《热心肠日报》2022-2023榜单 | 50篇微生物组必读论文

热心肠研究院榜单

热心肠小伙伴们 2023-05-19

本篇发布“50篇微生物组必读论文”。

在过去的一年多时间里，全球肠道领域研究继续高歌猛进，取得了颇多令人瞩目的进展。

2023肠道大会来临之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2022年5月以来一年期间发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2022-2023年度榜单。

2022年度榜单参评的文章共有3388篇，发表在420个不同的期刊上，累计影响因子达到了82902.36，平均影响因子24.48。其中来自Cell、Nature、Science的文章133篇，来自NEJM、Lancet、JAMA的文章54篇。

本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。

本篇发布“50篇微生物组必读论文”。

提示：下述文章点击中文标题可直达热心肠日报，点击英文标题可访问论文官网。

JAMA：菌群药物预防艰难梭菌感染复发，再取新进展！

JAMA[IF:157.335]

① VE303是一种由8个共生性梭菌菌株组成的成分明确的混合菌剂；② 开展一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，纳入79名艰难梭菌感染（CDI）复发高风险受试者，分别服用高剂量VE303、低剂量VE303或安慰剂，每天1次，持续14天，研究VE303预防CDI复发的有效性；③ 第8周时，高剂量VE303组的CDI复发率为13.8%，低剂量VE303组为37.0%，安慰剂组为45.5%；④ 与安慰剂相比，高剂量VE303可预防CDI复发（两组的复发率差异显著）。 VE303, a Defined Bacterial Consortium, for Prevention of Recurrent Clostridioides difficile Infection - A Randomized Clinical Trial

2023-04-15, doi:10.1001/jama.2023.4314

JAMA：微生物组疗法SER-109对复发性艰难梭菌感染的长期疗效

JAMA[IF:157.335]

① 一项多中心双盲随机对照试验中，182名复发性艰难梭菌感染患者分2组，接受SER-109或安慰剂治疗；② 干预后24周内，SER-109组和安慰剂组各有19人（21.3%）和44人（47.3%）复发；③ 大部分复发（65.1%）发生在4周内，仅6.3%的患者在12-24周内复发；④ SER-109的优势在2周时已经显现，且持续至24周；⑤ SER-109的耐受性良好，其不良事件多于安慰剂组，主要有腹胀、便秘、腹泻和尿路感染。 Extended Follow-up of Microbiome Therapeutic SER-109 Through 24 Weeks for Recurrent Clostridioides difficile Infection in a Randomized Clinical Trial

2022-10-19, doi:10.1001/jama.2022.16476

傅静远+陈连民Nature子刊：大规模解析！遗传、饮食和肠道菌群如何影响人体代谢？

Nature Medicine[IF:87.241]

① 纳入1368人，系统分析1183种血浆代谢物与遗传、饮食和肠道菌群的关联；② 饮食和菌群对代谢物的影响大于遗传，三者分别主导了610、85和38种代谢物的个体间变化；③ 受饮食/菌群/遗传影响越大的代谢物，其时间稳定性越高；④ 建立模型，能基于代谢物水平评估饮食质量；⑤ 通过孟德尔随机化和中介分析，推测了饮食、菌群和代谢物之间的因果关系，如直肠真杆菌可能有利于降低损害心血管的亚硫酸氢盐，以及饮食可通过代谢物塑造菌群。 Influence of the microbiome, diet and genetics on inter-individual variation in the human plasma metabolome

2022-10-10, doi:10.1038/s41591-022-02014-8

Nature Reviews：噬菌体和细菌在人体肠道中的互作（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:78.297]

① 噬菌体与细菌在群体水平上不再是简单的捕食者与猎物关系，而是互利共存伙伴；② 噬菌体存在促进了肠道细菌基因型和表型多样化，也加速了其自身演化；③ 使用噬菌体裂解可作为对抗竞争者的武器或与后生动物宿主互作的手段，噬菌体也可协助细菌间发生水平基因转移，促进菌落适应性进化；④ 由于噬菌体直接与肠道细胞互作，人体免疫反应和生理特征可能朝着有利于细菌生长、抑制竞争者方向变化；⑤ 从复杂微生物群落角度看，噬菌体作用似乎更重要。 Mutualistic interplay between bacteriophages and bacteria in the human gut

2022-06-30, doi:10.1038/s41579-022-00755-4

Nature：菌群代谢物3-IAA或可增强化疗疗效

Nature[IF:69.504]

① 响应化疗的胰腺癌（PDAC）患者血液中富集了肠道菌群的色氨酸代谢物3-IAA；② 移植响应者的菌群、高色氨酸饮食、口服3-IAA，均可增强化疗对人源化PDAC小鼠模型的疗效；③ 3-IAA通过中性粒细胞的髓过氧化物酶（MPO）（而非AhR信号）发挥这些作用；④ MPO氧化3-IAA，使其与化疗联用时引起活性氧（ROS）降解酶GPX3和GPX7下调，导致ROS积累和癌细胞自噬减少，从而损害癌细胞代谢适性、减少增殖；⑤ 在2个PDAC队列中，3-IAA水平与化疗疗效显著相关。 Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer

2023-02-22, doi:10.1038/s41586-023-05728-y

Nature：1万样本+菌株水平，系统揭示人际间的菌群传播规律

Nature[IF:69.504]

