过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2024年热心肠大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2023年5月以来的一年期间（2023年5月1日至2024年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。
Nature Reviews Immunology[IF:67.7]
① 肠道调节性T细胞（Treg）受到微生物、食物抗原等因素影响，基于Helios和RORγ表达分为不同亚型；② 肠道Treg可调节宿主对微生物的免疫（或耐受）反应和肠道组织修复等功能，且T细胞受体具有高度多样性特征；③ 不同亚型肠道Treg在其来源、分化、基因组特征等方面存在明显差异；④ 免疫细胞及其因子（如巨噬细胞、树突状细胞、IL-6）、微生物及其代谢物（如短链脂肪酸）和神经免疫因子（如神经元）可影响肠道Treg的分化和稳态。
Regulatory T cells in the face of the intestinal microbiota
2023-06-14 , doi: 10.1038/s41577-023-00890-w
Nature Medicine[IF:58.7]
① 在抗酿酒酵母抗体阳性的克罗恩病（CD）患者血液和炎症组织中，针对共生和食源性真菌（非白色念珠菌的念珠菌属物种和酵母属物种）的CD4 T细胞反应升高；② 这些酵母反应性CD4 T细胞呈细胞毒性TH1细胞表型，可杀伤肠上皮细胞，而白色念珠菌特异性TH17细胞反应基本不变；③ 这些细胞毒性TH1细胞呈现克隆扩张，并对多种肠道共生酵母和食源性酵母有高度交叉反应，提示反复接触这些真菌的保守抗原可能驱动了这类T细胞的选择性扩增和持续活化。
Selection of cross-reactive T cells by commensal and food-derived yeasts drives cytotoxic TH1 cell responses in Crohn’s disease
2023-09-25 , doi: 10.1038/s41591-023-02556-5
Nature[IF:50.5]
① 鉴定出树突状细胞（DC）限制自身免疫病理的一个负反馈调节环路；② 活化的DC等免疫细胞产生的乳酸可通过转录因子HIF-1α介导的机制，上调NDUFA4L2（线粒体呼吸链复合体I的一个亚基）的表达；③ NDUFA4L2通过限制DC中的线粒体活性氧生成，抑制DC中的XBP1驱动的转录模块，从而限制自身反应性致病T细胞分化；④ 开发一种工程益生菌，它能通过产生乳酸，激活肠道DC的HIF-1α-NDUFA4L2信号，减轻由T细胞驱动的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎。
Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells
2023-08-09 , doi: 10.1038/s41586-023-06409-6
Nature[IF:50.5]
① 肠道外肌层的常驻巨噬细胞（MMϕ）通过修剪突触和吞噬肠道神经元来完善生命早期的肠神经系统（ENS），断奶前耗竭MMϕ会破坏这一过程，导致肠道转运异常；② 断奶后，MMϕ获得神经支持性表型，伴随其转录组的变化和成熟；③ MMϕ有4个亚群，其相对丰度和分布随年龄变化，其中NA-MMϕ亚群呈现小胶质细胞样转录组特征；④ ENS通过产生TGF-β引导NA-MMϕ表型，NA-MMϕ亚群具有神经保护作用，其缺乏可引起肠道神经元丢失和肠道转运改变。
Dedicated macrophages organize and maintain the enteric nervous system
2023-06-14 , doi: 10.1038/s41586-023-06200-7
Nature[IF:50.5]
① 饮食和菌群影响小鼠肠道的亚油酸（LA）异构体——共轭亚油酸（CLA）水平，CLA可诱导小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）；② 敲除肠菌的LA异构酶，可降低悉生小鼠的CD4+CD8αα+IEL数量；③ 机制上，CLA能在CD4+ IEL中结合并激活转录因子HNF4γ，从而促进细胞表达IL-18受体1，IL-18通过作用于该受体下调转录因子ThPOK，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的分化；④ CLA-HNF4γ轴控制抗感染黏膜免疫，其缺陷会加剧小鼠的肠道病原菌感染。
Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells
2023-06-28 , doi: 10.1038/s41586-023-06265-4
Nature[IF:50.5]
① 用组成明确的复杂菌群（约100个细菌菌株）定植无菌小鼠，分析每个菌株的T细胞反应，发现许多肠道T细胞都能识别多个菌株；② 从92个T细胞受体（TCR）克隆型中构建了T细胞杂交瘤，对每个杂交瘤进行单菌株筛选，几乎所有细菌特异性TCR都呈现TCR与菌株之间一对多的关系；③ 鉴定出13个高丰度TCR，共同识别一组厚壁菌（18个菌株），且共享一个靶标（一个保守的ABC转运系统底物结合蛋白）；④ 对该蛋白特定表位具有特异性的pTreg和Th17细胞，在SPF小鼠中也大量存在。
Mapping the T cell repertoire to a complex gut bacterial community
2023-08-16 , doi: 10.1038/s41586-023-06431-8
Nature[IF:50.5]
① 艰难梭菌（CD）毒素TcdB分别通过作用于受体FZD1/2/7和CSPG4，直接靶向支配肠道的传入神经和血管周周细胞，诱导二者分别分泌神经肽（SP和CGRP）和促炎细胞因子，从而引发神经源性炎症，促进结肠炎症；② 采用毒素遗传学方法，将TcdB酶域靶向作用于肽能感觉神经，足以在小鼠中诱发神经源性炎症，再现CD感染（CDI）相关的主要结肠组织病理；③ 用遗传操作或药物方法阻断SP和CGRP信号，则可减轻TcdB处理和CDI模型小鼠的病理和CD定植。
C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation
2023-09-12 , doi: 10.1038/s41586-023-06607-2
Nature[IF:50.5]
① 本研究对致病共生菌（肝螺杆菌）反应性的调节性T细胞（Treg）进行了时空追踪，揭示了肠道中的局部免疫微环境在塑造Treg功能方面的空间机制，为开发新一代促进免疫耐受的疗法提供了见解；② 发现固有层（LP）而非淋巴聚集体（LA），是支持效应Treg（eTreg）功能的关键微环境，eTreg在LP中最具功能，LP微环境中还存在多种抗原呈递细胞，是eTreg产生IL-10的主要靶标；③ 一旦这种微环境建立起来，eTreg就会稳定并在此增殖，但炎症状态下，这种空间上区室化的LP微环境被打破，使原本局限于LA的CD103+SIRPα+树突状细胞等被招募到LP；④ 该研究还识别了LP中CD206+巨噬细胞与eTreg之间的相互作用，并鉴定了可能调控这种互作的受体-配体对（如CCR2–CCL8、VCAM1-α4β7等）。
Immune microniches shape intestinal Treg function
04-03 , doi: 10.1038/s41586-024-07251-0
Nature[IF:50.5]
① 这项研究通过scRNA-seq、小鼠模型和细胞实验等方法，探索了肠上皮细胞对肠道致病菌鼠柠檬酸杆菌（Cr）感染的免疫应答机制；② 研究发现，小鼠的吸收性结肠上皮细胞中存在2个亚群，分别是位于中远端结肠的DCC亚群和位于近端结肠的类似小肠肠细胞的PCC亚群，二者在Cr感染期间呈现不同特点（如对IL-22的差异性反应）；③ Cr主要靶向DCC，感染Cr后，DCC加速衰老和脱落，同时上调IL-22诱导的防御基因，如S100a家族抗菌肽，以及招募中性粒细胞的趋化因子CXCL2和CXCL5，这些反应共同促进病原体清除；④ 肠上皮细胞通过表达MHCII进行抗原呈递，诱导CD4 T细胞产生持续的IL-22信号，这在限制Cr感染中具有关键作用；⑤ 这些发现解释了Cr在结肠特定区域（中远端结肠）定植的原因，并揭示了肠上皮细胞如何通过与T细胞对话来协调免疫保护的机制。
Distal colonocytes targeted by C. rodentium recruit T-cell help for barrier defence
04-10 , doi: 10.1038/s41586-024-07288-1
Cell[IF:45.5]
① 前端小肠的肠上皮细胞（IEC）中特异性积累GSDMD的13kD N端片段；② 该片段是由食物抗原诱导Caspase-3/7切割GSDMD的D88位点生成的；③ 不同于有细胞焦亡功能的30kD GSDMD片段，该13kD片段进入细胞核并诱导CIITA（MHCII的转录因子）和MHCII的表达，从而在前端小肠中诱导1型调节性T细胞（Tr1）；④ 用Caspase-3/7抑制剂处理的小鼠、无法产生该13kD片段的GSDMD突变鼠、IEC中敲除MHCII的小鼠、Tr1缺失的小鼠都呈现食物耐受缺陷。
Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine
2023-06-15 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.027
Cell[IF:45.5]
① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加Tcf7基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。
Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer
03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022
Cell[IF:45.5]
① 这项研究发现，母乳中的补体成分可帮助后代在生命早期建立保护性的肠道菌群，对抗肠道病原体感染；② 母乳中缺乏补体导致仔鼠易受病原体鼠柠檬酸杆菌感染而死亡，而富含补体的母乳能增强仔鼠对病原体的抵抗力；③ 母乳补体可选择性地消除仔鼠肠道中的某些革兰氏阳性菌（如缓慢葡萄球菌B3），从而通过塑造仔鼠肠道菌群组成，发挥对肠道病原体感染的保护性作用；④ 机制上，母乳补体通过不依赖于抗体、依赖于C1的途径活化，进而生成攻膜复合物C5b-9，通过成孔作用直接裂解缓慢葡萄球菌B3。
Complement in breast milk modifies offspring gut microbiota to promote infant health
01-10 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.019
Cell[IF:45.5]
① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究（吴萌博士和郑文博士作为共一作者）发现肠道中存在独立补体系统，在对抗致病菌的同时，与共生菌群和谐互作；② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3，肠腔C3水平存在个体差异，受菌群组成调节，其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达；③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌；④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达，肠道感染期间主要通过替代途径激活C3，招募中性粒细胞吞噬致病菌，这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌感染又能耐受共生菌群的机制；⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠感染性腹泻严重程度负相关。
Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036
Science[IF:44.7]
① 给野生型小鼠定植野外小鼠菌群（WildR），WildR小鼠接受抗CTLA-4抗体免疫治疗时易发结肠炎，而SPF小鼠不会，表明CTLA-4阻断治疗引发的结肠炎依赖于肠道菌群组成；② 这种肠道炎症的驱动因素是：产IFNγ的CD4+ T细胞的无限制活化，以及由识别抗体Fc段的Fcγ受体介导的肠道RORγt+ pTreg耗竭；③ 使用缺少Fc段的抗CTLA-4纳米抗体（单域抗体），可以在WildR小鼠中有效激活抗肿瘤免疫而不诱导结肠炎。
Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors
01-04 , doi: 10.1126/science.adh8342
Science[IF:44.7]
① 对小鼠不同组织的嗜酸性粒细胞（EOS）进行转录组分析，发现小肠中存在表达神经调节肽U（NMU）受体1（NMUR1）的EOS亚群；② 命运图谱分析表明，EOS归巢小肠后受组织微环境的诱导而表达NMUR1，且可被炎症信号进一步上调；③ 小肠中，NMUR1维持EOS数量并促进其脱粒；④ 小鼠遗传操纵和EOS-类器官共培养实验表明，NMU通过激活表达NMUR1的小肠EOS，促进抗寄生虫黏膜免疫和杯状细胞分化。
Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine
2023-09-14 , doi: 10.1126/science.ade4177
Science[IF:44.7]
