第2652期：今日Science双发：肠道免疫细胞再成焦点
本期话题：肠道免疫，嗜酸性粒细胞，γδ T细胞，ILC2，肠脑轴，口腔，单细胞空间代谢组学，食管癌，呼吸道
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09月15日

西湖大学Science：小肠黏膜免疫中的神经免疫新机制

Science [IF:56.9]
① 对小鼠不同组织的嗜酸性粒细胞（EOS）进行转录组分析，发现小肠中存在表达神经调节肽U（NMU）受体1（NMUR1）的EOS亚群；② 命运图谱分析表明，EOS归巢小肠后受组织微环境的诱导而表达NMUR1，且可被炎症信号进一步上调；③ 小肠中，NMUR1维持EOS数量并促进其脱粒；④ 小鼠遗传操纵和EOS-类器官共培养实验表明，NMU通过激活表达NMUR1的小肠EOS，促进抗寄生虫黏膜免疫和杯状细胞分化。
【主编推荐语】神经调节肽U（NMU）是一种神经肽，可由肠道的胆碱能神经元产生。NMU可通过激活表达其受体NMUR1的2型天然淋巴细胞，驱动2型免疫反应，但NMU是否激活2型免疫中的其他细胞（如嗜酸性粒细胞）仍存争议。西湖大学徐和平团队在Science发表的一项最新研究中，鉴定出小肠中存在的表达NMUR1的嗜酸性粒细胞亚群，揭示了NMUR1在该亚群中的功能，并表明由NMU-NMUR1信号介导的小肠嗜酸性粒细胞活化参与了对肠上皮细胞（杯状细胞）分化和屏障免疫（抗蠕虫黏膜免疫）的调控，强调了神经免疫-上皮细胞交互作用在维持组织稳态中的重要性。（@mildbreeze）
Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine
2023-09-14, doi:10.1126/science.ade4177
延伸阅读： 【iNature】 【生物世界】
肠道免疫 2型免疫 嗜酸性粒细胞 神经免疫 小肠 杯状细胞 Heping Xu Yu Li
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Science：一类独特的γδ T细胞或为IBD治疗带来新希望

Science [IF:56.9]
① 人结肠中存在复杂的γδ T细胞库，包括一个表型独特的CD103+ Vγ4+亚群，其兼具T细胞和NK细胞的配体识别系统，但不易被常规效应因子激活；② 该亚群可与肠上皮细胞呈递的BTNL3+BTNL8异聚体结合，被BTNL选择和维持；③ IBD患者中，该亚群不成比例地减少和失调，而治疗诱导的CD103+γδ T细胞的恢复则与IBD持续缓解相关；④ 携带缺陷型BTNL3/BTNL8突变的人也有CD103+Vγ4+细胞失调和缺失，且与克罗恩病患者疾病严重程度相关。
【主编推荐语】γδ T细胞是脊椎动物适应性免疫中的重要成员。Science发表的一项最新研究，通过分析上百人的结肠黏膜样本，系统探索了人结肠γδ T细胞群的特征，鉴定出一类表型独特的γδ T细胞亚群，其共表达T细胞受Vγ4和整合素CD103。该亚群可被肠上皮细胞的嗜乳脂蛋白样（BTNL）蛋白所选择，这种选择机制具有进化保守性。这些被BTNL选择/维持的γδ T细胞可能在炎症性肠病（IBD）中具有重要作用，特定的BTNL缺陷基因突变被发现是IBD的风险因素。总之，这些发现加深了对屏障免疫学的了解，可能为IBD的治疗提供新的视角。（@mildbreeze）
Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease
2023-09-14, doi:10.1126/science.adh0301
延伸阅读： 【Science】 【鸿树的每日顶刊计划】 【NewScientist】 【ScienceDaily】 【immunity速读】 【中洪博元生物】 【岚翰生命科学】
肠道免疫 免疫细胞 γδ T细胞 炎症性肠病 Adrian C Hayday Robin J Dart Iva Zlatareva
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西湖大学Cell子刊：RXRγ调控小肠ILC2应答敏感性