① 分析全球9715个人类肠道和口腔菌群，在菌株水平分析菌群的人际传播规律；② 母婴间存在可观且稳定的肠道菌群垂直传递，1岁内菌株共享率（共享菌种中的相同菌株占比）约50%，之后降低，一些共享菌株可持续至老年；③ 口腔菌群以水平传播为主，同居可增强口腔菌株共享；④ 同居是微生物传播的重要驱动因素，同居者的肠道和口腔菌群的菌株共享率（中位数）分别为12%和32%，同居时长对菌株共享的影响高于年龄和遗传；⑤ 与菌种共享情况相比，菌株共享情况能更好地反映人群结构；⑥ 促进在宿主外生存的特定细菌性状可影响细菌传播性，对肠菌而言尤其明显。 The person-to-person transmission landscape of the gut and oral microbiomes

2023-01-18, doi:10.1038/s41586-022-05620-1

Nature：艰难梭菌感染肠道，肠球菌如何助纣为虐？

Nature[IF:69.504]

① 条件致病菌肠球菌能促进艰难梭菌（Cd）在抗生素处理小鼠的肠道内生长和定植，并上调Cd毒力因子表达从而增强其致病力；② 肠球菌通过改变肠内的代谢环境（调节鸟氨酸和精氨酸水平），改变Cd的代谢程序；③ 一方面，肠球菌输出大量鸟氨酸等可发酵氨基酸，经互养作用促进Cd生长；④ 另一方面，肠球菌通过精氨酸脱亚胺酶途径（该途径也存在于其他肠菌中）消耗肠腔内的精氨酸，这种营养限制导致Cd毒力增加，小鼠口服精氨酸可减弱Cd毒力。 Enterococci enhance Clostridioides difficile pathogenesis

2022-11-16, doi:10.1038/s41586-022-05438-x

Nature：瘤内菌群的空间分布，如何影响肿瘤异质性

Nature[IF:69.504]

① 用空间转录组学方法分析口腔鳞癌和大肠癌的肿瘤菌群，发现菌群在瘤内呈异质性分布；② 与细菌含量低的区域相比，细菌富集的区域血管较少、髓系细胞增多、T细胞减少、呈现免疫抑制特征、p53表达下调、细胞增殖减少；③ 开发单细胞RNA测序方法INVADEseq，分析单个瘤内细胞-细菌互作，发现被细菌感染/黏附的细胞在炎症、转移、DNA修复和休眠方面发生改变；④ 被细菌（如具核梭杆菌）感染的癌细胞能以单细胞形式入侵周围环境，并招募髓系细胞。 Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer

2022-11-16, doi:10.1038/s41586-022-05435-0

郭春君等Nature：菊粉如何通过菌群促进2型炎症？

Nature[IF:69.504]

① 富含菊粉的高纤维饮食可影响小鼠的肠道菌群组成，引起菌群衍生代谢物水平的广泛改变，伴随结肠和肺部的嗜酸性粒细胞增高，提示菊粉可促进2型炎症反应；② 机制上，菊粉改变菌群代谢，通过依赖于肠菌胆盐水解酶的方式，使血液中的胆酸等胆汁酸水平升高，胆酸通过作用于受体FXR上调基质细胞的IL-33表达，从而诱导ILC2生成IL-5，导致嗜酸性粒细胞增多；③ 在定植人类肠道菌群的小鼠中也观察到菊粉的这些效应；④ 菊粉的促2型炎症作用，可加剧过敏原诱导的呼吸道炎症，也可增强抗寄生虫感染的免疫防御。 Inulin fibre promotes microbiota-derived bile acids and type 2 inflammation

2022-11-02, doi:10.1038/s41586-022-05380-y

姜长涛等Nature：肠菌降解肠道尼古丁，或能缓解吸烟相关NASH

Nature[IF:69.504]

① 在吸烟者和小鼠模型中，吸烟期间肠道中有大量尼古丁积累；② 发现肠道细菌解木聚糖拟杆菌（Bx）能有效降解尼古丁，其通过尼古丁降解酶NicX生成一种新型尼古丁代谢产物HPB；③ 给暴露于尼古丁的小鼠定植Bx，可通过NicX介导的方式减少肠道尼古丁浓度，缓解尼古丁加剧的NASH进展；④ 机制上，尼古丁激活肠上皮AMPKα1，促进神经酰胺代谢酶SMPD3的磷酸化，抑制其蛋白降解，从而增加肠源性神经酰胺生成，促进NAFLD向NASH发展。 Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine

2022-10-19, doi:10.1038/s41586-022-05299-4

Nature：降解胰蛋白酶的肠菌，为肠道健康保驾护航

Nature[IF:69.504]

① 肠道菌群可降低大肠腔内的胰蛋白酶水平，Paraprevotella菌株（如P. clara）是能有效降解胰蛋白酶的肠菌；② 这些菌株通过T9SS分泌出能结合多糖的外膜蛋白00502和00509，将胰蛋白酶招募并富集于细菌表面，从而促进其自溶和降解；③ 小鼠中，定植P. clara能保护肠道IgA免于被胰蛋白酶降解，增强口服疫苗对肠道致病菌的有效性，并抑制小鼠冠状病毒MHV-2（依赖于胰蛋白酶及类似物TMPRSS2进入宿主细胞）的肠道感染；④ 新冠感染者中，肠道菌群携带00502同源基因与腹泻严重程度降低相关。 Identification of trypsin-degrading commensals in the large intestine

2022-09-07, doi:10.1038/s41586-022-05181-3

Nature：Akk菌如何调节免疫？锁定新的关键分子

Nature[IF:69.504]

① 通过一系列生物化学和分子生物学方法，研究Akk菌中具有免疫调节功能的分子；② 发现Akk菌的细胞膜磷脂a15:0-i15:0 PE（一种含2个支链的二酰基磷脂酰乙醇胺）能诱导树突状细胞释放TNFα和IL-6；③ 构效分析表明，a15:0-i15:0 PE的免疫原性依赖其结构特征，并需要其与TLR2和TLR1结合形成TLR2-TLR1异二聚体；④ a15:0-i15:0 PE诱导细胞因子的能力逊于LPS等TLR2激动剂，且只诱导特定的促炎细胞因子；⑤ 低剂量的a15:0-i15:0 PE可重置树突状细胞的活化阈值，降低对后续免疫刺激（如LPS）的反应，这可能部分解释了Akk菌的免疫调节作用。 Akkermansia muciniphila phospholipid induces homeostatic immune responses

