素等蛋白质毒素可靶向非 DNA 组件，影响细胞功能和癌症发展；④ 吲哚和indolimines等代谢物通过激活 AhR，影响炎症、免疫和肿瘤发展；⑤ 具核梭杆菌可从口腔转移至肠道，通过 Fap2 和 FadA 等效应因子定植并促进结直肠癌发展。
Bacterial small molecule metabolites implicated in gastrointestinal cancer development
2024-10-07 , doi: 10.1038/s41579-024-01103-4
JAMA[IF:55]
① 来自台湾省台湾大学Tony Hsiu-Hsi Chen团队的一项随机对照试验中，邀请50至69岁居民参加幽门螺杆菌(HPSA)筛查与粪便免疫化学测试(FIT)相结合的胃癌筛查项目，评估了这种筛查方式对胃癌发病率和死亡率的影响；② 在接受筛查邀请的人群中，HPSA+FIT组的胃癌发病率和死亡率与FIT单独组相比没有显著差异，分别为0.032%和0.037%，以及0.015%和0.013%；③ 在考虑了筛查参与率和随访时间长度的差异后，HPSA+FIT组的胃癌发病率比FIT单独组低，但胃癌死亡率无显著差异；④ 抗生素治疗最常见的副作用是腹痛或腹泻（2.1%）和消化不良或食欲不振（0.8%），并且成功治疗后的再感染率较低；⑤ 这项研究提供了关于以社区为基础的HPSA筛查结合FIT，在降低胃癌发病率方面的潜在益处的证据。
Screening for Helicobacter pylori to Prevent Gastric Cancer: A Pragmatic Randomized Clinical Trial
2024-09-30 , doi: 10.1001/jama.2024.14887
JAMA[IF:55]
① 通过分析波兰结肠镜筛查项目中789名医生及其485,615名患者的数据发现，医生腺瘤检出率（ADR）的提高与患者结直肠癌（CRC）风险降低显著相关，但仅在基线ADR低于26%医生群体中表现明显；② 在基线ADR低于26%的医生中，那些随访期间ADR有所改善的医生，其患者的CRC发病率从40.7每10万人年降至31.8每10万人年，减少了8.9每10万人年；③ 相比之下，对于基线ADR高于26%的医生，即使其ADR在随访中有所提高，患者的CRC发病率仅减少0.9每10万人年，显示改善ADR对高基线ADR医生患者的CRC风险影响有限；④ 本研究强调了提高ADR对预防结直肠癌的重要性，并为结直肠癌筛查项目的质量改进提供了指导，旨在提升结肠镜检查的临床效果。
Adenoma Detection Rates by Physicians and Subsequent Colorectal Cancer Risk
2024-12-16 , doi: 10.1001/jama.2024.22975
JAMA[IF:55]
① 中山大学附属第六医院康亮与团队开展一项多中心随机对照3期临床试验，比较了经肛vs腹腔镜全直肠系膜切除术（TME）治疗中低位直肠癌的3年无病生存率；② 研究纳入1115例I-III期患者，随机分为经肛组（558例）和腹腔镜组（557例）；③ 结果显示，经肛TME组的3年无病生存率为82.1%，腹腔镜组为79.4%，两组差异为2.7%，未超过-10%的非劣效界值，证实经肛TME在主要终点上不劣于腹腔镜TME；④ 次要终点方面，经肛组的3年局部复发率（3.6% vs 4.4%）和总生存率（92.6% vs 90.7%）均呈现数值优势，但差异未达统计学显著性；⑤ 研究表明，经肛TME在中低位直肠癌治疗中至少可获得与腹腔镜相当的肿瘤学结局，为临床选择微创术式提供了重要循证依据。
Transanal vs Laparoscopic Total Mesorectal Excision and 3-Year Disease-Free Survival in Rectal Cancer: The TaLaR Randomized Clinical Trial
01-23 , doi: 10.1001/jama.2024.24276
JAMA[IF:55]