① 人结肠中存在复杂的γδ T细胞库，包括一个表型独特的CD103+ Vγ4+亚群，其兼具T细胞和NK细胞的配体识别系统，但不易被常规效应因子激活；② 该亚群可与肠上皮细胞呈递的BTNL3+BTNL8异聚体结合，被BTNL选择和维持；③ IBD患者中，该亚群不成比例地减少和失调，而治疗诱导的CD103+γδ T细胞的恢复则与IBD持续缓解相关；④ 携带缺陷型BTNL3/BTNL8突变的人也有CD103+Vγ4+细胞失调和缺失，且与克罗恩病患者疾病严重程度相关。
Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease
2023-09-14 , doi: 10.1126/science.adh0301
Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:40.8]
① 纳入121名BNT162b2（B）和40名CoronaVac（C)接种者，对其肠道菌群和中和抗体进行监测；② 接种B组6月后中和抗体水平显著较高，其青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌和Roseburia faecis基础丰度高、烟酸和γ-氨基丁酸基础水平高；③ 接种C组6月时中和抗体水平较高，其Phocaeicola dorei、L-色氨酸增加，普氏粪杆菌降低；④ 6月时，C和B组分别有79.4%和42.0%菌群基本恢复；⑤ C组接种后细菌和病毒的多样性减少，接种后6月时未恢复到基线水平。
Baseline gut microbiota and metabolome predict durable immunogenicity to SARS-CoV-2 vaccines
2023-09-25 , doi: 10.1038/s41392-023-01629-8
Immunity[IF:25.5]
① 通过筛选秀丽隐杆线虫的主要神经递质，发现γ-氨基丁酸（GABA）缺乏会增强线虫对致病性铜绿假单胞菌PA14感染的易感性；② 肠神经元和肠平滑肌之间的GABA信号通过PMK-1/p38依赖、IIS/DAF-16和DBL-1/TGF-β不依赖的途径促进肠道防御；③ 神经肽FLP-6作用于肠道GABA信号下游；④ 肠平滑肌细胞表达分泌FLP-6，并作为肠上皮旁分泌分子发挥作用；⑤ FLP-6抑制肠上皮中与PMK-1/p38通路平行并聚合的转录因子ZIP-10和KLF-1，以实现先天免疫和肠道防御。
GABAergic signaling between enteric neurons and intestinal smooth muscle promotes innate immunity and gut defense in Caenorhabditis elegans
2023-07-11 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.004
Immunity[IF:25.5]
① 稳态下，转录因子类视黄醇X受体γ（Rxrg）在小肠2型天然淋巴细胞（ILC2）中高度表达，并可被大剂量警报素细胞因子迅速抑制；② 敲除Rxrg不会影响 ILC2 的发育，但会促进警报素诱导的ILC2应答和组织炎症；③ RXRγ直接调控的基因主要富集于细胞内脂质代谢和外排的通路，通过促进细胞内胆固醇外流，减少小肠ILC2增殖；④ RXRγ的表达阻止了ILC2对温和刺激（如低剂量的警报素细胞因子和机械性皮肤损伤诱导的肠道过敏型炎症）的反应。
Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and limits type 2 inflammation in the small intestine
2023-09-14 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.08.019
Immunity[IF:25.5]
① 通过探索共生微生物诱导肠道Th17细胞抗炎属性，表现为IL-10和共抑制受体表达，由转录因子c-MAF驱动；② 分节丝状细菌（SFB）等微生物特异性诱导的Th17细胞是异质的，起源于TCF1+肠道驻留的祖先Th17细胞群；③ SFB诱导Th17细胞抗炎转录程序与其他肠道Th17细胞不同，类似于耗竭和调节性CD4+ T细胞；④ 特异性删除Th17细胞c-MAF会导致其失去抗炎表型并增加促炎特性；⑤ TCF1+祖先Th17细胞向抗炎IL-10的转变会受到IL-10信号和肠道巨噬细胞影响。
Intestinal microbiota-specific Th17 cells possess regulatory properties and suppress effector T cells via c-MAF and IL-10