2022-07-27, doi:10.1038/s41586-022-04985-7

Nature：肠菌可在宿主内演化出致病的移位能力

Nature[IF:69.504]

① 结合体内演化实验和比较基因组学分析，发现肠道致病共生菌鹑鸡肠球菌（Eg）可演化出多个谱系以适应小鼠的不同肠道微环境（肠腔vs黏膜）；② 不同Eg菌株有不同的特征：与适应肠腔的菌株相比，适应肠黏膜的菌株能逃避宿主的免疫检测和清除，穿过肠屏障移位并存活于肠系膜淋巴结和肝脏，并引发肠道和肝脏炎症；③ 这与菌株的特定调节基因突变、基因表达程序改变和胞壁结构重塑有关；④ 在其他肠菌（如鼠李糖乳杆菌）中也有适应肠腔或黏膜的趋异演化现象，但移位能力与细菌种类有关。 Within-host evolution of a gut pathobiont facilitates liver translocation

2022-07-13, doi:10.1038/s41586-022-04949-x

Nature：间歇性禁食促神经再生，菌群代谢物立大功

Nature[IF:69.504]

① 小鼠坐骨神经损伤模型中，间歇性禁食（IF）能促进神经再生和修复，伴随血清中吲哚-3-丙酸（IPA）等菌群代谢物升高；② 粪菌移植和万古霉素处理实验表明，肠道菌群中的革兰氏阳性菌介导了IF的促神经再生作用，且IPA参与其中；③ 定植产IPA的生孢梭菌或直接注射IPA，能增强模型小鼠的轴突再生、表皮神经支配和感觉功能恢复；④ RNA测序及中和抗体实验表明，IPA促进中性粒细胞趋化性，增加其向神经损伤处的招募，从而促进小鼠神经再生。 The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair

2022-06-22, doi:10.1038/s41586-022-04884-x

Nature：用新方法系统性挖掘IBD相关的菌群蛋白

Nature[IF:69.504]

① 开发MetaWIBELE方法流程，用于大规模鉴定宏基因组中有潜在生物活性的微生物基因产物；② 鉴定出>34万个有潜在生物活性的IBD相关蛋白质家族，约半数未被表征，并用其他组学数据对重要蛋白进行验证；③ 这些蛋白的潜在功能主要涉及：高度特异的代谢过程、致病/炎症相关因子、与其他微生物或宿主细胞互作；④ 结合实验验证表明，IBD中富集的一类肠杆菌科菌毛蛋白可引起肠上皮细胞炎症反应，而IBD中耗竭的一类VWF同源蛋白则参与拟杆菌生物膜形成。 Discovery of bioactive microbial gene products in inflammatory bowel disease

2022-05-25, doi:10.1038/s41586-022-04648-7

Cell：母亲菌群塑造孩子肠道菌群的新机制

Cell[IF:66.85]

① 纳入70对母婴，对孕晚期至孩子1岁期间的母婴肠道菌群和代谢组进行纵向整合分析；② 发现一种新的垂直传递模式：一些没传递给婴儿的母亲肠菌（如某些拟杆菌目物种）通过可移动遗传元件向婴儿肠菌传递基因，从而塑造婴儿菌群的结构和功能（如利用HMO的能力）；③ 孕期菌群和代谢组变化（如类固醇化合物增多）可影响母体代谢健康（如糖耐受损伤），婴儿肠道代谢组多样性不如母亲，但存在大量的婴儿独有的代谢物和肠菌-代谢物关联；④ 饮食（母乳、普通配方奶、水解配方奶）可调节婴儿的代谢组谱和免疫系统成熟。 Mobile genetic elements from the maternal microbiome shape infant gut microbial assembly and metabolism

2022-12-22, doi:10.1016/j.cell.2022.11.023

Cell：胃肠道细菌抢夺膳食抗氧化剂的新机制

Cell[IF:66.85]

① 幽门螺杆菌（Hp）自身不生成低分子量硫醇（生命体必需的一类小分子抗氧化剂），但代谢组学分析表明Hp细胞内含有麦角硫因（EGT，一种源自饮食的低分子量硫醇）；② Hp通过表达一种ABC转运体EgtUV，摄取宿主体内的EGT，从而抵抗中性粒细胞释放的氧化性抗菌物质次氯酸，为Hp提供定植优势；③ 肠道微生物中广泛存在EgtUV同系物，并能摄取EGT；④ 人类粪便菌群可以代谢EGT，部分菌群代谢EGT可产生三甲胺（疾病相关代谢物TMAO的前体分子）。 A microbial transporter of the dietary antioxidant ergothioneine

2022-11-07, doi:10.1016/j.cell.2022.10.008

Cell：一个独特的长双歧杆菌分支，在孟加拉儿童断奶期间或有关键作用

Cell[IF:66.85]

① 孟加拉婴幼儿出生后前2年的肠道菌群中，双歧杆菌属占优势，其次是普雷沃菌属；② 鉴定出随婴幼儿成长和饮食变化而演替的3个长双歧杆菌（Bl）分支：2个对应长亚种和婴儿亚种，第3个命名为过渡Bl（该分支在其他人群存在率较低）；③ 过渡Bl可利用母乳寡糖和固体食物复杂多糖，在断奶期间（固体食物+母乳混合喂养）扩张为主导分支；④ 过渡Bl与多种共生菌和哌啶酸等代谢物相关，或在肠道生态中有重要作用；⑤ 3个Bl分支均与腹泻负相关，婴儿生长指标与长双歧杆菌婴儿亚种、吲哚乳酸和N-乙酰谷氨酸正相关。 A distinct clade of Bifidobacterium longum in the gut of Bangladeshi children thrives during weaning

