第2711期：如何优化大肠癌筛查？两篇JAMA子刊提供新线索
本期话题：结直肠癌筛查，个性化，总体生存率，Wnt，肠道病毒组，铁死亡，锯齿状结直肠癌，抗生素，癌症的种族差异
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11月13日

JAMA子刊：究竟应当从多少岁开始进行大肠癌筛查？

JAMA Network Open [IF:13.8]
① 纳入英国生物银行队列无结直肠癌（CRC）家族史的242779名参与者（中位年龄55岁，55.7%为女性），中位随访11.2年，发生2714例CRC和758例CRC相关死亡；② 男性患CRC的风险是女性的1.57倍，达到相同CRC风险的年龄男性比女性提早6年；③ 建立CRC多基因风险评分（PRS），最高十分位数个体的CRC风险比中等十分位数个体的2.29倍，提早10.3年达到相同风险水平；④ 同时考虑年龄和PRS，男性和女性应当分别在42-60岁、48-66岁开始CRC筛查。
【主编推荐语】人们通常在40岁至60岁之间开始进行结直肠癌（CRC）筛查。人群中无CRC家族史的不同个体间的CRC风险存在重大差异，这就要求筛查起始年龄应当与个人CRC风险相匹配。近日，JAMA Network Open发表文章，纳入英国生物银行队列24万余人，提出风险进展期（risk advancement period，RAP）概念，根据性别和CRC多基因评分评估了不同个体CRC风险，结合RAP推到适合风险的CRC筛查起始年龄。本文结论指出，平均风险的男性和女性群体应当分别在42-60岁、48-66岁开始CRC筛查。（@芥末）
Personalized Initial Screening Age for Colorectal Cancer in Individuals at Average Risk
2023-10-25, doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.39670
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 筛查 Xuechen Chen Hermann Brenner
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JAMA子刊：个性化多级干预老人的结直肠癌筛查

JAMA Internal Medicine [IF:39]
① 纳入431名45-75岁且需接受结直肠癌（CRC）筛查的中风险参与者进行初级保健就诊，测试个性化多级干预对选择CRC筛查的影响；② 干预组和对照组分别有62.8%和65.9%的参与者选择了CRC筛查，两组间差异无统计学意义；③ 干预组中获益最低的四分位数参与者接受CRC筛查的比例低于对照组（59.4%vs71.1%），而获益最高的四分位数参与者接受CRC筛查比例高于对照组（67.6%vs52.2%）；④ 干预组6个月后进行CRC筛查的人数少于对照组（41.4%vs55.9%）。
【主编推荐语】尽管专家建议45-75岁的中老年人结直肠癌筛查，但是随着年龄的增加，逐渐出现健康问题，筛查结直肠癌的益处反而降低，因此针对45-75岁这个年龄段应进行个性化干预，更有效的优化医疗资源。JAMA的这篇文章对431名以男性为主的中老年人进行了个性化多级干预的整群随机临床，证明了个性化多级干预可有效指导人们优化自己的结直肠癌筛查。（@陈绮翎）
Personalized Multilevel Intervention for Improving Appropriate Use of Colorectal Cancer Screening in Older Adults - A Cluster Randomized Clinical Trial
2023-10-30, doi:10.1001/jamainternmed.2023.5656
结直肠癌 筛查 个体化医疗 老年人 Sameer D Saini
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JAMA子刊：直肠癌患者治疗失败后的总体生存率

JAMA Network Open [IF:13.8]
① 纳入连续3项2/3期试验(CAO/ARO/AIO-94、-04和-12)中1948名局部直肠癌晚期患者，其中483例治疗失败；② 随访36个月后，与-94试验(30% [IQR,22-39%])相比，-04试验中治疗失败后总生存率显著提高(44% [IQR,37-51%])，并在-12试验中进一步改善(73%[IQR,60-87%])；③ 整个5年随访间治疗失败的主因是远处转移，且3项试验中前18个月治疗失败的相对风险最高；④ ypTNM分期与治疗失败的风险和时间间隔显著相关；⑤ 治疗失败后总生存率的改善与性别无关。
【主编推荐语】直肠癌患者发生局部复发和/或远处转移后的肿瘤学结果仍缺乏研究。近日，发表在JAMA Network Open上的这篇文章，分析德国直肠癌研究组连续三项2期或3期试验中直肠癌患者治疗失败后的总生存趋势，并表明过去几十年中挽救策略的进步或可改善治疗失败的直肠癌患者的总生存期。（@圆圈儿）
Overall Survival After Treatment Failure Among Patients With Rectal Cancer
2023-10-30, doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.40256
结直肠癌 Markus Diefenhardt
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器官内菌群对肠外器官癌症的贡献（综述）