2023-11-30 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.11.003
Immunity[IF:25.5]
① 清华大学胡小玉团队发表研究，揭示了肠上皮内肥大细胞（IEMCs）在驱动gasdermin C介导的2型免疫中的关键作用；② 在蠕虫感染期间，αEβ7整合素阳性的IEMCs与邻近的肠上皮细胞进行广泛的细胞间串扰；③ 通过IEMCs衍生的蛋白酶的作用，上皮细胞固有的gasdermin C蛋白发生裂解，导致关键的2型细胞因子白介素-33（IL-33）的释放；④ 当缺乏肥大细胞时，由上皮细胞启动的gasdermin C介导的免疫级联反应被阻断；⑤ 本研究揭示了IEMCs的功能，揭示了先前未被识别的涉及肥大细胞-上皮细胞串扰的2型免疫阶段，加深了对gasdermin C激活的细胞机制的理解。
Intraepithelial mast cells drive gasdermin C-mediated type 2 immunity
04-12 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.03.017
Nature Immunology[IF:27.7]
① 小鼠短期反复切换到“盛宴饮食”破坏了肠道微生物群的潜在缓冲作用，重组了粘膜相关淋巴组织的免疫结构；② 第一次饮食转换足以诱导短暂的粘膜免疫抑制和全身免疫抑制，导致对肠沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和李斯特菌的易感性增加；③ 重新引入膳食纤维，免疫抑制和CD4+ T细胞代谢都可以恢复正常，最终重建粘膜和全身免疫；④ 最后，对人类志愿者的饮食干预证实了短期饮食改变对人类CD4+ T细胞功能的影响。
Short-term dietary changes can result in mucosal and systemic immune depression
2023-08-14 , doi: 10.1038/s41590-023-01587-x
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 肠道加工释放厚壁菌糖复合物并进行传播，从而释放细胞因子IL-34，刺激巨噬细胞并增强对肺炎、败血症和脑膜炎的防御能力；② 厚壁菌门具有全身性渗透，通过反馈控制维持免疫稳态，巨噬细胞中IL-34介导的mTORC1激活可清除外周组织的聚合糖复合物；③ 逃避这种清除机制的较小的糖聚合物通过白蛋白的隔离而被耐受，白蛋白充当限制其免疫影响的炎症缓冲剂；④ 若没有这些抵抗和耐受机制，厚壁菌门通过IL-1β导致灾难性的器官损伤和恶病质。
Symbiotic Firmicutes establish mutualism with the host via innate tolerance and resistance to control systemic immunity
2023-08-14 , doi: 10.1016/j.chom.2023.07.008
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 炎症性肠病（IBD）患者肠道分泌更多抗菌蛋白REG3，导致肠道中肠球菌（Efm）耗尽；② DSS诱导结肠炎小鼠的Efm减少，提前补充Efm可缓解DSS导致的肠道炎症和组织损伤，该作用由肠道内髓系细胞而非肠上皮细胞介导；③ Efm分泌肽聚糖水解酶SagA，激活髓系细胞NOD2受体并促进IL-1β分泌，增加产生IL-22的CD4+ T辅助细胞和先天淋巴样细胞比例，促进组织修复；④ NOD2 R702W突变常见于IBD患者，Efm补充不能保护DSS对携带该突变小鼠造成的肠道损伤。
Antimicrobial overproduction sustains intestinal inflammation by inhibiting Enterococcus colonization
2023-08-30 , doi: 10.1016/j.chom.2023.08.002
Nature Microbiology[IF:20.5]
① 剥夺SPF小鼠的膳食纤维，可增加肠道菌群中的Akk菌，并恶化小鼠的食物过敏反应；② 上述变化与肠道屏障功能失调、1型及2型细胞因子表达上调、结肠中IgE包被的共生菌增加相关；③ 食物过敏以饮食依赖性方式影响小鼠的肠道菌群，未剥夺膳食纤维（而非剥夺膳食纤维）的饮食可使致敏小鼠的Akk菌消失；④ 将含有Akk菌的合成人肠道菌群移植给无菌小鼠，并剥夺膳食纤维，可导致更严重的先天性2型免疫应答及共生菌群IgE包被，从而恶化食物过敏反应。