2022-11-01, doi:10.1016/j.cell.2022.10.011

张雯等Cell突破：感受疼痛的神经如何调菌群、护肠道

Cell[IF:66.85]

① 在结肠炎模型小鼠中，肠道中的TRPV1+ 伤害感受器具有组织保护功能；② 清除伤害感受器改变肠道菌群组成，以革兰氏阳性菌介导的方式加剧小鼠结肠炎；③ 给无菌小鼠定植梭菌属细菌加剧了伤害感受器缺失时的肠炎，但在伤害感受器完好时起保护作用；④ 机制上，伤害感受器在肠道炎症中活化，上调神经肽P物质（SP）的生成，SP调控肠道菌群发挥组织保护作用，回补SP可减轻缺失伤害感受器小鼠的肠道炎症；⑤ 菌群反过来也调控SP表达；⑥ IBD患者肠黏膜中TRPV1+ 神经支配减少，一些伤害感受器相关基因表达改变。 Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection

2022-10-13, doi:10.1016/j.cell.2022.09.008

Cell：胃肠道等癌症中的肿瘤真菌组

Cell[IF:66.85]

① 基于TCGA的测序数据，在去除污染和假阳信号后，鉴定出肿瘤相关真菌，不同癌症类型的真菌组成有差异，真菌细胞与肿瘤细胞的比例可达1:10000；② 多种念珠菌和酿酒酵母等在胃肠道（GI）肿瘤真菌组中富集，芽生菌属和马拉色菌属物种分别在肺和乳腺肿瘤中富集；③ 胃癌中念珠菌的富集伴随着促炎症免疫通路表达上调，结肠癌中念珠菌与癌症转移增加、细胞粘附减弱相关；④ GI肿瘤含有活的、有转录活性的多种念珠菌，肿瘤中念珠菌DNA的富集与生存率减低相关。 A pan-cancer mycobiome analysis reveals fungal involvement in gastrointestinal and lung tumors

2022-09-29, doi:10.1016/j.cell.2022.09.015

Cell：全方位分析癌症真菌组

Cell[IF:66.85]

① 分析4个队列、35种癌症的17401个患者组织和血液样本的真菌组；② 对于所有癌症类型，都在部分肿瘤组织中检测到低丰度的真菌信号，不同癌症有不同的真菌载量和癌症类型特异性的真菌组成，真菌大多位于癌细胞或巨噬细胞内；③ 瘤内的真菌多样性和丰度低于细菌，但二者间正相关，提示它们在肿瘤微环境中不是竞争关系；④ 基于瘤内的真菌-细菌-免疫细胞共现关系鉴定出3个真菌型，与不同的免疫反应有关；⑤ 特定的瘤内真菌与患者临床特征和预后（如免疫治疗应答、生存期）相关，血浆真菌组可用于癌症早期检测，与细菌组联用可提高诊断性能。 Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions

2022-09-29, doi:10.1016/j.cell.2022.09.005

Cell：特定抗生素让拟杆菌破坏黏液层，促移植物抗宿主病

Cell[IF:66.85]

① 异体造血干细胞移植（allo-HSCT）小鼠模型中，使用美罗培南（碳青霉烯类药物）导致结肠的移植物抗宿主病（GVHD）加重，死亡率升高；② 这是由于美罗培南治疗减少了梭菌科，促进多形拟杆菌（BT）在肠道黏液层定植和扩张，BT的黏液降解基因表达上调，从而导致黏液层变薄，增加细菌移位，恶化GVHD炎症反应；③ 该现象伴随肠腔内木糖水平降低，口服补充木糖可防止经美罗培南治疗的小鼠的结肠粘液层变薄，改善其GVHD生存率。 Mucus-degrading Bacteroides link carbapenems to aggravated graft-versus-host disease

2022-09-29, doi:10.1016/j.cell.2022.09.007

Cell：大规模家庭内配对研究，助力揭示多发性硬化与肠道菌群的关系

Cell[IF:66.85]

① 一项多中心研究，纳入576对（1152人）多发性硬化（MS）患者及其同住的无亲缘关系的健康对照，分析肠道菌群；② MS患者中，嗜黏蛋白阿克曼菌等16个物种显著增多，普氏粪杆菌等7个物种显著减少；③ 植酸盐降解途径在未治疗的MS患者中富集，而产丙酮酸的碳水化合物代谢途径减少；④ 疾病修正治疗影响患者菌群的组成和功能及代谢物，且因疗法而异，干扰素-β的疗效可能部分与SCFA转运体上调有关；⑤ 未治疗的MS患者与健康对照有不同的微生物网络。 Gut microbiome of multiple sclerosis patients and paired household healthy controls reveal associations with disease risk and course

2022-09-15, doi:10.1016/j.cell.2022.08.021

Cell：复杂且明确的合成人类肠道菌群模型

Cell[IF:66.85]

① 在体外构建一个组成明确、复杂、稳定且可重复的合成菌群hCom1，包含人肠道菌群中常见的104种细菌，并对hCom1中的菌株-氨基酸互作及其对群落组成的影响进行了系统性分析；② 给定植hCom1的小鼠再次定植人粪便菌群（粪便挑战）以填补hCom1中未被占据的生态位，最终获得含119种肠菌的群落hCom2；③ 定植hCom2的小鼠在粪便挑战时有更强的群落稳定性，对致病性大肠杆菌的定植抵抗也更强；④ 定植hCom2或人类粪便菌群的小鼠具有相似的表型（细菌密度、免疫细胞谱、菌群代谢物），表明hCom2或能作为模型系统用于肠道菌群研究。 Design, construction, and in vivo augmentation of a complex gut microbiome

