Nature Communications

① 对化疗产生抗性是临床肿瘤治疗失败的原因之一，鉴定机制意义重大；② FOXO蛋白对于抗肿瘤药物活性的发挥有重要作用，所以抑制FOXO活性的蛋白就很有可能会介导耐药性的产生；③ 本文通过大规模遗传筛选，最终鉴定出TRIB2可抑制FOXO蛋白活性，并且在黑色素瘤和白血病的发展中有重要作用；④ TRIB2通过直接与AKT互作，促进其磷酸化以及阻断p53/MDM2通路来促进肿瘤发展；⑤ 结果：TRIB2可作为肿瘤标志物以及联合治疗的新靶点。

肿瘤抗性 PI3K通路 Amber Dance Amber Dance

酪氨酸激酶

促进乳腺癌免疫逃逸的“两面派”：Shc1

① 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）提高部分适应性免疫，酪氨酸激酶组的异质性和功能冗余是免疫应答持续的障碍；② Shc1 （ShcA）通路同时激活乳腺癌细胞内STAT3免疫抑制信号，破坏STAT1驱动的免疫监视，Y239/Y240-ShcA磷酸化受损，选择性降低STAT3活性，促进对免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗的敏感性；③ TK信号的缺失启动STAT1驱动的免疫监视，代偿性STAT3过度活化可克服；④ 抑制pY239/240-ShcA依赖性STAT3信号，增强乳腺癌对多种免疫治疗的敏感性。

酪氨酸激酶免疫微环境异质性功能冗余 Shc1 (ShcA)支架

胰腺癌

Nature Communications：成功构建胰腺上皮内瘤变体外模型

① 胰腺上皮内瘤变（PanIN）是胰腺导管腺癌的癌前病变，构建一个PanIN的体外模型对于研究胰腺癌的发生发展规律至关重要；② 携带有KRAS基因突变的胰腺导管上皮细胞，诱导产生CDKN2A, SMAD4和TP53基因突变，这群细胞将长出细胞球；③ 将这群突变的细胞移植回胰腺，它将逐步长成“PanIN”，从组织学、基因表达图谱、微环境中的结缔组织成分等多个维度，都与真正的PanIN非常接近；④ 利用上述模型，发现Neuromedin U是一个预测PanIN良好的标志物。

胰腺癌上皮内瘤变体外模型

SWI/SNF(BAF) 染色质重组复合物

SWI/SNF缺失致癌机制：谱系特异性增强子失活

① 约20%恶性肿瘤存在SWI/SNF染色质重组复合物亚基的编码基因异常，在转录调控和抑制肿瘤中起重要作用；② 采用小鼠胚胎成纤维细胞和肿瘤细胞株模型，ChIP-seq等方法，SWI/SNF优先靶向远端谱系特异性增强子，与p300相互作用调控组蛋白H3赖氨酸27位点乙酰化，典型及非转录区的增强子对SWI/SNF的需求更大；③ SWI/SNF依赖性远端增强子是调控与发育过程相关基因表达的基础；④ 特定背景下，分化潜能的缺失，是SWI/SNF亚基缺失引起肿瘤形成的机制。

SWI/SNF(BAF) 染色质重组复合物谱系特异性增强子小鼠胚胎成纤维细胞 ChIP-seq分析

Smad3因子

Smad3通过抑制NK细胞活性促进癌症进展

① 采用Smad3（-/-）和（+/+）2个同基因小鼠肿瘤模型；② Smad3（-/-）骨髓增加NK细胞数目，体内抗肿瘤活性增强，体外促进NK细胞分化；③ E4BP4/NFIL3是Smad3促进NK细胞分化的直接靶基因，Smad3以非T-bet依赖方式，通过E4BP4抑制IFN-γ转录，破坏Smad3可在体内外促进E4BP4介导的NK细胞分化和抗肿瘤作用，Smad3抑制剂SIS3的全身治疗可有效抗肿瘤；④ 通过Smad3-E4BP4轴抑制NK细胞介导的免疫监视，促进肿瘤进展，Smad3依赖性微环境可望成为抗癌新靶点。

