第1351期：预防结直肠腺瘤复发，小檗碱或有帮助
本期话题：结直肠腺瘤，结直肠癌，小檗碱，耐药，药物递送，风险因素，UC，FFAR，肿瘤代谢，癌症转移
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2020年01月20日

国内团队：小檗碱预防结直肠腺瘤复发

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:14.789]
① 纳入891名18-75岁结直肠腺瘤患者，具有1-6处结直肠腺瘤组织学病变，并在研究前6个月内接受完整的息肉切除手术；② 其中429名参与者服用小檗碱（0.3克，每日2次），其余462名参与者服用安慰剂作对照，研究随访持续2年；③ 随访期间小檗碱组中155名参与者（36%）复发腺瘤，安慰剂组中216名参与者（47%）复发腺瘤，未校正复发相对风险比为0.77；④ 随访期间未发现结直肠癌，最常见的不良事件是便秘，小檗碱组中出现6例，安慰剂组中出现1例。
【主编推荐语】结直肠腺瘤和结直肠癌的化学预防仍然是一个重要的公共卫生目标。由上海交通大学医学院附属仁济医院房静远团队牵头，国内多家医院机构共同合作完成的最新临床研究，近日在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表，探讨了小檗碱预防结直肠腺瘤复发的临床潜力和安全性。该研究发现服用小檗碱（0.3克，每日2次）对降低结直肠腺瘤复发风险有效且安全，可作为息肉切除后化学预防的一种选择。（@Lexi）
Berberine versus placebo for the prevention of recurrence of colorectal adenoma: a multicentre, double-blinded, randomised controlled study
2020-01-08, doi:10.1016/S2468-1253(19)30409-1
延伸阅读： 【中国生物技术网】 【NEJM Journal Watch】 【Lancet Gastroenterology & Hepatology】 【奇点网】
结直肠腺瘤 小檗碱 复发腺瘤 不良事件 Jing-Yuan Fang Yingxuan Chen Qin-Yan Gao Tian-Hui Zou Bangmao Wang Side Liu Jianqiu Sheng JianLin Ren
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国内团队：结直肠癌患者为何对西妥昔单抗耐药？

Science advances [IF:14.957]
① PRSS表达水平与癌细胞对西妥昔单抗敏感性呈负相关，PRSS1导致癌细胞对西妥昔单抗耐药；② 异种移植模型中，西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合PRSS抑制剂SPINK1比单独使用单抗更有效抑制癌细胞生长；③ 分析156例转移性结直肠癌（mCRC）患者血清中PRSS水平，PRSS表达异常患者对西妥昔单抗反应更差；④ PRSS1可切割所有单抗药、减弱西妥昔单抗对PI3K/AKT和MEK/ERK的抑制，导致患者耐药；⑤ 对西妥昔单抗潜在可切割位点修饰可有效降低PRSS1对其破坏。
【主编推荐语】西妥昔单抗可提高转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存率，主要局限是初级和次级耐药性，其潜在机制有待深入研究。来自北京生物技术研究所的Youliang Wang、Xianwen Hu和解放军总医院的Jianming Xu研究团队发表在Science advances的研究探索了mCRC患者对西妥昔单抗的耐药机制。该研究发现PRSS（一种丝氨酸蛋白酶）可切割包括西妥昔单抗在内的单抗药，造成患者对该单抗药的抗性。联合使用PRSS抑制剂和单抗药物比单独使用单抗药物疗效更好，突变单抗药物的PRSS潜在切割位点也可有效降低PRSS对其破坏。该研究证明了PRSS作为预测mCRC对西妥昔单抗治疗反应的可能性。（@Lexi）
PRSS contributes to cetuximab resistance in colorectal cancer
2020-01-01, doi:10.1126/sciadv.aax5576
延伸阅读： 【BioArt】
结直肠癌 PRSS 西妥昔单抗 耐药 抑制剂 Xianwen Hu Jianming Xu Youliang Wang Zhaoli Tan Lihua Gao Yan Wang
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国内团队：大肠癌新型药物递送系统

