今天的日报中，我们特别报道中科院北京生命科学研究院赵方庆教授和陆军军医大学魏泓教授与团队，在国际著名期刊 GUT 发表的题为 A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota 的最新研究，研发了一种能有效抗肥胖的小分子口服肽药物 D3，并揭示了其抑制食欲、调节肠道菌群以改善肥胖的作用机制。我们特别带来对该研究共同通讯作者赵方庆教授的专访，以飨读者。
赵方庆+魏泓GUT：抑食欲，调菌群！口服肽D3有效助减肥
Gut[IF:31.793]
① 设计并优化一种口服的九肽D3，能有效改善高脂饮食（HFD）引起的小鼠肥胖，且其作用在有菌小鼠中比无菌小鼠中更好（12%vs9%）；② D3能改善胰岛素抵抗和瘦素抵抗，并上调回肠中的厌食激素尿鸟苷素（UGN）表达，UGN作用于下丘脑受体GUCY2C，从而抑制食欲改善能量平衡；③ D3改变HFD小鼠的肠道菌群，经IFNγ-Irgm1轴使AKK菌丰度升高100倍，补充AKK菌可下调脂质合成和吸收相关基因并增厚黏液层，部分介导了D3的抗肥胖作用；④ 在大鼠和猕猴模型中验证了D3的功效。
A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota
07-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328035
【主编评语】超重和肥胖是人类健康的一大威胁，目前仍然缺乏有效的治疗手段。Gut最新发表了来自中科院北京生命科学研究院赵方庆和陆军军医大学魏泓与团队的研究，研发出一种用于减肥的小分子口服肽药物D3，在多种动物模型中均显示出很好的抗肥胖效果。他们进一步研究发现，D3通过抑制食欲以及增加肠道菌群中的嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK菌）等机制，来发挥抗肥胖作用，并提示靶向从肠至脑的UGN-GUCY2C内分泌轴是抗肥胖治疗的潜在策略。总之，该研究为稀缺的口服减肥药提供了新的候选药物和研发思路，具有很强的临床转化前景。（@mildbreeze）
祝贺赵老师团队在 Gut 发表重要成果！可否请您先讲讲这项研究的由来？为什么选择口服多肽药物作为切入点呢？与其他类型的减肥药相比，口服多肽药物有哪些优势？D3 是个怎样的多肽，是如何发现的？
首先，我们从前期工作（Yu Y, et al. Zhao F. Nature Communications, 2022）中观察到机体肠道内防御素对菌群结构有很强的塑造性（比如潘氏细胞防御素 cry4 在自闭症患者肠道菌群调节中发挥重要作用）；另外，前期文献调研中也发现很多已知的防御素或者肽类分子对肠菌和机体代谢有积极改善，比如 HD5、瘦素、Adropin 和脑啡肽等。这说明在与自然规律的进化适应过程中，我们机体内部其实是已经存在可以实现维持自我稳态的小分子，这激发了我们对多肽类分子与肠菌及代谢交互关系研究的兴趣。
在整个研究过程中，有什么令您印象深刻的问题和/或发现吗？对您来说，这项研究最重要的亮点和启示有哪些？
首先，在我们探究机制的时候颇费周折，经过多轮重复实验和宏微观表型的测定，才最终锁定小鼠摄食量下降的特征性宏观代谢表型，并且借助于多组学技术发现其中的关键基因。为了让实验数据更完整和可靠，我们前前后后重复六次对肥胖小鼠模型的干预实验，而每次都历时 2 个月。
亮点：该研究首次研发出安全性高、可口服减肥的小分子肽，并且系统地阐述了 D3 的作用靶部位及其分别针对宿主和肠菌的双重作用机制，提示 D3 具有良好安全性、可抵抗饮食性肥胖候选药物的潜力。该研究为拓展可口服小分子药物的体内外筛选方法提供了新思路，同时为围绕“菌—肠（UGN）—脑（GUCY2G）轴”开发抗肥胖药物提供了新靶标。
启示：通过该研究，我们发现人与自然之间是相互协调制衡的，在对自然规律的进化适应过程中，我们机体内部存在大量帮助维持自我稳态的小分子，而它们对我们人类来说是一个巨大资源和药物宝库，值得深入开发和利用。
D3 对肥胖和代谢的改善作用具体体现在哪些方面？主要的作用机理是什么？
主要体现在三个方面：首先，D3 可以抑制能量摄入，通过刺激肠道产生更多的厌食激素 UGN 进而降低小鼠采食量；其次，D3 可以提高饮食性肥胖小鼠的胰岛素和瘦素敏感性，这两种激素在抑制动物体吸收更多能量的过程中发挥着重要作用；最后，D3 可以让肥胖导致的肠菌紊乱恢复正常，抑制脱硫弧菌等肥胖正相关菌，增加 AKK 等健康有益菌。
肠道菌群在 D3 抗肥胖作用中有多大贡献？AKK 菌参与了 D3 改善肥胖的作用，这种作用是怎样的？AKK 菌作为黏蛋白降解菌，其定植却增加了黏液层厚度，这个应该怎么理解呢？
根据我们的实验结果，SPF 小鼠要比限菌或者无菌小鼠的体重下降比例更大，大概多出在 3%-5%的比例。当然，仅凭不同动物模型推算出的比例差，不能准确衡量 AKK 的单独作用，确切比例仍有待进一步研究。
AKK 菌的作用主要体现在两个方面：一是抑制其他有害细菌的生长或影响它们的定植，比如增厚的粘液层可以有效抵御有害菌的侵袭，且可抵御肥胖引起的粘液层变薄（肠道通透性增加），我们称之为代谢性内毒素血症；其二，我们发现 AKK 的增多可以抑制脂质的合成和吸收相关的基因 Fasn 和 CD36。
AKK 虽然是粘蛋白降解菌，但是跟我们实验结果类似的是，既往研究也发现 AKK 处理以后肠道粘液层有增厚的现象。这可能是由于 AKK 的定植对肠道粘液分泌有刺激作用，另外也有研究发现 AKK 定植可提高防御素 Reg3 的含量，从而抑制其他细菌的定植，这在一定程度上也降低了对粘蛋白的消耗。
D3 目前在多种动物模型中，包括猕猴，都有很好的抗肥胖效果。请问后续的临床转化研究有哪些规划？D3 有没有什么副作用？
我们后续会围绕成药性、药理毒理学和药代动力学开展研究，也会考虑与医院合作进行一些前瞻性的小范围临床研究以观察一下效果。目前三种动物模型的实验过程中并没有观察到明显副作用，但是副作用一般会跟使用周期有关，那么在大周期下的副作用研究也是我们下一步的计划。
最后，可否请您介绍一下参与这项研究的团队成员和分工？
我们团队的博士生李占占负责了绝大分实验工作；博士生张冰负责该研究中的组学数据分析；博士生王宁和助理研究员左振强协助开展相关动物或微生物实验；魏泓教授为我们提供了无菌鼠平台和无菌小鼠干预实验。
