第2124期：10文大放送：治疗疾病，改造微生物前景广阔！
本期话题：工程菌，活菌药，药物递送，荚膜多糖，免疫治疗，益生菌，丁酸，微藻，基因编辑
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2022年03月26日

Nature子刊：荚膜多糖工程菌EcN用于体内递送治疗

Nature Biotechnology [IF:68.164]
① 基于荚膜多糖（CAP）生物合成小RNA筛选，构建可诱导合成CAP的大肠杆菌Nissle 1917（EcN）；② IPTG诱导的iCAP系统EcN，表现出CAP水平和噬菌体抗性的可编程性；③ 体外实验中iCAP介导EcN的人类全血存活率增加，巨噬细胞摄入率、炎症因子水平以及补体杀伤作用降低；④ 瞬时诱导iCAP静脉注射小鼠，可降低中性粒细胞数量及体内毒性，增加最大耐受剂量及肿瘤特异性；⑤ 瘤内原位诱导iCAP，可增加体循环中的细菌生物利用度并促进细菌易位到远端肿瘤。
【主编推荐语】这是刚刚发表在Nature Biotechnology上的一份工作。作者通过荚膜多糖（CAP）生物合成小RNA筛选，构建了大肠杆菌Nissle 1917（EcN）的iCAP系统。该系统底盘是基因组敲除kfiC基因的EcN，通过低拷贝的质粒系统实现了IPTG诱导型的kfiC基因表达。这套系统可诱导调控EcN的荚膜产生，以实现体内递送过程中低毒性和细菌活性，以及发挥治疗作用后的可清除性。该系统为其他因素的诱导调节系统，以及其他菌株的诱导编程化提供了详实基础。（@Johnson）
A programmable encapsulation system improves delivery of therapeutic bacteria in mice
2022-03-17, doi:10.1038/s41587-022-01244-y
延伸阅读： 【转化医学网】 【ScienceDaily】 【BioArt】
工程菌疗法 荚膜多糖 EcN 药物递送 Tetsuhiro Harimoto Jaeseung Hahn Kam W Leong Tal Danino
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Nature子刊：用工程螺旋藻实现蛋白质药物的生产和口服递送

Nature Biotechnology [IF:68.164]
① 通过无标记同源重组将外源基因整合到螺旋藻染色体中，可实现生物活性肽、单链抗体、酶、信号蛋白和疫苗抗原等治疗用蛋白的稳定和高水平表达；② 开发了符合cGMP条件的室内螺旋藻生物制药大规模生产和下游加工技术；③ 基于螺旋藻生产平台的单链抗体在常温下活性稳定，且其在胃运输过程中因封装在干螺旋藻中而受到保护；④ 口服表达抗弯曲杆菌单链抗体片段的螺旋藻可预防小鼠肠道弯曲杆菌感染，人类I期临床试验中证明其安全性良好。
【主编推荐语】螺旋藻是一类蓝细菌（cyanobacteria），是蛋白质含量很高的可食用微生物，在生产和口服递送治疗性蛋白质方面具有潜力。Nature Biotechnolog近期发表的一项研究，报道了能在螺旋藻中实现稳定和高水平表达治疗性蛋白质的遗传工程方法，以及大规模生产和加工技术，并在小鼠模型证实了基于螺旋藻平台的抗体片段口服递送能预防肠道弯曲感染。（@mildbreeze）
Development of spirulina for the manufacture and oral delivery of protein therapeutics
2022-03-21, doi:10.1038/s41587-022-01249-7
工程菌 口服蛋白质药物 药物研发 螺旋藻 遗传工程 药物递送 Benjamin W Jester James Roberts
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国内团队Nature子刊：微藻类口服载体可用于癌症放疗，保护肠道和菌群