Akkermansia muciniphila exacerbates food allergy in fibre-deprived mice
2023-09-11 , doi: 10.1038/s41564-023-01464-1
Nature Biomedical Engineering[IF:26.8]
① 本研究开发了一种丝氨酸偶联丁酸酯前药SerBut，通过提高口服生物利用度，有效抑制小鼠自身免疫性关节炎和神经炎症；② 通过将丁酸酯化为丝氨酸生成无臭无味的前药O-丁酰-L-丝氨酸即SerBut，可逃逸肠道代谢并增强系统吸收；③ 在类风湿性关节炎和多发性硬化症的小鼠模型中，SerBut可显著减轻疾病严重程度，调节关键免疫细胞群，并在不影响全身免疫应答的情况下减少炎症反应；④ 本研究揭示SerBut有望成为治疗自身免疫和炎症性疾病的有前景的药物。
A serine-conjugated butyrate prodrug with high oral bioavailability suppresses autoimmune arthritis and neuroinflammation in mice
04-01 , doi: 10.1038/s41551-024-01190-x
Nature Neuroscience[IF:21.2]
① 通过病毒注射探究能量缺乏对儿茶酚胺能神经元（VLM-CA）活性影响，发现促食欲VLM-CA会诱导T细胞再分配；② 利用化学遗传学激活VLM-CA可阻止实验性自身免疫性脑脊髓炎发生和发展，改善大脑炎症和损伤；③ 去除VLM-CA可逆转空腹介导的T细胞分布，这些神经元激活以CXCR4/CXCL12轴突依赖方式驱动T细胞到骨髓，与刺激皮质酮分泌的神经回路有关；④ 与空腹类似，持续激活VLM-CA可抑制自身免疫小鼠模型T细胞活化增殖和细胞因子产生，缓解疾病症状。
Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice
01-05 , doi: 10.1038/s41593-023-01543-w
Science Immunology[IF:17.6]
① 将出生起就暴露于丰富微生物环境的菌群野化小鼠与同遗传背景SPF小鼠对比，探究在过敏反应方面的差异；② 野化鼠的抗原经历T细胞增多，包括对共生乳杆菌特异的产IL-10的调节性CD4 T细胞以及促过敏的TH2细胞；③ 在多种过敏模型中，野化鼠都产生强烈过敏性炎症（嗜酸性粒细胞招募、杯状细胞化生、抗原特异性IgG1和IgE应答）；④ 野化鼠可对过敏原产生新TH2细胞，且原有的TH2细胞也通过细胞因子驱动、不依赖于TCR的方式迅速参与到过敏反应中。
Laboratory mice with a wild microbiota generate strong allergic immune responses
2023-09-29 , doi: 10.1126/sciimmunol.adf7702
Science Immunology[IF:17.6]
① 该研究绘制了免疫细胞从结肠到肠外组织的迁移轨迹图谱；② 稳态下主要免疫细胞群会广泛迁移（尤其是B细胞），在一天内，源自肠道的细胞可迁移至淋巴及非淋巴组织；③ 单细胞测序显示，外移B细胞显示出独特转录组特征，富集Itgb7和ApoE等基因，迁移的T细胞群体比其在脾脏细胞群更分化；④ 通过抗生素干扰肠菌可减少结肠免疫细胞全身传播，表明共生微生物参与细胞迁移，结肠炎加速结肠内周转，但会抑制迁移（树突状细胞除外）；⑤ 结肠迁移细胞在不同肠外炎症模型的特定部位分布不同；⑥ 在远端炎症部位发现结肠来源细胞的归巢（如B细胞和巨噬细胞），提示微生物介导免疫效应。
A dynamic atlas of immunocyte migration from the gut
01-05 , doi: 10.1126/sciimmunol.adi0672
Science Immunology[IF:17.6]
① 上海交通大学董晨团队探讨了转录因子BCL6在肠上皮内淋巴细胞（IELs）胸腺发育中的作用；② BCL6缺失导致CD8αα+ αβ IELs几乎不存在，即BCL6对这类细胞的选择和分化至关重要；③ 约50%的CD8αα+ αβ IELs和大多数经拮抗选择后的胸腺PD1+ IEL前体细胞（IELp）中表达BCL6；④ BCL6缺失抑制胸腺中早期IELp的生成，且BCL6在IELp中的表达由胸腺TCR信号通过ERK依赖的方式诱导；⑤ BCL6缺失导致IELp在拮抗选择过程中凋亡增加且分化和成熟损伤；⑥ 本研究揭示了BCL6是CD8αα+ αβ IELs胸腺发育过程中的关键的转录因子。
BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte lineage
02-09 , doi: 10.1126/sciimmunol.adk4348
Nature[IF:50.5]
① 饮食和菌群影响小鼠肠道的亚油酸（LA）异构体——共轭亚油酸（CLA）水平，CLA可诱导小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）；② 敲除肠菌的LA异构酶，可降低悉生小鼠的CD4+CD8αα+IEL数量；③ 机制上，CLA能在CD4+ IEL中结合并激活转录因子HNF4γ，从而促进细胞表达IL-18受体1，IL-18通过作用于该受体下调转录因子ThPOK，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的分化；④ CLA-HNF4γ轴控制抗感染黏膜免疫，其缺陷会加剧小鼠的肠道病原菌感染。
Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells
2023-06-28 , doi: 10.1038/s41586-023-06265-4
Cell[IF:45.5]
① 前端小肠的肠上皮细胞（IEC）中特异性积累GSDMD的13kD N端片段；② 该片段是由食物抗原诱导Caspase-3/7切割GSDMD的D88位点生成的；③ 不同于有细胞焦亡功能的30kD GSDMD片段，该13kD片段进入细胞核并诱导CIITA（MHCII的转录因子）和MHCII的表达，从而在前端小肠中诱导1型调节性T细胞（Tr1）；④ 用Caspase-3/7抑制剂处理的小鼠、无法产生该13kD片段的GSDMD突变鼠、IEC中敲除MHCII的小鼠、Tr1缺失的小鼠都呈现食物耐受缺陷。
Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine
2023-06-15 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.027
Cell[IF:45.5]
① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加Tcf7基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。
Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer
03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022
Science[IF:44.7]
① 对小鼠不同组织的嗜酸性粒细胞（EOS）进行转录组分析，发现小肠中存在表达神经调节肽U（NMU）受体1（NMUR1）的EOS亚群；② 命运图谱分析表明，EOS归巢小肠后受组织微环境的诱导而表达NMUR1，且可被炎症信号进一步上调；③ 小肠中，NMUR1维持EOS数量并促进其脱粒；④ 小鼠遗传操纵和EOS-类器官共培养实验表明，NMU通过激活表达NMUR1的小肠EOS，促进抗寄生虫黏膜免疫和杯状细胞分化。
Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine
2023-09-14 , doi: 10.1126/science.ade4177
Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:40.8]
① 纳入121名BNT162b2（B）和40名CoronaVac（C)接种者，对其肠道菌群和中和抗体进行监测；② 接种B组6月后中和抗体水平显著较高，其青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌和Roseburia faecis基础丰度高、烟酸和γ-氨基丁酸基础水平高；③ 接种C组6月时中和抗体水平较高，其Phocaeicola dorei、L-色氨酸增加，普氏粪杆菌降低；④ 6月时，C和B组分别有79.4%和42.0%菌群基本恢复；⑤ C组接种后细菌和病毒的多样性减少，接种后6月时未恢复到基线水平。
Baseline gut microbiota and metabolome predict durable immunogenicity to SARS-CoV-2 vaccines
2023-09-25 , doi: 10.1038/s41392-023-01629-8
Immunity[IF:25.5]