2022-09-06, doi:10.1016/j.cell.2022.08.003

Cell：肠菌喜欢吃什么？

Cell[IF:66.85]

① 结合同位素示踪、代谢组学和蛋白质组学方法，对小鼠肠菌的营养偏好进行体内定量分析；② 菌群的营养主要来自宿主难以消化吸收的膳食纤维（生成SCFA等）和膳食蛋白质（生成支链脂肪酸和芳香族代谢物等），宿主分泌蛋白（如粘蛋白）以及宿主血液中的乳酸、3-羟基丁酸和尿素，菌群可利用纤维和尿素合成氨基酸；③ 通过测量菌属特异性多肽揭示出不同肠菌的营养偏好差异，例如厚壁菌门成员偏好膳食纤维和膳食蛋白质，拟杆菌门成员偏好膳食纤维和宿主分泌蛋白，Akk菌属偏好宿主乳酸；④ 饮食变化对肠道菌群组成的影响可反映肠菌的营养偏好。 Gut bacterial nutrient preferences quantified in vivo

2022-09-01, doi:10.1016/j.cell.2022.07.020

Cell：零卡甜味剂可改变肠道菌群，对血糖造成个体化影响

Cell[IF:66.85]

① 120名健康人完成一项随机对照试验，评估4种非营养性甜味剂（NNS，即糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜菊糖）对人体代谢健康和菌群的影响；② 4种NNS都改变了受试者的粪便和口腔菌群（组成和/或功能）以及血液代谢组，糖精和三氯蔗糖可损害葡萄糖耐受，且菌群特征与NNS对血糖反应的影响相关；③ 给无菌小鼠移植对NNS呈“高反应性”或“低反应性”的受试者的肠道菌群，表明NNS诱导的菌群变化能因果性地引起个体化的血糖反应变化。 Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance

2022-08-19, doi:10.1016/j.cell.2022.07.016

Cell：改造“原住”肠菌，实现对宿主生理的持久影响

Cell[IF:66.85]

① 从常规饲养的小鼠粪便中分离出可进行遗传操作的“原住”大肠杆菌，以其为底盘通过基因工程使之表达特定功能基因；② 将工程原住菌重新引入小鼠，单次灌胃即可在小肠和大肠中长久定植，且不会“污染”同笼的未灌胃小鼠；③ 工程原住菌可发挥功能，并对宿主生理产生系统性的持久影响：表达胆盐水解酶的工程原住菌可改变小鼠的肠腔胆汁酸、血清代谢物、肝脏基因表达，并改善糖尿病表型；④ 在人体中也鉴定、分离出易于遗传操作的原住大肠杆菌。 Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes

2022-08-04, doi:10.1016/j.cell.2022.06.050

Cell：用噬菌体组合治疗肠道炎症

Cell[IF:66.85]

① 纳入4个不同国家的IBD队列，发现肺炎克雷伯菌（Kp）在IBD肠道菌群中富集，且与疾病发作、菌群抗性组和可移动基因组特征相关；② 鉴定出与IBD强相关的Kp菌株和进化枝（Kp2），能在小鼠中引发肠道炎症反应；③ 筛选出含5个裂解性噬菌体的噬菌体组合，可通过多种机制有效抑制促IBD的Kp2菌株；④ 在IBD小鼠中，该噬菌体组合能减轻由Kp2菌株引起的肠道炎症；⑤ 在体外肠道模型和人体试验中证明，口服靶向Kp2噬菌体可在人肠道中稳定存留，且安全耐受。 Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation

2022-08-04, doi:10.1016/j.cell.2022.07.003

浙大团队Cell：来自细菌的基因，竟能影响昆虫求偶行为？

Cell[IF:66.85]

① 纳入218个不同昆虫物种的基因组样本，发现1410个来自细菌、病毒、真菌与植物的水平基因转移（HGT）；② 其中近80%基因来自细菌，鳞翅目（蝴蝶与飞蛾）获得的HGT基因最多，平均每个物种拥有16个；③ HGT基因会伴随着昆虫适应性进化，避免被昆虫清除掉，达到“存活”目的；④ 敲除小菜蛾从李斯特菌属获得的1个HGT基因，发现突变体小菜蛾后代数目少约70%，但相关生长发育未受到影响；⑤ 行为学发现突变体雄虫对雌虫的求偶欲望显著地降低。 HGT is widespread in insects and contributes to male courtship in lepidopterans

2022-07-18, doi:10.1016/j.cell.2022.06.014

程功团队Cell突破：感染蚊媒病毒后招蚊子？皮肤菌群在捣鬼

Cell[IF:66.85]

① 感染蚊媒病毒使小鼠对蚊虫的吸引力增强；② 小鼠和人体研究表明，感染蚊媒病毒后，宿主的气味挥发物改变，大量释放的苯乙酮可吸引蚊虫；③ 苯乙酮主要源自皮肤菌群（如多种芽孢杆菌），感染蚊媒病毒使宿主皮肤表面的芽孢杆菌属丰度明显升高；④ 这些芽孢杆菌可被小鼠皮肤中的抗菌肽RELM-α抑制，而蚊媒病毒感染降低了RELM-α的表达；⑤ 给感染小鼠口服维生素A衍生物异维甲酸可恢复皮肤的RELM-α表达，从而抑制芽孢杆菌增殖和苯乙酮释放，降低对蚊虫的吸引，减少病毒传播。 A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness

2022-06-30, doi:10.1016/j.cell.2022.05.016

Cell：膳食纤维被肠道细菌“吃”过后，“隐生元”被有效释放

Cell[IF:66.85]

① 使用人源化悉生小鼠模型结合体外实验，发现人肠道菌群可将橙子纤维（生产果汁的副产物）中含有的N-甲基-5-羟色胺（N-Me-5HT）释放出来；② 在吃西式饮食的无菌小鼠中，补充N-Me-5HT可减少肥胖、增加肝糖原生成、加速肠道转运、改变肝肠生物钟基因表达；③ 肠菌“开采”N-Me-5HT的能力具有菌种和菌株特异性，卵形拟杆菌菌株可通过表达果胶聚糖的降解酶来释放纤维中的N-Me-5HT；④ 人体试验中，橙子纤维零食以剂量依赖的方式，特异性地增加粪便N-Me-5HT含量，且该含量与菌群消化果胶聚糖的酶的基因水平相关。 Microbial liberation of N-methylserotonin from orange fiber in gnotobiotic mice and humans

2022-06-27, doi:10.1016/j.cell.2022.06.004

Cell：皮肤菌通过诱导宿主免疫，促进感觉神经元再生

Cell[IF:66.85]

① 稳态下，在小鼠皮肤表面定植金黄色葡萄球菌（Sa）可在皮肤组织中诱导Sa特异性的Th17；② 这些Sa特异性Th17不影响对Sa感染的宿主防御，但表达与神经互作和修复有关的转录程序，且位于真皮内的感觉神经纤维附近，在皮肤损伤后促进受损的神经轴突生长和局部神经再生；③ 机制上，皮肤损伤后，受损的神经上调IL-17受体A（IL-17RA）表达，且Sa特异性Th17释放大量IL-17A，经IL-17/IL-17RA轴促进感觉神经再生。 Immunity to the microbiota promotes sensory neuron regeneration

2023-01-13, doi:10.1016/j.cell.2022.12.037

Science：共生菌适应宿主肠道的一种新分子机制

Science[IF:63.714]

① 多形拟杆菌（Bt）的转录终止蛋白Rho含有内在无序结构域（IDR），对Bt在小鼠肠道中的适应性很重要；② 在体外，IDR能促进Rho发生液-液相分离，根据盐和蛋白质浓度及RNA的存在而形成液滴；③ 小鼠实验显示，Rho以IDR依赖的方式在Bt中凝聚形成无膜区室（相分离），从而应对碳源不足和肠道环境；④ IDR依赖的相分离能增强Rho的转录终止活性，且对特定基因的转录终止有关键作用；⑤ IDR调控Bt的全局基因表达，包括在肠道内生存所需的一些关键基因。 Bacteria require phase separation for fitness in the mammalian gut

2023-03-16, doi:10.1126/science.abn7229

Science：用肠菌和后生元促进营养不良的幼鼠生长

Science[IF:63.714]

① 用低脂低蛋白饮食喂养常规幼鼠，建立营养不良诱导的发育迟缓小鼠模型；② 在该模型中，补充植物乳杆菌WJL（LpWJL）菌株可提高血液IGF-1和胰岛素的水平和活性，从而改善全身生长；③ LpWJL的促生长效应是菌株特异的，其热灭活菌和纯化细胞壁也有效；④ 机制上，LpWJL通过作用于肠上皮中的模式识别受体NOD2，促进小肠隐窝细胞增殖和1型干扰素信号，从而发挥促生长作用；⑤ 口服NOD2配体（如胞壁酰二肽和米伐木肽）也有一定促生长作用。 Microbe-mediated intestinal NOD2 stimulation improves linear growth of undernourished infant mice

2023-02-23, doi:10.1126/science.ade9767

Science：肠道菌群调节神经退行性疾病

Science[IF:63.714]

① 构建表达人ApoE异构体——ApoE3（中性）和ApoE4（增加AD风险）的tau蛋白病小鼠模型（称为TE3和TE4）；② 无菌TE4小鼠可抵抗tau介导的神经退行病变；③ 生命早期抗生素（ABX）处理也有保护作用，但与性别和ApoE异构体有关（只对雄性有效，且对TE3鼠作用强、对TE4鼠作用弱）；④ 这些保护作用与星形胶质细胞和小胶质细胞的表型变化有关；⑤ ABX引起的肠道菌群变化导致SCFA减少、外周免疫改变，给无菌TE4小鼠补充SCFA会促进其胶质增生和tau病理。 ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy

2023-01-12, doi:10.1126/science.add1236

曹议匀等Science突破：锁定表达新型基因毒素的促肠癌细菌

Science[IF:63.714]

① 建立一套筛选方法，系统性评估IBD患者的122株肠菌的基因毒性；② 发现多个菌株可以产生不同于colibactin的基因毒性小分子代谢物，如革兰氏阳性的产气荚膜梭菌和多枝梭菌、革兰氏阴性的摩氏摩根氏菌（Mm）的菌株可诱导DNA损伤；③ Mm在IBD和CRC患者中都富集，鉴定出Mm生成的一类新型小分子基因毒素indolimines及其合成所需的脱羧酶基因aat，构建敲除aat的Mm突变株证实aat介导了Mm的基因毒性；④ 产indolimines的Mm可增加小鼠的肠道通透性，加剧结肠肿瘤生成。 Commensal microbiota from patients with inflammatory bowel disease produce genotoxic metabolites

2022-10-27, doi:10.1126/science.abm3233

胡脊梁等Science：预测复杂微生物群落的动态变化

Science[IF:63.714]