Nature Communications [IF:17.694]
① 利用钝顶螺旋藻（SP）作为氨磷汀（AMF）的天然微载体，构建口服给药系统SP@AMF；② 体外实验中，SP@AMF确保AMF缓慢地释放到模拟肠液中，并延长对肠道细胞的保护；③ SP@AMF能在小鼠小肠内形成长时间的、全面的肠道分布及药物积累；④ 与游离AMF及其胶囊AMF相比，SP@AMF在不影响肿瘤放疗效果的情况下，可选择性地保护正常肠道，预防辐射导致的肠损伤，延长小鼠生存期；⑤ SP@AMF促进了辐射后肠道菌群的平衡，避免了AMF的长期毒性。
【主编推荐语】在腹腔或盆腔实体瘤放疗过程中，如何保护整个小肠免受辐射引起的肠道损伤，仍是临床尚未满足的需求。氨磷汀（AMF）是一种很有前途的正常组织选择性放射保护剂，然而，它在肠道放射防护中的口服应用仍然具有挑战性。Nature Communications近期发表的来自浙江大学周民+哈佛大学Wei Tao+麻省理工Xingcai Zhang团队的文章，利用可食用微生物——钝顶螺旋藻（SP），成功构建了一种天然微载体口服给药系统SP@AMF，该系统能有效地防止放射线治疗中健康肠道的损伤，并显著提高AMF对整个肠道的辐射防护能力。SP@AMF具有商业胶囊的显著优势，对菌群平衡的好处，以及长期使用的高安全性，在腹部/盆腔肿瘤的临床放射治疗中显示出巨大的潜力。（@NL）
Microalgae-based oral microcarriers for gut microbiota homeostasis and intestinal protection in cancer radiotherapy
2022-03-17, doi:10.1038/s41467-022-28744-4
药物递送 放疗 肠道损伤 肠道菌群平衡 螺旋藻 口服递送 Dongxiao Zhang Danni Zhong Jiang Ouyang Xingcai Zhang Wei Tao Min Zhou
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Science子刊：新型“细菌船”口服药物递送工具或可增加药物半衰期

Science Advances [IF:14.957]
① 以壳聚糖为原料，用介孔纳米颗粒包覆罗伊氏乳杆菌表面，制备了可以运载5-FU的BB(Bacterioboat)；② BB的载药量能达到自身干重的16%，可持续释放药物，在生理条件下的稳定性达24小时；③ BB可以附着在小鼠肠壁上，与5-FU直接治疗相比，BB给药可增加药效，抑制实体肿瘤，延长小鼠寿命，并减少副作用；④ 该系统适合于低溶解度或低渗透性或两者兼具的口服给药药物，并在较低的剂量下也能发挥药效。
【主编推荐语】有些药物在胃肠道中的半衰期很短，必须服用过量的药物才能保证药效，因此会产生药物的副作用。Science Advances近期发表的文章，以罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)为底盘，开发了一种新型的口服药物运输系统Bacterioboat (BB)，该系统可通过生物膜将药物5-FU运送到肠道微绒毛并释放。此外，与传统的口服5-FU治疗方案相比，BB给药的药效更高，副作用更小。（@NL）
Bacterioboat-A novel tool to increase the half-life period of the orally administered drug
2022-03-11, doi:10.1126/sciadv.abh1419
药物载体 药物半衰期 罗伊氏乳杆菌 抗癌药物 5-FU 纳米颗粒 Parmandeep Kaur Biswarup Basu Diptiman Choudhury
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郑州大学：巧妙改造益生菌，促进肠道定植，增强生物治疗

ACS Nano [IF:18.027]
① 将大肠杆菌Nissle 1917（EcN）逐层包被上单宁酸（TA）和粘蛋白，制备EcN@TA-Ca 2+@Mucin工程菌；② EcN@TA-Ca 2+@Mucin能耐受胃酸和胆汁盐，提高肠道中存活率和定植率，且具有生物安全性；③ EcN@TA-Ca 2+@Mucin在粘液中流动速度显著下降，无方向随机运动降低，渗透能力降低，能减少其易位的副作用；④ EcN@TA-Ca2+@Mucin能清除 ROS，恢复肠道屏障功能，调节肠道微生物稳态，治疗和预防DSS诱导的急性结肠炎。
【主编推荐语】口服益生菌会受胃肠道环境影响，限制其在肠道中的生存和定植，特别是在炎症性疾病的病理微环境，如活性氧(ROS)和耗尽的黏液层中。ACS Nano发表的来自郑州大学史进进、张振中、刘军杰与团队的文章，通过对EcN进行单宁酸（TA）和粘液蛋白的逐层包覆，构建了EcN@TA-Ca2+@Mucin工程菌。该菌株具有以下优势： (1）保护益生菌在整个口服期间不受胃肠道恶劣条件的影响；（2）通过清除ROS提高益生菌的存活率；（3）恢复受损的粘膜层，减少细菌转移的严重副作用；（4）调节肠道微生态平衡。研究发现EcN@TA-Ca2+@Mucin在预防和治疗葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠方面显示出更高的疗效。本研究或提供了一个简单的口服益生菌进入肠道的策略，并显示了益生菌应用和肠道治疗的巨大潜力。（@NL）
Physiologically Inspired Mucin Coated Nissle 1917 Enhances Biotherapy by Regulating the Pathological Microenvironment to Improve Intestinal Colonization
2022-03-01, doi:10.1021/acsnano.1c09681
益生菌涂层 肠道黏附 病理微环境 口服递送 Xinyuan Yang Jiali Yang Junjie Liu Zhenzhong Zhang Jinjin Shi
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用于光热癌症免疫治疗的纳米工程双歧杆菌