Advanced Functional Materials [IF:19.924]
① 熊果酸缩聚物（PUA）自组装成纳米粒子（PUA‐NPs），直径≈122nm，可递送药物，如紫杉醇（PUA-NPs@PTX），有效载荷≈10.1%；② PUA‐NPs@PTX对CT26结直肠癌（CRC）细胞具有较强细胞毒性；③ 在CT26移植瘤小鼠中，PUA‐NPs@PTX可延长其血液循环时间，增强肿瘤内有效蓄积，显著提高荷瘤小鼠抗肿瘤效力；④ PUA‐NPs本身对CT26细胞具有明显细胞毒性，可产生附加抗癌效应；⑤ PUA‐NPs对体重无明显影响，对主要器官无明显损害，如出血、坏死等。
【主编推荐语】生物可降解聚合物常被用作药物载体，递送抗癌药物。然而，聚合物药物载体的一个限制是它们不直接涉及治疗过程。来自中山大学第七附属医院吴钧和Yang Kang研究团队在Advanced Functional Materials发表的最新研究，利用熊果酸缩聚物（PUA）自组装成纳米粒子，作为抗癌药物的递送系统，如递送紫杉醇（PUA-NPs@PTX），可有效提高荷瘤小鼠抗肿瘤能力。该药物递送载体PUA‐NPs自身具有抗癌活性，可协同抗癌药物产生抗癌效应，且无明显系统毒性。（@Lexi）
Nanodrug Carrier Based on Poly (Ursolic Acid) with Self‐Anticancer Activity against Colorectal Cancer
2019-12-27, doi:10.1002/adfm.201907857
结直肠癌 Cancer therapy drug delivery Nanoparticles poly(ursolic acid) therapeutic polymers 熊果酸缩聚物 药物递送系统 紫杉醇 纳米微粒 治疗性聚合物 Yang Kang Jun Wu Kunyong Ou
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Lancet：溃疡性结肠炎患者，应注意预防大肠癌

Lancet [IF:202.731]
① 随访期间观察到溃疡性结肠炎（UC）队列中有1336例结直肠癌（CRCs）（1.29/1000人-年），参考个体中9544例CRCs（0.82/1000人-年）；② 同一时间段内，UC队列中639例患者死于CRC（0.55/1000人-年），参考个体为4451例（0.38/1000人-年）；③ UC患者CRC分期分布低于匹配的参考个体，但考虑到肿瘤分期，UC和CRC患者的CRC死亡风险仍在增加；④ 超额风险在日历期下降：最后五年随访期内，UC患者患CRC风险率为1.38，CRC导致的死亡风险率为1.25。
【主编推荐语】溃疡性结肠炎（UC）是结直肠癌（CRC）的危险因素之一。然而，现有的研究反映了较早的治疗和监测模式，大多数研究评估了发生CRC的风险，而没有考虑到监测和前置期的偏差，例如根据肿瘤分期或分期调整的CRC死亡率来评估CRC发生率。最新发表在Lancet的一项队列研究旨在比较UC患者中CRC死亡和发生的总体和国别风险。该研究表明与非UC患者相比，UC患者罹患CRC的风险增加，确诊的CRC进展较慢，患者死于CRC的风险增加。（@Lexi）
Colorectal cancer in ulcerative colitis: a Scandinavian population-based cohort study
2020-01-11, doi:10.1016/S0140-6736(19)32545-0
延伸阅读： 【NEJM Journal Watch】 【Lancet】 【Medical Xpress】
结直肠癌 溃疡性结肠炎 发生率 死亡率 肿瘤分期 Ola Olén
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早发性大肠癌的危险因素

Gastroenterology [IF:33.883]
① 分析651例早发性结直肠癌（EOCRC）病例，对照组为67416位3年随访后基线结肠镜检查未发现CRC的退伍军人，中位年龄45.3岁，男性占82.3%；② 相比对照组，年龄较大、男性、目前吸烟、不服用阿司匹林、BMI较低的患者比例更高；③ 年龄和男性性别增加与EOCRC风险增加显著相关，阿司匹林的使用和超重或肥胖（相对于正常BMI）与EOCRC风险的降低显著相关；④ 结肠镜检查前5年期间体重减轻5公斤或更多与EOCRC更高发生几率相关。
【主编推荐语】在美国，结直肠癌（CRC）发病率和死亡率在50岁以下人群中呈上升趋势，但与早发性结直肠癌（EOCRC）相关的危险因素尚未得到广泛研究。最新发表在Gastroenterology的研究旨在探索早发性结直肠癌的危险因素。对1999-2014年接受结肠镜检查的美国18-49岁退伍军人进行病例对照研究。该研究发现年龄和男性性别的增加与EOCRC风险的增加显著相关，而阿司匹林的使用与EOCRC风险的降低显著相关。体重减轻可能是EOCRC的早期临床症状。（@Lexi）
Risk Factors for Early-Onset Colorectal Cancer
2020-01-09, doi:10.1053/j.gastro.2020.01.004
结直肠癌 colon cancer epidemiology NSAID weight loss 流行病学 重量减轻 吸烟 性别 Samir Gupta Eric E Low Joshua Demb
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树突细胞中的FFAR2抑制结直肠癌的机制