Immunity [IF:32.4]
① 稳态下，转录因子类视黄醇X受体γ（Rxrg）在小肠2型天然淋巴细胞（ILC2）中高度表达，并可被大剂量警报素细胞因子迅速抑制；② 敲除Rxrg不会影响 ILC2 的发育，但会促进警报素诱导的ILC2应答和组织炎症；③ RXRγ直接调控的基因主要富集于细胞内脂质代谢和外排的通路，通过促进细胞内胆固醇外流，减少小肠ILC2增殖；④ RXRγ的表达阻止了ILC2对温和刺激（如低剂量的警报素细胞因子和机械性皮肤损伤诱导的肠道过敏型炎症）的反应。
【主编推荐语】2型炎症参与抗寄生虫免疫和过敏性疾病，2型天然淋巴细胞（ILC2）在其中有重要作用，但调节ILC2快速活化和应答的检查调控机制尚不明晰。西湖大学徐和平团队在Immunity发表的最新研究表明，小肠ILC2中RXRγ表达的动态调控及其介导的脂质代谢状态，是一种细胞内在的分子检查点，直接调控小肠ILC2的激活阈值。（@mildbreeze）
Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and limits type 2 inflammation in the small intestine
2023-09-14, doi:10.1016/j.immuni.2023.08.019
延伸阅读： 【西湖实验室WestlakeLab】 【iNature】 【BioArt】 【丁香学术】
肠道免疫 2型免疫 免疫细胞 ILC2 小肠 Heping Xu Yang Zang
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抑制STAT介导的促炎细胞因子或可预防肠炎相关的抑郁症

Brain Behavior and Immunity [IF:15.1]
① 色氨酸 2,3-二氧合酶（TDO）抑制剂680C91减弱LPS处理的小鼠巨噬细胞系Raw264.7细胞中促炎细胞因子IL-1β和IL-6的表达；② 680C91发挥抗炎作用并不依赖于TDO，而是通过抑制STAT信号通路实现的；③ 680C91通过抑制STAT1/STAT3磷酸化减轻DSS诱导的结肠炎小鼠急性期结肠的细胞因子反应；④ 680C91处理还可逆转结肠炎小鼠伏隔核中减弱的多巴胺反应，并预防结肠炎小鼠在恢复阶段出现抗氧化抑郁样神经行为。
【主编推荐语】抑郁症可能与慢性全身炎症有关，外周促炎细胞因子的产生和犬尿氨酸途径的上调与抑郁症的发病机制有关，然而，这些合并症的机制基础尚不清楚。近日，发表在Brain Behavior and Immunity上的这篇文章，发现抑制STAT介导的对化学诱导结肠炎的细胞因子反应能预防炎症相关神经行为障碍，因此，抑制巨噬细胞中STAT介导的促炎细胞因子可以预防炎症相关的焦虑和抑郁，所涉及的分子机制的鉴定可有助于开发胃肠道神经精神共病的新疗法。（@圆圈儿）
Inhibition of STAT-mediated cytokine responses to chemically-induced colitis prevents inflammation-associated neurobehavioral impairments
2023-08-23, doi:10.1016/j.bbi.2023.08.019
Ryusuke Sin Akinori Nishi
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国内团队：α-突触核蛋白聚集体与肠粘膜结合可模拟小鼠帕金森病