① 通过理论模型预测以及合成菌群实验证明，物种数量和种间相互作用强度这2个参数，可预测生态群落涌现的动力学行为；② 随着物种数量的增多以及种间互作强度的增加（由营养浓度升高引起），微生物群落在3个动力学相之间发生相变：所有物种稳定共存→部分物种稳定共存（多样性降低）→群落生物量和物种丰度持续震荡（失去稳定性）；③ 同样条件下，群落震荡和物种多样性间存在正反馈，震荡的群落比稳定的群落有更高的生物多样性。 Emergent phases of ecological diversity and dynamics mapped in microcosms

2022-10-06, doi:10.1126/science.abm7841

Science：肠菌与人类的共同演化

Science[IF:63.714]

① 纳入欧洲、亚洲和非洲的1225人，分析配对的人基因组和肠道菌群，评估人类与59种肠菌间的共同演化（共多样化）；② 36种肠菌的菌株演化平行于人类的系统发生，厚壁菌门物种与人之间的共多样化较强，而拟杆菌门物种较弱；③ 在国家之间和国家内部人群（包括儿童）中都存在肠菌的共多样化现象，并能反映人类离开非洲的迁移模式；④ 共多样化程度高的肠菌物种演化出对宿主依赖的特征，包括细菌基因组减少以及对氧气和温度的敏感性。 Codiversification of gut microbiota with humans

2022-09-15, doi:10.1126/science.abm7759

Science：一种来自拟杆菌的抗原可诱导有抗炎作用的肠道T细胞

Science[IF:63.714]

① 小鼠中，肠道共生菌戈氏副拟杆菌等拟杆菌表达的β-氨基己糖苷酶（β-hex），可作为一种拟杆菌门细菌的保守性抗原被CD4 T细胞识别，驱动其分化为CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（CD4IEL）；② 肠道组织驻留的CD4IEL和肠道引流淋巴结中的调节性T细胞（Treg）的T细胞受体，均可识别β-hex表位；③ 在结肠炎小鼠模型中，转移的β-hex特异性CD4 T细胞可分化为CD4IEL，并独立于Treg发挥对肠道炎症的部分抑制作用。 A conserved Bacteroidetes antigen induces anti-inflammatory intestinal T lymphocytes

2022-08-04, doi:10.1126/science.abg5645

Science：调控菌群稳态，肠道生理状态很重要（综述）

Science[IF:63.714]

① 宿主通过控制肠腔内的电子受体（如氧和硝酸盐）可用性来塑造菌群组成，例如在大肠中，宿主通过维持肠上皮细胞的生理性缺氧来限制肠腔氧浓度，从而选择专性厌氧菌；② 在宿主对菌群控制力正常时，尽管不同饮食（如哺乳vs成人饮食）塑造的菌群组成有很大差异，这些菌群都处于稳态；③ 然而，不良饮食、抗生素和肠道疾病等因素会削弱宿主对菌群的控制力，使肠腔氧含量增加，驱动了菌群失调和有害代谢物生成；④ 对控制菌群生长的宿主参数（如肠腔氧浓度）进行量化，可帮助定义菌群的稳态和失调，而恢复宿主对菌群的控制可作为改善菌群失调的新策略。 The microbiome and gut homeostasis

2022-06-30, doi:10.1126/science.abp9960

Science：人类婴幼儿期的肠道菌群多样性

Science[IF:63.714]

① 分析全球不同人群的1900个健康婴儿粪便菌群，发现年龄和生活方式（工业化、传统、非工业化）与菌群的组成和功能密切相关；② 婴儿菌群在6月龄前整体上都以双歧杆菌为主，但6月龄后，工业化与其他两种生活方式的菌群差异越发明显；③ 在非洲哈扎部落婴儿菌群中发现745个物种，23.4%是新物种；④ 而工业化婴儿菌群中丢失的物种远多于新获得的，且缺乏婴儿双歧杆菌和分解母乳寡糖的基因；⑤ 不同生活方式婴儿的菌群差异主要源自母亲的垂直传递。 Robust variation in infant gut microbiome assembly across a spectrum of lifestyles

2022-06-09, doi:10.1126/science.abj2972

Science：肠道菌群与宿主的互作——从点到面的交流（综述）

Science[IF:63.714]

① 关于微生物组的研究首要的问题仍是定义正常的菌群和健康的肠道；② 宿主通过物理（上皮）和化学屏障来区隔肠道共生微生物（菌群屏障），形成和谐稳态；③ 菌群研究从多组学方法入手，通过生信分析，在人类病患或动物模型中识别表型相关潜在致病微生物、代谢产物及其特征；④ 然后通过筛选法，开启对该靶标所靶向的疾病相关宿主途径、细胞功能的鉴别，进而整合信息揭示分子机制；⑤ 进一步改良科赫法则，关注微生物群内的跨界互作，找出特定的表型及其对应的特定微生物，明确其因果关系；⑥ 下一阶段应重点关注机制研究，以预测细菌疗法的新方向和新功效。 Local barriers configure systemic communications between the host and microbiota

2022-05-26, doi:10.1126/science.abo2366

Science：儿童免疫系统发育离不开与菌群的互作（综述）

Science[IF:63.714]

① 随着工业化的进展，人体反复接触抗生素以及“清洁”的环境，儿童的微生物结构发生变化，如婴儿双歧杆菌的消失；② 这影响了生命早期免疫系统发育过程，并对健康产生深远影响，包括糖尿病、特异性疾病和哮喘的发病率增高；③ 生命早期能量受限在一定程度上可抑制人体对初始定植微生物的免疫反应，从而可产生菌群耐受；④ 但近年来不受限制的能量获取使该功能受损，反而增加了机体对菌群的炎症反应，形成恶性循环。 Immune-microbe interactions early in life: A determinant of health and disease long term