① 北京大学肿瘤医院张小田、沈琳与团队发表了3期临床试验GEMSTONE-303的结果，表明对于PD-L1高表达的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者，新型PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗（CAPOX）的治疗方案能显著延长生存期，可作为一线治疗选择；② 与单纯化疗相比，联合治疗组中位总生存期延长3个月（15.6 vs 12.6个月），无进展生存期延长1.5个月（7.6 vs 6.1个月）；③ 联合治疗安全性可控，≥3级治疗相关不良事件发生率相似（53.9% vs 50.6%）。
First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial
02-24 , doi: 10.1001/jama.2024.28463
Nature[IF:48.5]
① 本研究发现赖氨酸甲基转移酶SMYD5通过甲基化核心核糖体蛋白L40（rpL40）的赖氨酸22（rpL40K22me3），调控mRNA翻译输出，促进具有致命性腹水的胃腺癌（GAC）恶性进展；② 抑制SMYD5-rpL40K22me3轴可重编程蛋白质合成，减弱致癌基因表达特征；③ SMYD5和rpL40K22me3在GAC患者中上调，且与临床结果负相关；④ 在家族性和散发性GAC小鼠模型中，SMYD5敲除可阻断腹膜癌等转移性疾病；⑤ 抑制SMYD5对rpL40的甲基化作用可抑制人癌细胞和患者来源的GAC异种移植生长，且对PI3K和mTOR抑制剂高度敏感；⑥ SMYD5耗竭与PI3K-mTOR抑制剂联合使用并结合嵌合抗原受体T细胞治疗，可治愈GAC小鼠的腹膜癌病；⑦ 本研究揭示了核糖体与肿瘤发生之间的直接表观遗传机制，并表明SMYD5或可为胃癌治疗的新靶点。
SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer
2024-07-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07718-0
Nature[IF:48.5]
① 研究通过结合转座子技术和荧光微环境标记技术开发了一种体内CRISPR激活筛选方法，系统探究了肝细胞与肿瘤转移细胞之间的相互作用；② 在结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤同源小鼠模型中鉴定出plexin B2作为肝脏转移中关键的宿主来源调节因子；③ plexin B2与肿瘤细胞上的IV型半胱氨酸富集蛋白（semaphorins）相互作用，导致转录因子KLF4的上调，进而促进肿瘤细胞获得上皮特性，上皮化是CRC转移适应其新组织环境所必需的；④ 这说明在建立促进生长的微环境之前，来自肝脏实质的信号对于转移肿瘤细胞定植的重要性；⑤ 阻断plexin-B2–semaphorin轴可以消除肝转移的定植，因此为预防肝转移提供了潜在的治疗策略。⑥ 研究中的筛选方法评估了宿主来源的外在信号而不是肿瘤固有的因素，以促进转移定植的能力，具有广泛的适用性，并为其他器官和癌症类型的转移筛选环境限制奠定框架。
In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis
2024-07-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07715-3
Nature[IF:48.5]
① 华大生命科学研究院林从和吴逵团队与瑞典乌普萨拉大学的合作者开展了迄今最大规模的结直肠癌（CRC）基因组和转录组整合分析，纳入了1063例原发性CRC，并结合长期随访数据，鉴定了预后相关的突变特征和基因表达亚型；② 研究识别了96个驱动基因，包括9个新发现的CRC相关驱动基因和24个未与任何癌症相关的基因；③ 发现了RTK–WNT通路共突变的两种主要模式，确定了9个早期和3个晚期驱动基因突变，并识别了多种结直肠癌特异的突变特征；④ WNT、EGFR和TGFβ通路基因、线粒体CYB基因以及3个调控元件的突变，加上21个拷贝数变异和COSMIC SBS44特征与生存率相关；⑤ 通过基因表达分类识别了5个具有不同分子特征的预后亚型（CRPS）；⑥ 将微卫星不稳定型肿瘤（MSI）分为两类，具有不同的低氧水平和免疫及基质细胞浸润；⑦ 这些发现为加深理解CRC发病机制和个性化治疗提供了重要依据，同时丰富了CRC突变特征库，为未来的研究提供了参考。
Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07769-3
Nature[IF:48.5]
