周宏伟

教授，博导，南方医科大学珠江医院检验医学部主任，南方医科大学微生物组医学中心主任。国家杰青，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，珠江学者特聘教授。

2018年建立南方医科大学微生物组医学中心，2020年创建中国临床微生态研究协作组（CALM）。主要从事人体微生物组与重大慢病机制以及感染性疾病诊断研究，探索基于质谱、单细胞拉曼等多组学检验新技术；首次提出菌群研究地域依赖性特征假说，揭示肠道菌群在卒中、子痫前期、代谢综合征等代谢紊乱疾病中的关键菌及潜在因果机制。

国际刊物Medicine in Microecology（Elsevier）共同主编及mSystems（IF6.5）编委，以通讯作者在Nature Medicine、Gut、Microbiome、ISME Journal 等著名刊物发表论文。

何肖龙

南方医科大学珠江医院检验医学部教授，博士研究生导师。

现为中国生物物理学会肠道菌群分会，广东省精准医学应用学会微生态医学分会会员。研究方向为研究病原微生物、宿主天然菌群和宿主之间的互作关系。

已发表学术论文30余篇，以第一作者或通讯作者在《Cell Host & Microbe》《Gut》《Cellular & Molecular Immunology》等国内外顶级期刊发表论文。近年主持国家自然科学基金面上项目、青年项目，中国博士后科学基金特别资助（站中）等国家级项目共5项；广东省自然科学基金等省级项目共4项。获得国家发明专利3项。

克罗恩病是一组肠黏膜非特异性、慢性炎症反应性疾病，是炎症性肠病的主要亚型。克罗

恩病最初主要高发于北美、西欧等发达国家，然而近些年，在原本的低发病地区——亚洲以及东欧地区，特别是中国，发病率出现惊人上升，现已成为一种全球性疾病。

克罗恩病的发病机制复杂，是遗传因素和环境因素共同作用的结果，其中模式识别受体NOD2的基因突变是驱动克罗恩病的最强遗传因子。NOD2可识别菌群来源的肽聚糖片段（如胞壁酰二肽MDP等）而激活，通过调节肠上皮屏障、抗菌肽和黏蛋白分泌等维持肠道的稳态。

过往研究主要关注NOD2基因突变或信号转导受阻如何影响NOD2通路，而肠道菌群紊乱是否可引起NOD2失活并驱动克罗恩病尚不清楚。我们的研究首次揭示，肠道菌群紊乱可通过影响NOD2信号转导，进而驱动克罗恩病的发生和发展，为该病的精准治疗提供了新思路。

本研究有三个特别的突破和亮点：

第一，首次揭示，除NOD2基因突变外，菌群紊乱介导NOD2配体减少对CD发病的作用。

第二，为临床治疗提供了一个可调节的靶点，提示系列增强NOD2信号的方法，如DL-内肽酶、编码DL-内肽酶的益生菌，以及一些小分子的NOD2激活剂可能成为治疗CD的有效方式。

第三，揭示了一种传统益生菌的关键作用机制，既往关于传统益生菌，尤其是围绕乳杆菌治疗肠炎展开了大量的动物实验研究及临床研究。尽管动物实验显示出卓越的效果，但临床试验研究疗效不一，争议巨大。我们的研究发现，对于L.salivarius这株益生菌，益生效果依赖于NOD2，提示相关临床研究需要考虑和检测宿主基因型对疗效的影响。另外，粪便NOD2配体也需要作为一个重要的结局观测指标。

根据肽聚糖的结构并结合既往研究报道，我们推测，产生NOD2配体至少需要两个酶——Muramidase和DL-内肽酶。

从单菌株层面来看，Muramidase的分布比较广泛，拷贝数较高；而DL-内肽酶主要集中于一些厚壁菌门和少数拟杆菌门，且拷贝数较低，仅1~2个。

从人整体肠道水平来看，Muramidase基因丰度较高，而DL-内肽酶基因丰度低且体现出较大的人群差异。更为重要的是，DL-内肽酶基因丰度与粪便NOD2激活水平正相关。体内动物实验证明，DL-内肽酶，而非Muramidase，可以呈浓度依赖性升高肠道NOD2配体。

以上的细菌-人体宏基因-动物实验证明，DL-内肽酶是决定NOD2配体的关键酶。其他类型肽聚糖水解酶是否可以通过间接途径影响肠道NOD2配体水平和肠道炎症，值得关注。

这项研究主要由南方医科大学珠江医院、南方医科大学南方医院、格罗宁根大学医学中心共同完成，从人群样本及数据获取、宏基组检测分析，到动物实验验证，进行了全面系统性的研究。在临床队列方面，我们有幸得到了格罗宁根大学医学中心 Rinse K Weersma教授团队、南方医院赵芯梅教授团队的大力支持。也有幸得到傅静远教授、王璋教授在论文修改等方面的多次讨论与指导。

目前，我们团队集中围绕肠道菌群与母婴、卒中、肠道疾病等重大疾病的作用机制开展临床与基础研究。在这项研究的基础上，我们拟进一步开展临床研究探索益生菌对肠道NOD2配体的影响，以及NOD2配体与疾病的相关性研究。