Gut [IF:24.5]
① 肠外器官拥有低丰度稳定的菌群，在癌/肿瘤发生过程中菌群组成改变且进行细胞内生活方式；② 细菌或真菌菌群和病毒协同作用，促进肠外器官的癌症进展；③ 菌群诱导的慢性炎症，或微生物直接影响免疫抑制、激活致癌途径并导致耐药性和致癌物质的产生，及菌群影响免疫原性和抗癌性，从而影响肠外器官肿瘤发生；④ 器官内菌群对肠外器官癌症影响的机制理解主要限于胰腺、肝脏和胆囊；⑤ 未来方向：低生物量、生物信息学工具的演变及未来实践。
【主编推荐语】近日，发表在Gut上的这篇综述，总结了肠外器官菌群及其与胃肠道和癌症之间关系的最新研究和局限性，介绍了有关菌群的存在及其对肠外器官癌症的贡献，讨论了超越基于DNA测序的基础研究，有助于阐明与癌症进展和治疗相关的宿主-微生物相互作用的新机制。（@圆圈儿）
Getting off tract: contributions of intraorgan microbiota to cancer in extraintestinal organs
2023-11-02, doi:10.1136/gutjnl-2022-328834
肿瘤 菌群 Scott C Thomas Deepak Saxena
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Nature Reviews：癌症的种族差异可能由肠道菌群介导（观点）

Nature Reviews Cancer [IF:78.5]
① 肠道菌群是一种潜在的强大且可操作的分子机制，是癌症发育过程中种族和族裔差异的基础；② 当前的菌群-癌症相关研究基本上未能涵盖不同人群，因此需要有针对性地招募以社区为基础、具有代表性和高度多样化的研究人群；③ 种族和族裔的菌群差异可能是由健康的社会决定因素驱动的，生命早期暴露可影响菌群；④ 利用包括行为科学家和社区倡导者在内的多学科团队来解决研究障碍和动机，并将研究的好处带回社区至关重要。
【主编推荐语】不同种族及民族之间的癌症发病率及死亡率有较大差异。Nature Reviews Cancer上发表的一篇观点评论文章，讨论了在结构性种族主义下，社会、社区及个体在饮食、环境、生活习惯、政策等方面的差异导致的肠道菌群差异如何影响癌症的种族及民族差异。（@aluba）
The microbiome as a determinant of racial and ethnic cancer disparities
2023-10-23, doi:10.1038/s41568-023-00638-7
种族差异 其他 癌症 Doratha Byrd
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幽门螺杆菌感染增加结直肠癌风险与肠道病毒组有关

Gut [IF:24.5]
① 幽门螺杆菌（Hp）感染Apc突变小鼠，通过引起与肿瘤发生有关的免疫和上皮变化来加速肿瘤的发生，其中菌群具有重要作用；② Hp感染Apc突变小鼠导致肠道病毒组改变，多是在水平基因转移中有重要作用的温和噬菌体，其中50%可感染与肿瘤发生相关的细菌分类群；③ Hp感染小鼠中，病毒组的与遗传加工、代谢、原核防御和癌症发展相关的辅助代谢基因（AMGs）显著高于其他组；④ 施用抗生素降低了与CRC和Hp相关的病毒组丰度，可降低小鼠的肿瘤发病率。
【主编推荐语】Gut近期发表的短篇文章，报道肠道噬菌体参与调控幽门螺杆菌感染诱导的结直肠癌的进展。在感染早期使用抗生素或可减少噬菌体对肿瘤发生的影响。（@章台柳）
Helicobacter pylori infection alters gut virome by expanding temperate phages linked to increased risk of colorectal cancer
2023-11-02, doi:10.1136/gutjnl-2023-330362
结直肠癌 幽门螺杆菌 肠道病毒组 噬菌体 Shiqi Luo Li Deng
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卜鹏程等Cell子刊：CLMP是大肠癌的肿瘤抑制因子

Developmental Cell [IF:11.8]
① CLMP在结直肠癌 (CRC) 患者中很少发生突变，但显著下调，CLMP缺乏加速CRC肿瘤的发生、生长和对全反式视黄酸 (ATRA) 的耐药性；② CLMP 通过将β-catenin募集至细胞膜（不依赖于钙粘蛋白），使Wnt/ β-catenin信号失活，从而抑制CRC肿瘤发生和生长；③ CYP26A1催化ATRA降解为生物活性较低的类视黄醇，是Wnt/ β-连环蛋白的直接靶点；④ CYP26A1会因 CLMP 缺乏而上调，从而导致 ATRA 耐药性结直肠癌，可通过施用CYP26A1抑制剂来逆转。
【主编推荐语】CAR样膜蛋白（CLMP）是一种紧密连接相关蛋白，其突变与先天性短肠综合征（CSBS）有关，但其在结直肠癌（CRC）中的功能尚不清楚。中科院生物物理所卜鹏程、郑州大学第一附属医院刘金波、北京儿童医院的张鹏与团队在Developmental Cell发表文章，发现CLMP是一种肿瘤抑制因子，通过调控Wnt/ β-catenin信号抑制结直肠癌的肿瘤发生。同时发现CYP26A1抑制剂能够提高ATRA的治疗效率。（@章台柳）
CLMP is a tumor suppressor that determines all-trans retinoic acid response in colorectal cancer
2023-11-08, doi:10.1016/j.devcel.2023.10.006
延伸阅读： 【Medical Xpress】 【BioArt】 【iMedicines】
结直肠癌 CLMP 反式视黄酸 Zhenzhen Wu Xuanxuan Zhang Peng Zhang Jinbo Liu Pengcheng Bu
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Nature子刊：Wnt激活破坏细胞竞争并引发大肠癌变的机制