① 本研究通过全基因组测序分析了2023例结直肠癌（CRC）样本，提供了这种癌症的高度详细的体细胞突变景观，鉴定出新的驱动突变；② 发现了超过250个潜在的CRC驱动基因，其中许多之前未被报道与CRC或其他癌症相关，包括在非编码区域反复出现的变化；③ 拓展了参与CRC发生发展的分子途径，基于基因组特征将微卫星稳定（MSS）CRC分为4个常见亚组，各有不同预后；④ 表征了几种罕见的CRC分子亚组，有些具有潜在临床相关性，例如同时具有微卫星和染色体不稳定性的癌症；⑤ 揭示了结直肠不同部位的突变特征差异，包括pks+大肠杆菌产生的colibactin在直肠癌中的作用以及SBS93突变特征，提示饮食或吸烟是风险因素；⑥ 免疫逃逸的驱动突变在高突变率肿瘤中几乎普遍存在，并在约一半的MSS CRC中发生，通常表现为HLA拷贝数变化；⑦ 许多驱动突变具有潜在的治疗意义，包括与罕见亚组相关的突变（例如BRCA1和IDH1），突出了全基因组测序在优化个体化治疗方案中的作用。
The genomic landscape of 2,023 colorectal cancers
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07747-9
Nature[IF:48.5]
① 本研究发现了一个由脂肪酸诱导的信号通路（AMPK-MNK-eIF4E），该通路调控禁食期间的肝细胞翻译组重塑，促进酮体生成，而在生酮饮食条件下，使用eIF4E抑制剂可抑制胰腺肿瘤生长；② 禁食期间，肝细胞的整体翻译活性下调，翻译组发生选择性重塑，这与真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化（P-elF4E）上调有关；③ P-eIF4E通过mRNA 5′ UTRs内的特定翻译调控元件来调节参与脂质分解代谢和酮体生成的基因的翻译，抑制P-eIF4E会损害禁食和生酮饮食引起的酮体生成；④ 进一步鉴定出由脂质介导的、将酮体生成与翻译控制联系起来的新的激酶信号通路（AMPK-MNK-eIF4E轴），即脂肪酸通过AMPK激活MNK，后者进一步磷酸化eIF4E，调控酮体生成；⑤ 在生酮饮食中，使用eFT508（P-eIF4E抑制剂）能够抑制胰腺肿瘤的生长，揭示了一个潜在的肿瘤治疗策略。
Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis
2024-08-14 , doi: 10.1038/s41586-024-07781-7
Nature[IF:48.5]
① 中国科学院深圳先进技术研究院胡政、中山大学贺雄雷和何真与团队发表研究，通过在小鼠结直肠癌（CRC）模型中使用DNA条形码进行谱系追踪，表明癌前病变早期是多克隆起源并伴有显著的合作性细胞互作，而随着肿瘤进展，病灶会转为单克隆，这些发现为CRC早期干预提供了新视角；② 使用基于编辑器的DNA条形码系统，全面绘制了炎症或Apc基因缺失诱导的小鼠肠道肿瘤发生模型中的单细胞系统发育图谱，发现每个病变中都有数十个独立的细胞系发生平行克隆扩张；③ 通过全外显子组测序和单腺体全基因组测序，证实人类散发性结直肠息肉具有多克隆起源；④ 基因组和临床数据支持了从多克隆到单克隆转变的模型，其中单克隆病灶代表了更为晚期的阶段；⑤ 单细胞RNA测序揭示了早期多克隆病灶中广泛的细胞间相互作用，但在向单克隆转变过程中这些互作显著减少。
Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution
2024-10-30 , doi: 10.1038/s41586-024-08133-1
Nature[IF:48.5]
① 本研究通过小鼠模型的多色谱系追踪和化学诱变揭示了肠道肿瘤的多克隆性特征；② 多数肠道肿瘤由多个不同来源的克隆组成，每个克隆拥有独立的APC突变谱和转录状态，主要由KRAS和MYC信号通路的差异驱动；③ 这些克隆间在信号通路层面的差异，导致癌干细胞表型显著不同，使各克隆表现出不同的生长和适应能力；④ 引入KRAS致癌突变致使肿瘤倾向于单克隆性，证明KRAS信号对肿瘤克隆模式有重要影响；⑤ 多克隆性肿瘤的生长速度加快，暗示克隆间相互作用与肿瘤进展密切相关；⑥ 该研究表明，克隆间的互作通过非细胞自主途径促进肿瘤发生的作用，这种作用依赖于克隆之间致癌途径的差异性激活，这些发现为理解肿瘤异质性提供了新视角。