Gastroenterology [IF:33.883]
① 缺失Ffar2基因导致APC Min/+小鼠的肠道通透性增加，E-钙粘蛋白表达降低，自发性结肠肿瘤显著增加；② Ffar2缺失小鼠的结肠肿瘤中细菌数量更多，CD39+CD8+ T细胞和耗竭性/死亡性T细胞增加，DC活化状态改变，死亡增加，IL-27产生增加，而阻断IL-27可减少结肠瘤数量；③ DC中缺失Ffar2的APC Min/+小鼠中，结肠固有层CD39+CD8+ T和IL27+ DC比例增加；④ DC中缺失Ffar2导致APC Min/+小鼠结肠瘤增多，IL27+ DC增多，而阻断IL27减少结肠瘤数量。
【主编推荐语】游离脂肪酸受体2（FFAR2）是肠道菌群代谢产物——短链脂肪酸的受体。Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在缺失FFAR2的结直肠癌小鼠模型中，结肠肿瘤数量增加，结肠肿瘤中的细菌负荷增加，树突细胞分泌的IL-27增加，且耗竭性/死亡性T细胞增加，而靶向IL-27的抗体可抑制结肠肿瘤发生。结果提示，靶向抑制IL-27或激活FFAR2或是治疗结直肠癌的潜在策略。（@aluba）
Expression of FFAR2 by Dendritic Cells Prevents Their Expression of IL27 and is Required For Maintenance of Mucosal Barrier and Immune Response Against Colorectal Tumors in Mice
2020-01-06, doi:10.1053/j.gastro.2019.12.027
结直肠癌 SCFA microbial metabolite receptor cytokine: cytotoxicity 游离脂肪酸受体（FFAR） FFAR2 IL-27 树突细胞 结直肠癌 动物实验 Wendy S Garrett Sydney Lavoie
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Nature子刊：丝氨酸消旋酶或为大肠癌治疗新靶点

Nature Metabolism [IF:19.865]
① 与人结直肠肿瘤（CRC）标本的非肿瘤性粘膜相比，丝氨酸消旋酶（SRR）表达在结直肠腺瘤和腺癌病变中上调；② SRR介导的丝氨酸脱水促进CRC细胞系（HCT116）中丙酮酸盐的形成、促进增殖、维持线粒体质量、增加基础活性氧的产生，具有抗凋亡作用；③ SRR通过维持细胞内乙酰辅酶A水平从而促进组蛋白H3的乙酰化；④ 使用SRR抑制剂吩嗪硫酸甲酯（PMS）抑制SRR可有效抑制小鼠CRC生长，提高5-氟尿嘧啶和顺铂（CDDP）的疗效。
【主编推荐语】丝氨酸外消旋酶（SRR）不仅催化L-丝氨酸和D-丝氨酸的外消旋，而且催化其脱水并生成丙酮酸和氨。尽管SRR活动在中枢神经系统中很重要，但在此之前，SRR并没有与癌症的新陈代谢联系起来。最新发表在Nature Metabolism的研究发现SRR通过影响结直肠癌（CRC）细胞代谢，从而支持CRC细胞的增殖。使用抑制剂吩嗪硫酸甲酯（PMS）抑制SRR药理活性可有效抑制小鼠CRC生长，并提高5-氟尿嘧啶和顺铂（CDDP）的疗效。（@Lexi）
Serine racemase enhances growth of colorectal cancer by producing pyruvate from serine
2020-01-13, doi:10.1038/s42255-019-0156-2
延伸阅读： 【ScienceDaily】 【Medical Xpress】
结直肠癌 丝氨酸外消旋酶 肿瘤代谢 丙酮酸 SRR抑制剂 Eiichi Morii Kenji Ohshima
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Nature子刊：大肠癌转移起始细胞的再生来源

nature cancer [IF:23.177]
① L1细胞黏附分子（L1CAM）在稳态肠上皮细胞中不表达，在结肠炎后上皮再生和结直肠癌（CRC）类器官生长中被诱导和需要；② L1CAM对腺瘤启动是非必须的，对原位癌增殖、肝转移定殖和化疗抵抗是必须的；③ 人CRC类器官中，高L1CAM细胞与高LGR5干细胞样细胞部分重叠；④ 上皮完整性丧失时，上皮钙粘素破坏使L1CAM脱离REST介导的抑制，化疗抵抗的CRC祖细胞从低L1CAM转向高L1CAM；⑤ 上皮再生出现L1CAM依赖性，转移起始细胞为创伤愈合表型。
【主编推荐语】具有干细胞样特性的转移启动细胞提高癌症致死率，但其起源及其与原发肿瘤启动干细胞的关系尚不清楚。最新发表在Nature Cancer的研究发现人结直肠癌（CRC）中表达L1CAM的细胞具有转移启动能力，并定义了它们与组织再生的关系。（@Lexi）
L1CAM defines the regenerative origin of metastasis-initiating cells in colorectal cancer
2020-01-13, doi:10.1038/s43018-019-0006-x
结直肠癌 L1CAM 类器官 干细胞 转移起始细胞 Joan Massagué Karuna Ganesh
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