Nature Communications [IF:16.6]
① Wnt激活的上皮细胞中，RasV12-细胞挤出的方向发生逆转，且转化细胞通过非细胞自主方式扩散侵入基底层；② 随后，转化细胞扩散浸润发展成高度侵袭性癌并侵入淋巴管；③ 基质金属蛋白酶MMP21控制转化细胞弥漫性侵袭；④ NF-κB信号传导通过直接上调MMP21表达控制转化细胞的基底层挤出，而阻断该信号传导可恢复RasV12-细胞的顶端消除；⑤ NF-κB-MMP21轴在人类早期结直肠癌中显著增强。
【主编推荐语】正常上皮细胞通过细胞竞争将携带致癌损伤的转化细胞如RasV12转化细胞消除到顶腔中，然而损伤细胞竞争并引发癌变的内部或外部因素目前尚不清楚。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，模拟肠上皮组织中RasV12诱导的细胞竞争中的多顺序致癌作用，以研究基因突变连续积累的影响，并发现Wnt激活通过NF-κB-MMP21通路扰乱细胞竞争并引起转化细胞的弥漫性侵袭，强调细胞竞争与癌发生之间的联系。（@圆圈儿）
Wnt activation disturbs cell competition and causes diffuse invasion of transformed cells through NF-κB-MMP21 pathway
2023-11-03, doi:10.1038/s41467-023-42774-6
结直肠癌 Wnt信号通路 细胞竞争 Kazuki Nakai Shunsuke Kon
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锯齿状结直肠癌的临床前研究（综述）

Trends in Cancer [IF:18.4]
① 锯齿状结直肠癌约占结直肠癌的20-30％，但只有8-10%的侵袭性锯齿状CRC在就诊时表现出锯齿状形态；② “锯齿状”通路以BRAF突变富集、广泛的CpG岛甲基化、微卫星不稳定为特征；③ BRAF的激活突变在锯齿状结直肠癌中富集，但单独的BRAF激活对于肿瘤发生并非充分条件；④ 在建立锯齿状结直肠癌的体内模型时，应针对肿瘤部位及分子特征选择Cre小鼠；⑤ 肠道致病菌群可能与特定的突变协同，驱动锯齿状结直肠癌的发生发展。
【主编推荐语】Trends in Cancer上发表的一篇综述文章，详细介绍了锯齿状结直肠癌的临床及分子特征、临床前模型、相关的基因突变及通路，并讨论了炎症相关信号及肠道菌群在其中的作用。（@aluba）
Serrated colorectal cancer: preclinical models and molecular pathways
2023-10-24, doi:10.1016/j.trecan.2023.09.011
锯齿状结直肠癌 综述 Aziz Aiderus
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Lancet子刊：林奇综合征患者结肠切除术后的异时性结直肠癌风险

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:35.7]
① 纳入527名有结直肠癌病史的林奇综合征突变携带者，确诊结直肠癌时平均年龄为48.7岁；② 121名患者（23%）发展出异时性结直肠癌，原发结直肠癌与异时性结直肠癌的中位间隔时间为11年；③ 在高风险突变组中，接受部分结肠切除术的患者的异时性结直肠癌发病率为32％，显著高于接受广泛结肠切除术的患者的12%；④ 低风险突变组接受部分结肠切除术的患者的异时性结直肠癌发病率为16%，与高风险突变组接受广泛结肠切除术的患者无显著差异。
【主编推荐语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项回顾性队列研究结果，在527名有结直肠癌病史的林奇综合征突变携带者中，高风险突变患者在接受部分结肠切除术后，异时性结直肠癌的风险高于接受广泛结肠切除术的患者；而低风险突变患者在接受部分结肠切除术后，异时性结直肠癌的风险与接受广泛结肠切除术的高风险突变患者无显著差异。（@aluba）
Metachronous colorectal cancer risk according to Lynch syndrome pathogenic variant after extensive versus partial colectomy in the Netherlands: a retrospective cohort study
2023-10-18, doi:10.1016/S2468-1253(23)00228-5
延伸阅读： 【Lancet Gastroenterology & Hepatology】
林奇综合征 研究论文 结直肠癌 回顾性队列研究 结肠切除术 Ellis L Eikenboom Sarah Moen Manon C W Spaander
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