Nano Letters [IF:12.262]
① 利用聚氧乙烯蓖麻油CRE包裹NIR荧光剂吲哚菁绿(ICG)制成ICG-CRE纳米颗粒，两歧双歧杆菌(BB)经过孵育和洗涤后制成纳米工程细菌ICG-CRE-BB，同时保持细菌形态和活力；② ICG-CRE-BB具有吸光度高、荧光特性强、光热转换能力强、毒性低、肿瘤靶向性好、抗癌效果好等特点；③ 近红外荧光下，体内也表现出显著的结直肠癌肿瘤可视化；④ 在免疫反应的帮助下，可穿透的近红外激光可以激发CRE-ICG-BB的强大光热转换，从而有效地使小鼠肿瘤消退。
【主编推荐语】Nano Letters近期发表的文章，开发出具有光热转换能力的纳米工程细菌，靶向定植肿瘤，体外可穿透的近红外激光可以激发光热转换，有效导致小鼠肿瘤消退。（@章台柳）
Nanoengineered with Optical Activity for Photothermal Cancer Immunotheranostics
2022-02-18, doi:10.1021/acs.nanolett.1c04037
光热治疗 纳米工程细菌 双歧杆菌 Eijiro Miyako Sheethal Reghu
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Cell子刊：以EcN为底盘，构建工程治疗菌株（综述）

Trends in Pharmacological Sciences [IF:17.638]
① 大肠杆菌Nissle 1917（EcN）遗传操作简单，对人无害，能在胃肠道和肿瘤中定植，是设计 “智能微生物 ”的首选底盘；② 改变代谢途径或引入原位药物递送系统而设计的工程菌EcN，能治疗细菌感染、溃疡性结肠炎、高血氨症和苯丙酮尿症、增强抗肿瘤免疫等；③ 目前已开展临床试验，用于评估基于EcN的智能微生物对先天性代谢疾病和癌症治疗的安全性和有效性；④ EcN产成的colibactin会导致哺乳动物细胞DNA双链断裂，需引起关注。
【主编推荐语】大肠杆菌Nissle 1917 (EcN)是一种遗传遗传操作简单的益生菌，是设计合成智能治疗工厂的首选底盘。Trends in Pharmacological Sciences发表的文章，总结了理性设计的EcN工程菌在治疗细菌感染、代谢紊乱、炎症性肠病（IBD）和抵抗癌症的进展。同时，还讨论了基于EcN的菌株作为治疗药物的潜在安全问题。推荐阅读！（@NL）
Emerging strategies for engineering Escherichia coli Nissle 1917-based therapeutics
2022-02-26, doi:10.1016/j.tips.2022.02.002
EcN 工程菌 微生物疗法 合成生物学 微生物工程 colibactin Cammie F Lesser Jason P Lynch
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Natuer子刊：构建基于CRISPR的杀伤性开关

Nature Communications [IF:17.694]
① 整合多个功能冗余的基于 CRISPR的Cas9 和 gRNA 表达盒，设计了aTc诱导的EcN 杀伤开关（CRISPRks）；② CRISPRks优化了必需基因infA表达，消除了对抗生素的依赖，维持了在不同营养条件下对EcN的杀死；③ 模拟肠道环境，敲除参与DNA诱变的关键SOS反应基因rpdu，并利用内部生态位的竞争抑制，CRISPRks 防止了突变体的逃逸并实现了完全杀死；④ 开发基于aTc和温度响应的CRISPRks，实现了小鼠体内（aTc）和体外环境（温度）中的EcN的完全杀死。
【主编推荐语】微生物的生物控制/防护是设计安全的下一代活菌疗法的一个基本目标。然而，生物控制/防护电路的遗传稳定性，包括杀伤性开关，是该研究领域的一大挑战。Nature Communications发表的文章，在益生菌大肠杆菌Nissle 1917中设计了两个基于CRISPR的杀伤性开关，一个是单输入的化学反应性开关，一个是双输入的化学和温度反应性开关，生存能力在宿主体内外都是可控的。本研究为未来的生物医学技术创造了一个安全的益生菌底盘，并为其余益生菌微生物杀伤性开关的设计提供了借鉴。（@NL）
Genetically stable CRISPR-based kill switches for engineered microbes
2022-02-03, doi:10.1038/s41467-022-28163-5
工程益生菌 基因编辑 杀伤性开关 E.coli Nissle 1917 Gautam Dantas Tae Seok Moon Austin G Rottinghaus Aura Ferreiro
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工程益生菌 SYNB8802或可用于治疗高草酸尿症