Acta Pharmacologica Sinica [IF:8.2]
① α-突触核蛋白预制原纤维（PFF）可内化到共培养的Caco-2/HT29/Raji b细胞中；② 离体肠道器官培养物及小鼠结肠溶解模型中，PFF灌注引发肠炎和肠神经胶质细胞活化；③ A53T α-突触核蛋白转基因小鼠中，定期灌肠暴露PFF诱导显著的行为障碍、肠炎、α-突触核蛋白沉积、菌群失调、神经胶质活化及黑质多巴胺能神经元变性；④ 野生型小鼠中，PFF仅诱导轻度行为异常、肠炎、α-突触核蛋白沉积和神经胶质激活，而菌群和多巴胺能神经元无显著变化。
【主编推荐语】肠-脑轴在帕金森病（PD）中起着至关重要的作用，肠-脑传递机制主要集中在α-突触核蛋白沉积、肠道炎症和微生物功能。α-突触核蛋白在食品中高度保守，能够形成β-折叠聚集体并感染肠粘膜，是帕金森病肠道病理的触发因素。近日，上海药物研究所冯林音、张乃霞团队联合张翾团队在Acta Pharmacologica Sinica上发表文章，发现α-突触核蛋白聚集体与肠粘膜结合可模拟小鼠PD，并有助于神经退行性疾病肠道起源假说的研究和早期干预。（@圆圈儿）
Addition of α-synuclein aggregates to the intestinal environment recapitulates Parkinsonian symptoms in model systems
2023-09-08, doi:10.1038/s41401-023-01150-2
Ze-xian Yang Yu Zhang Nai-xia Zhang Lin-yin Feng
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Nature子刊：生命早期朗格汉斯细胞维持口腔稳态机制

Nature Communications [IF:16.6]
① 出生后的微生物定植可促进口腔朗格汉斯细胞（LCs）分化，为断奶期奠定基础并在此期间建立适应性免疫；② LCs主要对咀嚼机械力而非菌群做出反应，诱导适应性免疫，维持上皮完整性，且与自然发生的牙槽骨丢失有关；③ 机制上，咀嚼力诱导LCs迁移到淋巴结，同时LCs诱导免疫发展并以不依赖菌群的方式维持上皮完整性；④ 与成年生活不同，这种骨质流失不依赖于IL-17，即生命早期口腔粘膜稳态的建立及其在成年生活中的维持涉及不同的机制。
【主编推荐语】出生后菌群与免疫系统之间的相互作用在粘膜上皮屏障处建立了终生的稳态，然而驱动平衡的屏障特异性生理活动却鲜为人知，且断奶期间朗格汉斯细胞（LCs）监测的口腔上皮面临微生物菌斑形成和损伤上皮的咀嚼力。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，揭示生命早期控制牙龈免疫的机制，并有可能影响成年后的口腔健康。（@圆圈儿）
Langerhans cells shape postnatal oral homeostasis in a mechanical-force-dependent but microbiota and IL17-independent manner
2023-09-12, doi:10.1038/s41467-023-41409-0
Yasmin Jaber Avi-Hai Hovav
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Nature子刊：高分辨率的组织内微生物单细胞空间代谢组学

Nature Protocols [IF:14.8]
① metaFISH结合了MALDI–MSI和原位荧光标记技术，可在高空间分辨率下可视化微生物和代谢物；② metaFISH通过FISH标记微生物，通过MALDI–MSI解析代谢物在组织中的定位，有助于解析微生物代谢互作机制；③ 步骤包括：采样和组织嵌入、冷冻切片、MALDI基质应用和数据采集、MSI后固定和FISH、荧光显微镜成像和数据处理；④ metaFISH揭示了代谢物在单细胞水平上的空间分布，为微米级细菌代谢组和宿主-微生物互作研究开发了新方法。
【主编推荐语】这是发表于Nature Protocols上的一份工作，作者基于FISH探针实现组织内微生物的荧光标记，同时结合MALDI–MSI的空间代谢物检测能力，可实现单细胞水平的空间代谢组学检测。该方法可用于细胞内和细胞外细菌、宿主细胞及其相关代谢物在动物组织中的定位，从而揭示其复杂的代谢相互作用，并在文中详细介绍了技术步骤和应用场景。（@Johnson）
Visualization of metabolites and microbes at high spatial resolution using MALDI mass spectrometry imaging and in situ fluorescence labeling
2023-09-06, doi:10.1038/s41596-023-00864-1
Patric Bourceau Benedikt Geier Manuel Liebeke
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BMJ：非糜烂性胃食管反流病并不带来更高的食管腺癌风险