Smad3因子微环境 NK细胞 E4BP4/NFIL3基因 T-bet因子

全基因组分析

新发现一个淋巴瘤抑癌基因：Bcor

① 对Eμ-Myc基因工程小鼠进行全基因组和全外显子组测序；② 常发生PRC1样组分和BCL6共抑制基因Bcor的破坏性突变，AKT-MTOR-eIF4E下调协同MYC参与Eμ-Myc淋巴瘤形成，依维莫司抑制mTORC1延缓癌前病变发展为淋巴瘤；③ 同时发生多基因病灶，涉及Cdkn2a缺失和Nras、Kras和 Bcor等；④ 多个驱动性癌基因协同突变，多个遗传学事件协同，挑战了Eμ-Myc的“二次打击”模型；⑤ Bcor在体内具有抑癌基因作用，Bcor缺失使TGFb信号成为淋巴瘤的驱动基因。

全基因组分析全外显子组 PRC1样组分 BCL6共抑制基因Bcor AKT-MTOR-eIF4E通路

肿瘤微环境

新型溶瘤病毒：LCMV

① 沙粒病毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和临床上使用的Junin病毒疫苗（Candid#1）在多种肿瘤细胞中优先复制；② 病毒复制导致局部免疫活性延长，局部和远处转移肿瘤快速消退，疾病长期控制；③ LCMV诱导抗肿瘤免疫，依赖于产生干扰素Ly6C（+）的单核细胞的募集，进一步增加肿瘤特异性CD8（+） T细胞；④ 与其他溶瘤病毒和PD-1阻断剂不同，LCMV抗肿瘤疗效可观,给予治疗量的沙粒病毒，在肿瘤细胞内复制，通过促进局部免疫应答，而诱导肿瘤消退。

肿瘤微环境抗肿瘤免疫沙粒病毒沙粒病毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)

γδ T细胞

认识一位抗癌新斗士：Vδ1T细胞

① Vδ1 T细胞受体（TCR）为个体化的Vδ T细胞亚型；② Vδ2（+） T细胞表达半不变量TCR，出生时即存在，不同个体间共享；③ Vδ1 T则不同，靶向特定抗原的Vδ1 TCR是在后天逐步富集起来的；④ 从幼稚型分化为与CD27下调相关的效应型，保留增殖潜能和TCR敏感性，表达细胞毒标志物增多，归巢能力改变，长期持续稳定；⑤ Vδ1（+） T细胞从Vδ2（+）亚群进化出不同的生物学，包括γδ TCR在高度适应性但非传统模式的抗癌、抗病毒免疫监视中发挥枢纽性作用。

γδ T细胞二代测序NGS Vδ1 T细胞受体(TCR)

肿瘤异质性

IFN-γ参与免疫系统对肿瘤的“优胜劣汰”

① 免疫反应产生的选择压力会导致肿瘤基因组进化，并促进肿瘤异质性，产生耐药性及转移；② 杀伤性T细胞（CTL）识别肿瘤后产生的细胞毒性及IFN-γ对肿瘤细胞的免疫编辑都是非常重要的，但IFN-γ是促进还是抗肿瘤生成的作用还不清楚；③ 肿瘤移植小鼠模型发现：体内抗原特异性CTL只有在微环境中IFN-γ存在时，才会导致肿瘤细胞抗性的产生；④ 进一步研究发现：IFN-γ可以调控肿瘤细胞中的DNA损伤修复、基因组不稳定性。