① 通过筛选秀丽隐杆线虫的主要神经递质，发现γ-氨基丁酸（GABA）缺乏会增强线虫对致病性铜绿假单胞菌PA14感染的易感性；② 肠神经元和肠平滑肌之间的GABA信号通过PMK-1/p38依赖、IIS/DAF-16和DBL-1/TGF-β不依赖的途径促进肠道防御；③ 神经肽FLP-6作用于肠道GABA信号下游；④ 肠平滑肌细胞表达分泌FLP-6，并作为肠上皮旁分泌分子发挥作用；⑤ FLP-6抑制肠上皮中与PMK-1/p38通路平行并聚合的转录因子ZIP-10和KLF-1，以实现先天免疫和肠道防御。
GABAergic signaling between enteric neurons and intestinal smooth muscle promotes innate immunity and gut defense in Caenorhabditis elegans
2023-07-11 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.004
Immunity[IF:25.5]
① 稳态下，转录因子类视黄醇X受体γ（Rxrg）在小肠2型天然淋巴细胞（ILC2）中高度表达，并可被大剂量警报素细胞因子迅速抑制；② 敲除Rxrg不会影响 ILC2 的发育，但会促进警报素诱导的ILC2应答和组织炎症；③ RXRγ直接调控的基因主要富集于细胞内脂质代谢和外排的通路，通过促进细胞内胆固醇外流，减少小肠ILC2增殖；④ RXRγ的表达阻止了ILC2对温和刺激（如低剂量的警报素细胞因子和机械性皮肤损伤诱导的肠道过敏型炎症）的反应。
Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and limits type 2 inflammation in the small intestine
2023-09-14 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.08.019
Immunity[IF:25.5]
① 清华大学胡小玉团队发表研究，揭示了肠上皮内肥大细胞（IEMCs）在驱动gasdermin C介导的2型免疫中的关键作用；② 在蠕虫感染期间，αEβ7整合素阳性的IEMCs与邻近的肠上皮细胞进行广泛的细胞间串扰；③ 通过IEMCs衍生的蛋白酶的作用，上皮细胞固有的gasdermin C蛋白发生裂解，导致关键的2型细胞因子白介素-33（IL-33）的释放；④ 当缺乏肥大细胞时，由上皮细胞启动的gasdermin C介导的免疫级联反应被阻断；⑤ 本研究揭示了IEMCs的功能，揭示了先前未被识别的涉及肥大细胞-上皮细胞串扰的2型免疫阶段，加深了对gasdermin C激活的细胞机制的理解。
Intraepithelial mast cells drive gasdermin C-mediated type 2 immunity
04-12 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.03.017
Nature Neuroscience[IF:21.2]
① 通过病毒注射探究能量缺乏对儿茶酚胺能神经元（VLM-CA）活性影响，发现促食欲VLM-CA会诱导T细胞再分配；② 利用化学遗传学激活VLM-CA可阻止实验性自身免疫性脑脊髓炎发生和发展，改善大脑炎症和损伤；③ 去除VLM-CA可逆转空腹介导的T细胞分布，这些神经元激活以CXCR4/CXCL12轴突依赖方式驱动T细胞到骨髓，与刺激皮质酮分泌的神经回路有关；④ 与空腹类似，持续激活VLM-CA可抑制自身免疫小鼠模型T细胞活化增殖和细胞因子产生，缓解疾病症状。
Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice
01-05 , doi: 10.1038/s41593-023-01543-w
Science Immunology[IF:17.6]
① 上海交通大学董晨团队探讨了转录因子BCL6在肠上皮内淋巴细胞（IELs）胸腺发育中的作用；② BCL6缺失导致CD8αα+ αβ IELs几乎不存在，即BCL6对这类细胞的选择和分化至关重要；③ 约50%的CD8αα+ αβ IELs和大多数经拮抗选择后的胸腺PD1+ IEL前体细胞（IELp）中表达BCL6；④ BCL6缺失抑制胸腺中早期IELp的生成，且BCL6在IELp中的表达由胸腺TCR信号通过ERK依赖的方式诱导；⑤ BCL6缺失导致IELp在拮抗选择过程中凋亡增加且分化和成熟损伤；⑥ 本研究揭示了BCL6是CD8αα+ αβ IELs胸腺发育过程中的关键的转录因子。
BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte lineage
02-09 , doi: 10.1126/sciimmunol.adk4348