British Medical Journal [IF:105.7]
① 纳入北欧三国486556例胃食管反流病（GORD）患者，经内镜检查，其中285811例为非糜烂性GORD、200745例为糜烂性GORD；② 非糜烂性GORD患者中位随访6.3年，共发生228例食管腺癌，发病率为11.0/10万人-年，标准化发病率为1.04，与一般人群相似，且不随随访时间延长而增加；③ 糜烂性GORD患者中位随访7.8年，共发生542例食管腺癌，发病率为31.0/10万人-年，标准化发病率为2.36，显著高于一般人群，且随随访时间延长而明显增加。
【主编推荐语】胃食管反流病（GORD）可引发糜烂性食管炎和食管上皮化生，是食管癌的主要危险因素。然而，内镜检查发现，很多患者的GORD是非糜烂性的，具有正常的食管黏膜外观。目前尚缺少证据证实非糜烂性GORD与食管腺癌风险间的关系。近日，British Medical Journal发表了一项队列研究结果，在对北欧三国近50万名GORD患者超过31年的随访中，发现非糜烂性GORD患者的食管腺癌发生率与一般人群相似，说明这些患者不需要额外的食管腺癌内镜检测。（@芥末）
Non-erosive gastro-oesophageal reflux disease and incidence of oesophageal adenocarcinoma in three Nordic countries: population based cohort study
2023-09-13, doi:10.1136/bmj-2023-076017
Dag Holmberg Jesper Lagergren
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抗反流手术并不能降低巴雷特食管患者的食管腺癌风险

Gastroenterology [IF:29.4]
① 纳入北欧四国33939例巴雷特食管患者，其中542例（1.6%）接受了抗反流手术，其余98.4%使用抗反流药物治疗；② 访32年，抗反流手术和抗反流药物组分别新增食管腺癌14例、437例，抗反流手术的食管腺癌风险较抗反流药物治疗增加90%；③ 与抗反流药物患者相比，抗反流手术患者的食管腺癌风险随着随访时间延长而升高，随访1-4年、5-9年、10-32年分别高80%、200%和340%。
【主编推荐语】巴雷特食管是由胃食管反流引起的食管远端上皮化生，可发展成食管腺癌。通常建议巴雷特食管患者进行抗反流治疗，以降低食管腺癌发生风险。抗反流药物（质子泵抑制剂）和抗反流手术是两种常见抗反流治疗策略，但二者对预防巴雷特食管患者患食管腺癌的作用好坏尚无定论。近日，Gastroenterology发表文章，在对北欧四国巴雷特食管患者队列进行长期随访后，发现接受抗反流手术的患者发生食管腺癌的风险并不比使用抗反流药物的患者低，相反风险随术后时间推移而增加（@芥末）
Antireflux surgery versus antireflux medication and risk of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett’s esophagus
2023-09-08, doi:10.1053/j.gastro.2023.08.050
Jesper Lagergren Johan Hardvik Åkerström
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国内团队：垃圾周边气载病原菌显著影响人群呼吸道健康

Journal of Hazardous Materials [IF:13.6]
① 利用16S扩增子测序，探究不同固废处理阶段、不同固废类型下可吸入颗粒物（PM10）负载的菌群的动态分布以及对人咽部菌群的影响；② 发现固废处理厂PM10负载的菌群随着固废类型以及固废处理阶段的改变而显著变化；③ 固废中的微生物贡献了PM10中15%~70%的细菌组份，而PM10负载的细菌又向人咽部菌群贡献5%~14%的细菌组份；④ 据估算，城市固废处理厂现场工作人员每日对潜在致病菌的呼吸量达10^4~10^8 copies/day，有着不可忽视的吸入暴露风险。
【主编推荐语】城市固体废物处理过程中的细菌群落，及其潜在致病细菌对周边人群有着不可忽视的环境暴露风险。本研究在“固体废物 – 可吸入颗粒物 – 人体呼吸道”的传播链中，识别出了主要的潜在致病细菌，阐明了固废处理系统下细菌的主要传播途径以及定量了暴露风险，为调整和管控固废处理过程中的致病细菌以及其对周边人群的暴露风险提供了科学依据。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）
From air to airway: Dynamics and risk of inhalable bacteria in municipal solid waste treatment systems
2023-08-26, doi:10.1016/j.jhazmat.2023.132407
延伸阅读： 【宏基因组】
城市固废处理 气载菌群 吸入风险 动态分布 可吸入颗粒物 咽部菌群
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