Polyclonality overcomes fitness barriers in Apc-driven tumorigenesis
2024-10-30 , doi: 10.1038/s41586-024-08053-0
Nature[IF:48.5]
① 本研究探索了结直肠癌（CRC）在转移过程中细胞状态的逐步演变及其表型可塑性；② 采集31名患者的正常结肠、原发肿瘤及转移性肿瘤的三联样本，应用单细胞RNA测序、多重免疫荧光标记及类器官培养技术，发现CRC进展涉及三个不同且有序的细胞状态转换；③ 首先，原发肿瘤中，细胞经历了从正常结肠分化状态向LGR5+肠干细胞样状态的转变；④ 随后，在转移过程中，原发肿瘤细胞失去肠细胞特性，重编程为具有高度可塑性的胎儿祖细胞样状态，并伴随上皮损伤；⑤ 最后，转移灶中富集非典型分化状态的癌细胞，表达非肠道谱系基因程序（如鳞状和神经内分泌样细胞状态），而化疗加剧了这一过程，并与患者预后不良相关；⑥ 与来自同一患者的原发性肿瘤细胞相比，转移细胞在体外具有更强的细胞内可塑性，使其能够适应结肠和肝脏中不同的微环境；⑦ 胎儿祖细胞状态伴随着转录抑制因子PROX1的表达，其抑制非肠道谱系基因，在肿瘤进展过程中，PROX1表达下降，促使癌细胞分化为非肠道谱系细胞；⑧ 该研究提出了转移性癌症的双阶段模型，为理解CRC耐药性和转移进程提供了新见解。
Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis
2024-10-30 , doi: 10.1038/s41586-024-08150-0
Nature[IF:48.5]
① 表达基因毒素colibactin的pks+大肠杆菌可促结直肠癌（CRC），本研究发现，pks+大肠杆菌通过特定黏附素实现与宿主上皮细胞的结合，这是其促癌的决定因素；② 通过小鼠模型和体外实验，研究发现pks+大肠杆菌的致癌潜力依赖于其通过FimH和FmlH这两种菌毛黏附素与宿主上皮细胞的黏附作用，该作用使pks+大肠杆菌可在宿主细胞附近释放colibactin，从而促进DNA损伤，驱动CRC发生发展；③ FimH的等位基因变异显著影响pks+大肠杆菌的细胞黏附能力和基因毒性潜力，例如，尽管都携带pks毒力岛，但由于FimH基因的细微差异，致癌菌株11G5和益生菌株Nissle 1917的黏附能力、基因毒性和致癌潜力有很大差异，而FimH基因置换可增强Nissle 1917的基因毒性；④ FimH和FmlH在肠组织中有不同的结合位点，表明它们可能在细菌致病过程中协同作用；⑤ 使用FimH抑制剂sibofimloc阻断细菌黏附，可有效减少pks+大肠杆菌引起的DNA损伤和CRC加剧；⑥ 这些发现为开发针对colibactin诱导的DNA损伤和抑制CRC发生发展的抗黏附疗法提供了新的潜在靶点，并强调了在考虑使用pks+大肠杆菌（如Nissle 1917）作为益生菌时需要谨慎。
Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding
2024-11-06 , doi: 10.1038/s41586-024-08135-z
Nature[IF:48.5]
① 该研究探索了Apc突变驱动的腺瘤形成机制，表明邻近突变隐窝协作和特定增强子的可及性获得，是肠道肿瘤发生早期的关键步骤；② 在两种小鼠模型中，APC突变肠道干细胞（ISC）不是必然引发肿瘤，肿瘤的形成需要有邻近突变隐窝存在；③ 降低隐窝密度可抑制腺瘤形成，而突变隐窝聚集会加速腺瘤形成，表明邻近突变隐窝之间的相互作用是腺瘤启动的关键因素；④ 腺瘤中的ISC在数千个增强子处呈染色质开放状态，而这些增强子在非腺瘤相关的Apc突变ISC中是关闭的；⑤ 这些增强子的开放状态与腺瘤特异性基因表达直接相关，且随着腺瘤的进展和其他致癌突变积累，这些早期开放的增强子仍保持稳定而没有进一步扩展。
Crypt density and recruited enhancers underlie intestinal tumour initiation
01-08 , doi: 10.1038/s41586-024-08573-9
Nature[IF:48.5]
① 研究揭示了IL-33激活ILC2s在胰腺癌中诱导三级淋巴结构的新机制；② IL-33通过激活表达LT的ILC2s与潜在的LTβR+髓样组织细胞相互作用，启动三级淋巴器官发生；③ ILC2s从肠道迁移到胰腺癌，受肠道微生物群调节，且在不同组织中可被动员至胰腺癌；④ 在人类胰腺癌中检测到可能参与三级淋巴器官发生的ILC2s和IL-33表达细胞，与预后改善相关；⑤ 利用重组人IL-33蛋白扩大肿瘤内ILC2s和TLSs，增强抗肿瘤活性，为免疫治疗提供新途径。
IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer
01-15 , doi: 10.1038/s41586-024-08426-5
Nature[IF:48.5]
① 这项研究揭示了胃癌细胞与感觉神经元之间的功能互作机制及其促癌作用；② 在多个胃癌小鼠模型中，CGRP+（降钙素基因相关肽阳性）感觉神经表现出显著扩增，这种扩增依赖于神经生长因子；③ 通过三维共培养实验和化学遗传学激活技术证实，感觉神经可以直接连接胃癌类器官体，并通过钙离子信号促进癌细胞增殖和转移；④ 体内实验表明，药理学消融感觉神经或抑制CGRP能够抑制肿瘤生长，延长小鼠生存；⑤ 神经追踪实验表明，胃癌细胞可以主动吸引CGRP+神经，并通过RAMP1受体增强其增殖能力，CGRP–RAMP1轴的激活与癌细胞的Rb–E2F信号通路相关；⑥ 该研究证实了癌细胞与感觉神经之间存在功能性互作回路，表明靶向CGRP–RAMP1轴（如阻断CGRP信号）可能成为胃癌治疗的新靶点。
Nociceptive neurons promote gastric tumour progression via a CGRP–RAMP1 axis
02-19 , doi: 10.1038/s41586-025-08591-1
Nature[IF:48.5]
① 研究设计与方法：分析11国、981例结直肠癌全基因组，通过分析突变特征探究地理与年龄差异对突变过程的影响。② 核心发现：colibactin（大肠杆菌产生的突变原）相关突变特征SBS88和ID18在高发国家及早发性病例中显著富集，且突变早于癌症演化早期阶段。③ 地理差异显著：阿根廷、巴西等国发现独特突变特征组合（如SBS89/DBS8/ID_J），提示地域性环境暴露差异影响结直肠癌突变模式。④ 年龄关联机制：SBS88和ID18在<40岁的患者中，比>70岁的患者多3.3倍，且突变在癌细胞早期克隆阶段已出现，与年轻发病风险升高相关。⑤ 驱动突变贡献：colibactin导致APC基因25%的移码突变，通过早期DNA损伤促进癌症起始，可能解释早发性结直肠癌的流行趋势上升。
Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer
04-23 , doi: 10.1038/s41586-025-09025-8
Science[IF:45.8]
① 本研究表明，慢性胰腺炎相关的胰腺导管腺癌（ptPDAC）与无胰腺炎的PDAC相比，具有不同的免疫微环境，尽管ptPDAC加速疾病进展，但有利于免疫疗法的响应；② 胰腺炎导致髓系浸润细胞进入胰腺，招募的cDC1s展示自身抗原导致CD4+ 和CD8+ T细胞浸润受到抑制，以减轻自身免疫性组织破坏；③ ptPDAC中观察到随着激活cDC1s的增加，肿瘤进展加速，但没有观察到CD4+ 和CD8+ T细胞的抑制，而是激活的CD11c+ DC诱导了一种耐受性的CD4+ T细胞反应，加速ptPDAC的肿瘤启动，而删除ptPDAC中的CD4+ T细胞可导致强大的CD8+ T细胞反应，并抑制肿瘤启动；④ ptPDAC对免疫检查点封锁疗法（iCBT）更敏感，使用体外工程化的cDC1s（cDC1疫苗）可使PDAC对iCBT敏感，增加了携带PDAC小鼠的存活率，并诱导免疫记忆。
Type I conventional dendritic cells facilitate immunotherapy in pancreatic cancer
2024-06-28 , doi: 10.1126/science.adh4567
Science[IF:45.8]
① 该研究揭示了胆汁酸代谢在肝癌免疫逃逸中的作用，为优化肝癌免疫治疗提供了潜在的新策略；② 肝细胞癌患者及小鼠模型中积累了大量初级结合型胆汁酸和次级胆汁酸；③ 通过敲除胆汁酸结合酶BAAT抑制肝细胞中的结合型胆汁酸合成，可以增强肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤反应，减缓肿瘤生长，并提高抗PD-1免疫疗法的疗效；④ 不同类型的胆汁酸对CD8+ T细胞有不同的调节作用：初级胆汁酸引发T细胞氧化应激，次级胆汁酸石胆酸通过内质网应激导致T细胞功能障碍，而补充熊去氧胆酸可促进T细胞功能、抑制肿瘤生长；⑤ 该研究表明，通过药物干预胆汁酸合成或饮食摄入熊去氧胆酸，有望改善肝癌免疫治疗效果。
Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer
01-09 , doi: 10.1126/science.adl4100
British Medical Journal[IF:42.7]
① 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队发表了RATIONALE-305随机双盲3期临床的结果，发现在晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的初级治疗中，将雷利珠单抗与化疗联合使用，相对于安慰剂加化疗，对于PD-L1 TAP评分≥5%的患者和所有随机患者提供了更好的总生存率，且安全性可控；② 共筛选hEGFR2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接腺癌患者997名，其中501例接受替雷利珠单抗联合化疗（T+C），另496例则接受安慰剂联合化疗（P+C）；③ 对于PD-L1的肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%的患者，T+C组患者的总生存期显著长于P+C组（17.2 vs 12.6个月，HR 0.74）；④ 在所有随机分组的患者中，T+C组患者的总生存期也显著长于P+C组（15.0 vs 12.9个月，HR 0.80）；⑤ P+C组和T+C组中分别有54%和50%的患者出现3级及以上的治疗相关不良事件。
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial
2024-05-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-078876
JAMA[IF:55]
① 来自台湾省台湾大学Tony Hsiu-Hsi Chen团队的一项随机对照试验中，邀请50至69岁居民参加幽门螺杆菌(HPSA)筛查与粪便免疫化学测试(FIT)相结合的胃癌筛查项目，评估了这种筛查方式对胃癌发病率和死亡率的影响；② 在接受筛查邀请的人群中，HPSA+FIT组的胃癌发病率和死亡率与FIT单独组相比没有显著差异，分别为0.032%和0.037%，以及0.015%和0.013%；③ 在考虑了筛查参与率和随访时间长度的差异后，HPSA+FIT组的胃癌发病率比FIT单独组低，但胃癌死亡率无显著差异；④ 抗生素治疗最常见的副作用是腹痛或腹泻（2.1%）和消化不良或食欲不振（0.8%），并且成功治疗后的再感染率较低；⑤ 这项研究提供了关于以社区为基础的HPSA筛查结合FIT，在降低胃癌发病率方面的潜在益处的证据。
Screening for Helicobacter pylori to Prevent Gastric Cancer: A Pragmatic Randomized Clinical Trial
2024-09-30 , doi: 10.1001/jama.2024.14887
JAMA[IF:55]
① 中山大学附属第六医院康亮与团队开展一项多中心随机对照3期临床试验，比较了经肛vs腹腔镜全直肠系膜切除术（TME）治疗中低位直肠癌的3年无病生存率；② 研究纳入1115例I-III期患者，随机分为经肛组（558例）和腹腔镜组（557例）；③ 结果显示，经肛TME组的3年无病生存率为82.1%，腹腔镜组为79.4%，两组差异为2.7%，未超过-10%的非劣效界值，证实经肛TME在主要终点上不劣于腹腔镜TME；④ 次要终点方面，经肛组的3年局部复发率（3.6% vs 4.4%）和总生存率（92.6% vs 90.7%）均呈现数值优势，但差异未达统计学显著性；⑤ 研究表明，经肛TME在中低位直肠癌治疗中至少可获得与腹腔镜相当的肿瘤学结局，为临床选择微创术式提供了重要循证依据。
Transanal vs Laparoscopic Total Mesorectal Excision and 3-Year Disease-Free Survival in Rectal Cancer: The TaLaR Randomized Clinical Trial