2022-05-26, doi:10.1126/science.abk2189

Science：如何推动人类中的菌群-脑轴因果研究（观点）

Science[IF:63.714]

① 动物研究为菌群对大脑疾病的影响提供了重要证据和可供检验的假说；② 由于菌群的多样性和动态性，以及影响菌群的因素的复杂性，人类中的因果性研究还比较滞后；③ 为推动人类研究，需开展大型的长期队列研究，充分考虑生活方式、基因-环境互作等的影响，使用准确的对照，明确何为正常/健康的肠道菌群，确定因果方向；④ 肠道菌群可能是复杂疾病的组成部分，不健康的菌群本身可能不会致病，而是削弱宿主在遗传缺陷和各种应激源下的恢复力，从而增加疾病风险。 Microbiota–brain axis: Context and causality

2022-05-26, doi:10.1126/science.abo4442

Science：用菌群调节大脑，开始迈向临床（观点）

Science[IF:63.714]

① 近期的渐冻症（ALS）和自闭症（ASD）研究，已开始将动物模型中发现的机制向临床转化，揭示了疾病中的菌群代谢物-脑轴信号通路，为疾病干预提供新思路；② ALS的病理变化可能是由于缺乏保护性菌群代谢物（烟酰胺），给ALS模型小鼠补充烟酰胺可改善疾病；③ ASD则与有害的菌群相关代谢物4-EPS升高有关，4-EPS可影响大脑的少突胶质细胞和髓鞘形成，从而促进焦虑样行为，而口服吸附剂药物以降低4-EPS水平，在ASD小鼠和患儿中都有改善效果。 Modulating brain function with microbiota

2022-05-26, doi:10.1126/science.abo4220

Science：“病从口入”——口腔菌群对健康的影响（观点）

Science[IF:63.714]

① 口腔的不同部位存在着组成和结构各异的生物膜，它们适应不同微环境，并参与维持口腔和全身健康；② 口腔菌群失调与口腔炎症互相促进，形成恶性循环，牙龈卟啉单胞菌可影响宿主免疫和炎症反应，在维持炎症生物膜中起关键作用；③ 失调的口腔菌群可能成为条件致病菌的储存库，通过移位到肠道或进入血液等方式，影响宿主远端器官、引起自身免疫和炎症反应，从而促进炎症性肠病、大肠癌、类风湿性关节炎和阿尔茨海默病等疾病；④ 口腔菌群有望成为疾病标志物和治疗靶点。 The effects of oral microbiota on health

2022-05-26, doi:10.1126/science.abn1890

Science：群落中的细菌很少一起合作（观点）

Science[IF:63.714]

① 同一生境中的细菌物种之间存在互惠、剥削和竞争等多种相互作用，影响群落稳定和组成；② 在不同群落中，物种间竞争和剥削等负相互作用占主导地位，而互惠（合作）的正相互作用则很罕见；③ 负相互作用随着群落物种多样性的增加而增加，这可能是因为更多物种的存在增加了对有限营养的竞争；④ 同种细菌的不同菌株之间存在种内的负相互作用；⑤ 合理利用细菌间普遍存在的竞争关系可作为替代抗生素消除致病菌及应对抗生素耐药性危机的一种策略。 Bacterial species rarely work together

2022-05-05, doi:10.1126/science.abn5093

Science：巧妙改造皮肤菌，激活免疫助抗癌

Science[IF:63.714]

① 设计制备表皮葡萄球菌工程菌，使之能分泌或在菌体表面表达黑色素瘤肿瘤抗原；② 将活的工程菌定植于小鼠局部皮肤，可在不引发感染的情况下诱导肿瘤抗原特异性的CD4+和CD8+ T细胞（包括效应记忆T细胞）；③ 黑色素瘤小鼠模型中，工程菌诱导的T细胞可迁移并浸润到远端皮肤和肺转移的肿瘤中，展现出强抗肿瘤活性；④ 工程菌的皮肤定植可与免疫检查点阻断治疗发挥协同作用，在侵袭性黑色素瘤形成后开始治疗也能有效诱导肿瘤消退。 Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma

2023-04-13, doi:10.1126/science.abp9563

Science：皮肤屏障功能离不开皮肤菌群（综述）

Science[IF:63.714]

① 局部（汗腺、角质等）、全身（年龄、激素等）、环境（UV、天气等）和生活方式（饮食、药物等）因素共同促进皮肤菌群的定植和稳定性；② 皮肤菌群影响皮肤屏障功能的多个层面，如微生物、物理、化学以及先天和适应性免疫屏障；③ 皮肤菌群紊乱不仅会导致皮肤过敏和损伤等皮肤疾病，而且会影响其他器官疾病如肠炎、肺炎、疼痛等；④ 研究皮肤菌群的方法主要有不依赖于培养（如宏基因组测序）和依赖于培养（如体内外功能和机制研究）两种方法。 Microbiota and maintenance of skin barrier function

2022-05-26, doi:10.1126/science.abo0693

Nature Reviews：一文+一图读懂人类微生物组流行病学研究

Nature Reviews Genetics[IF:59.581]

① 遗传流行病学和微生物组流行病学既存在相似性，也存在基础生物学和技术上的差异，包括特征的稳定性、遗传程度、因果关系和统计功效等方面；② 人类微生物群落可以通过多种方式影响宿主健康，包括整体群落结构、特定分类群的存在/缺失/丰度、功能通路、生化产物、菌株和单核苷酸变异等；③ 人类微生物群落与多种健康结局相关，包括局部或远端的关联；④ 未来的微生物组流行病学将受益于亚种、菌株、多组学特征的利用以及多样化的实验设计。 Microbiome epidemiology and association studies in human health

2022-10-05, doi:10.1038/s41576-022-00529-x