肿瘤异质性免疫编辑杀伤性T细胞 Pavel A Nazarov Pavel A Nazarov

肿瘤免疫

癌细胞和间质细胞上PD-L1表达：同样重要

① PD-L1是表达于肿瘤细胞及肿瘤微环境中的间质细胞上的免疫抑制性分子；② PD-L1与其配体PD-1结合，介导了肿瘤的免疫逃逸，阻断该信号通路，可以激活抗肿瘤免疫；③ 本研究利用体外动物模型，研究肿瘤及其微环境中每一种特定的细胞亚型上PD-L1表达的生物学功能；④ 结果显示：肿瘤细胞、髓源性细胞以及其他免疫细胞上PD-L1的表达，在介导肿瘤免疫逃逸过程中，发挥相似的作用；⑤ 未来的研究及临床中，肿瘤及间质上PD-L1表达同样重要。

肿瘤免疫 PD-L1表达癌细胞间质细胞 Gun-Seok Park

胶质母细胞瘤

PD-1抗体的新帮手：Smac类似物

① Smac，抗凋亡小分子抑制剂的拮抗剂，可提高TNF-α的抗肿瘤活性，同时拮抗TNF-α的促瘤功能；② Smac可同时调控多个肿瘤免疫调控分子的功能，本研究利用胶质母细胞瘤模型研究其分子机制；③ Smac的抗肿瘤功能表现为提高杀伤性T细胞的活性、降低调节性T细胞的数量，同时依赖于I型干扰素信号通路及TNF-α；④ 免疫检查点抑制与Smac协同抗癌，依赖于TNF-α的活性。

胶质母细胞瘤凋亡免疫检查点

溶瘤病毒

ICOS：肿瘤免疫新靶点

① 用Newcastle疾病病毒（NDV）进行肿瘤内治疗，除了激活天然免疫、上调T细胞共刺激因子受体的表达，还伴随诱导性共刺激因子（ICOS）；② 采用基因工程表达NDV的ICOS配体（NDV-ICOSL）；③ 有双侧肿瘤模型中，肿瘤内给予NDV-ICOSL导致病毒注射侧和远处肿瘤内活化T细胞浸润增加，当与全身性CTLA-4阻断剂联合应用时，对双侧肿瘤产生明显的疗效；④ 用表达合理选择的配体的溶瘤病毒进行肿瘤内免疫调控，可成为驱动免疫检查点抑制剂全身疗效的有效方法。

溶瘤病毒 Newcastle疾病病毒(NDV) 诱导性共刺激因子(ICOS) CTLA-4阻断剂免疫检查点抑制剂

3D器官成像技术

酷炫：肿瘤相关巨噬细胞3D成像！

① 肿瘤进展过程中免疫系统的参与，是肿瘤研究的最前沿；② 在小鼠肺癌模型中，采用组织光透明技术以及注射肿瘤相关巨噬细胞（TAM）靶向荧光纳米颗粒（NP），可进行快速肿瘤体积分析，获得在全肺内细胞水平上TAM浸润的空间信息；③ TAM的密度，在相同动物上，不同肿瘤之间，具有异质性，独立的肺肿瘤模型中，TAM总密度不同，纳米药物输送与TAM异质性相关；④ 提高TAM在全部肿瘤和肿瘤内的穿透力，可改善集落刺激因子1受体（CSF-1R）阻断剂的疗效。

3D器官成像技术肿瘤相关巨噬细胞(TAM) 纳米颗粒(NP) 异质性集落刺激因子1受体(CSF-1R)

PD-1抗体

高福院士：不同的PD-1抗体结合PD-1蛋白，细节大不同

① 免疫检查点抑制剂，如PD-1抗体，是近年抗癌治疗的重大突破；② 目前已经上市的PD-1抗体有两个，nivolumab和pembrolizumab，pembrolizumab与PD-1结合的分子结构已被解析，nivolumab与PD-1结合的细节未知；③ 本文报道了首个nivolumab结合PD-1蛋白的高清分子结构，发现PD-1 IgV结构域之外的N端肽存在一个糖基化修饰的环，该环在PD-1/PDL1结合过程中意义不大，但却在nivolumab结合PD-1过程中发挥了重要的作用；④ 本文有重要的临床提示意义。

PD-1抗体蛋白结构