01-23 , doi: 10.1001/jama.2024.24276
JAMA[IF:55]
① 北京大学肿瘤医院张小田、沈琳与团队发表了3期临床试验GEMSTONE-303的结果，表明对于PD-L1高表达的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者，新型PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗（CAPOX）的治疗方案能显著延长生存期，可作为一线治疗选择；② 与单纯化疗相比，联合治疗组中位总生存期延长3个月（15.6 vs 12.6个月），无进展生存期延长1.5个月（7.6 vs 6.1个月）；③ 联合治疗安全性可控，≥3级治疗相关不良事件发生率相似（53.9% vs 50.6%）。
First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial
02-24 , doi: 10.1001/jama.2024.28463
Nature[IF:48.5]
① 华大生命科学研究院林从和吴逵团队与瑞典乌普萨拉大学的合作者开展了迄今最大规模的结直肠癌（CRC）基因组和转录组整合分析，纳入了1063例原发性CRC，并结合长期随访数据，鉴定了预后相关的突变特征和基因表达亚型；② 研究识别了96个驱动基因，包括9个新发现的CRC相关驱动基因和24个未与任何癌症相关的基因；③ 发现了RTK–WNT通路共突变的两种主要模式，确定了9个早期和3个晚期驱动基因突变，并识别了多种结直肠癌特异的突变特征；④ WNT、EGFR和TGFβ通路基因、线粒体CYB基因以及3个调控元件的突变，加上21个拷贝数变异和COSMIC SBS44特征与生存率相关；⑤ 通过基因表达分类识别了5个具有不同分子特征的预后亚型（CRPS）；⑥ 将微卫星不稳定型肿瘤（MSI）分为两类，具有不同的低氧水平和免疫及基质细胞浸润；⑦ 这些发现为加深理解CRC发病机制和个性化治疗提供了重要依据，同时丰富了CRC突变特征库，为未来的研究提供了参考。
Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
2024-08-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07769-3
Nature[IF:48.5]
① 中国科学院深圳先进技术研究院胡政、中山大学贺雄雷和何真与团队发表研究，通过在小鼠结直肠癌（CRC）模型中使用DNA条形码进行谱系追踪，表明癌前病变早期是多克隆起源并伴有显著的合作性细胞互作，而随着肿瘤进展，病灶会转为单克隆，这些发现为CRC早期干预提供了新视角；② 使用基于编辑器的DNA条形码系统，全面绘制了炎症或Apc基因缺失诱导的小鼠肠道肿瘤发生模型中的单细胞系统发育图谱，发现每个病变中都有数十个独立的细胞系发生平行克隆扩张；③ 通过全外显子组测序和单腺体全基因组测序，证实人类散发性结直肠息肉具有多克隆起源；④ 基因组和临床数据支持了从多克隆到单克隆转变的模型，其中单克隆病灶代表了更为晚期的阶段；⑤ 单细胞RNA测序揭示了早期多克隆病灶中广泛的细胞间相互作用，但在向单克隆转变过程中这些互作显著减少。
Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution
2024-10-30 , doi: 10.1038/s41586-024-08133-1
Nature Medicine[IF:50]
① 北京大学肿瘤医院的沈琳、李子禹和季加孚与团队，评估了针对HER2阴性晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，联合化疗和靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体卡度尼利（cadonilimab）作为一线治疗的疗效和安全性，发现该方案具有显著的临床活性和可控的安全性；② 在1b/2期剂量递增期间未观察到剂量限制性毒性，并确定每两周6毫克/千克的卡度尼利为推荐的2期剂量；③ 该方案的客观响应率为52.1%，其中4.3%患者完全响应，47.9%患者部分响应；④ 中位缓解持续时间为13.73个月，无进展生存期为8.18个月，总生存期为17.48个月，尤其是PD-L1 CPS≥5的患者中位OS达到20.32个月，而PD-L1 CPS<1患者的中位OS为17.64个月；⑤ 最常见的与治疗相关的3级或更高级别不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和白细胞减少，未发现新的安全信号。
Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial
2024-05-22 , doi: 10.1038/s41591-024-03007-5
Nature Medicine[IF:50]
① 北京大学肿瘤医院的沈琳、张小田、李健、齐长松与团队报道了CT041-CG4006临床1期的试验结果，旨在评估靶向CLDN18.2的自体CAR T细胞在CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症中的疗效和安全性；② 共纳入98例患者接受输注，其中89名接受2.5×108剂量，6名接受3.75×108剂量，3名接受5.0×108剂量CAR T细胞；③ 治疗结束时，96.9%的患者出现1-2级细胞因子释放综合征，8.2%的患者出现胃粘膜损伤，未报告剂量限制性毒性、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征；④ 所有患者的总体反应率为38.8%，疾病控制率为91.8%，中位无进展生存期和中位总生存期为4.4和8.8个月；⑤ 这款CAR T在CLDN18.2阳性晚期胃肠癌患者中展示出治疗潜力和可管理的安全性。
Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results
2024-06-03 , doi: 10.1038/s41591-024-03037-z
Nature Medicine[IF:50]
① 首都医科大学张忠涛、姚宏伟、北京协和医院肖毅和北京大学武爱文团队通过随机双盲对照试验，评估了新辅助化疗联合放疗与或不联合PD-1抑制剂在局部晚期直肠癌患者中的疗效和安全性；② 研究共纳入186名局部晚期直肠癌患者，随机分配至实验组A（新辅助化疗+同期PD-1抑制剂）、实验组B（新辅助化疗+序贯PD-1抑制剂）和对照组（仅新辅助化疗）；③ 主要终点指标为病理完全缓解率，结果显示实验组B的病理完全缓解率显著高于对照组（风险比2.332，95%置信区间1.106-4.916，P=0.019）；④ 不良反应、手术并发症和疾病进展方面，三组间无显著差异；⑤ 研究提示，在新辅助化疗后添加PD-1抑制剂可以提高局部晚期直肠癌患者的病理完全缓解率，且安全可控，建议未来开展更大规模的三期临床试验以验证这一发现。
Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial
01-06 , doi: 10.1038/s41591-024-03360-5
Nature Medicine[IF:50]
① 北京大学肿瘤医院季加孚与团队开展3期临床试验，评估了PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合化疗，治疗HER2阴性晚期胃/胃食管交界部腺癌的疗效与安全性；② 研究纳入610例患者，随机分为卡度尼利组（n=305）和安慰剂组（n=305），中位随访18.7个月；③ 卡度尼利组中位总生存期（OS）显著延长至14.1个月（vs 11.1个月，HR=0.66），无进展生存期（7.0 vs 5.3个月，HR=0.53）和客观缓解率（65.2% vs 48.9%）均显著改善；④ 值得注意的是，PD-L1阳性（CPS≥5）亚组OS达15.3个月（vs 10.9个月，HR=0.58）；⑤ 安全性方面，卡度尼利组3级以上治疗相关不良事件发生率为65.9%（vs 53.6%），主要表现为血小板减少、中性粒细胞减少和贫血，免疫相关不良事件多为1-2级，未发现新的安全信号；⑥ 该研究首次证实双免疫检查点抑制剂联合化疗可显著延长晚期胃癌患者生存，尤其为PD-L1低表达人群提供了新选择。
First-line cadonilimab plus chemotherapy in HER2-negative advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial
01-22 , doi: 10.1038/s41591-024-03450-4