Molecular Systems Biology [IF:13.068]
① 肠道高草酸尿症是一种代谢疾病，其中尿草酸盐过度吸收可导致慢性肾结石并最终导致肾功能衰竭；② 以大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为底盘，构建草酸盐降解菌株SYNB8802；③ 用SYNB8802干预健康小鼠和非人类灵长类动物，尿液草酸盐排泄量明显减少，证明了该菌株可在体内代谢草酸盐；④ 将上述数据结合起来构建数学模型，预测SYNB8802可降低人尿液中草酸盐排泄量，并且每天口服SYNB8802后，尿草酸水平的降低与剂量有关。
【主编推荐语】Molecular Systems Biology发表的研究中，以EcN为底盘构建了草酸盐降解菌SYNB8802，在体外和体内动物模型试验中，均表现出代谢草酸盐的能力。数学模型预测显示，该菌株干预可降低健康人和肠道高草症患者尿液中草酸盐排泄量。目前，SYNB8802正在进行健康受试者和肠道高草症患者的一期研究，以确定其安全性和降低草酸盐排泄的能力（NCT04629170）。本研究结果提示， SYNB8802有可能在EH患者的消化道内消耗草酸盐，未来或可用于EH的治疗。（@NL）
An engineered bacterial therapeutic lowers urinary oxalate in preclinical models and in silico simulations of enteric hyperoxaluria
2022-03-07, doi:10.15252/msb.202110539
工程益生菌 高草酸尿症 EcN 数学模型 David Lubkowicz Nicholas G Horvath
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黄鹤+曹晓沧等：改造共生细菌产丁酸或可有效改善肥胖

Microbiology spectrum [IF:9.043]
① 构建了丁酸产量为1.5 g/L的重组枯草芽孢杆菌BsS-RS06551；② 高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型中，连续摄入BsS-RS06551可有效减轻体重，改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗；③ BsS-RS06551可改善HFD小鼠肝脂肪堆积和肝损伤；④ 摄入BsS-RS06551使肠道菌群α多样性增加，肠道菌群组成和结构改变，代谢功能丰度增强，糖苷水解酶（GH）丰度升高；⑤ 非靶向代谢组学发现，包括胆汁酸和氨基酸代谢途径在内的24种主要差异代谢物与BsS-RS06551的作用有关。
【主编推荐语】肥胖是长期能量摄入超过能量消耗，导致体内脂肪过量堆积和异常分布，并达到危害健康程度的一种由多因素引起的慢性代谢性疾病。与肥胖相关的代谢性疾病越来越常见，迫切需要制定有效的干预措施来预防和治疗肥胖。天津大学黄鹤和天津医科大学曹晓沧等人在Microbiology spectrum上发表一项研究，以枯草芽孢杆菌为细胞底盘，构建了丁酸生产工程菌BsS-RS06551，通过建立高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肥胖模型，研究这种丁酸产生菌对肥胖的长期干预作用。研究表明，长期食用BsS-RS06551对高脂饮食诱导的肥胖有显著的抑制作用，还显示了对宿主葡萄糖、脂质代谢和肠道微生物组成的有益影响。考虑到其定植潜力，这种工程菌为长期有效和方便地治疗肥胖症提供了一种新策略。（@EADGBE）
Positive Interventional Effect of Engineered Butyrate-Producing Bacteria on Metabolic Disorders and Intestinal Flora Disruption in Obese Mice
2022-03-16, doi:10.1128/spectrum.01147-21
枯草芽孢杆菌 高脂饮食诱导肥胖（DIO） 工程菌 非靶向代谢组学 Lina Wang Xiaoming Cheng Liang Bai He Huang Xiaocang Cao
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