第2462期：286分期刊权威发布：全球大肠癌最新统计数据出炉
本期话题：大肠癌，微生态疗法，免疫疗法，因果关系，具核梭杆菌，溶瘤病毒，预后标志物，耐药性，小肠腺癌
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03月06日

CA：2023年的结直肠癌统计数据

CA - A Cancer Journal for Clinicians [IF:286.13]
① 2023年，预计全球将确诊153,020例结直肠癌，52,550例结直肠癌死亡；② 21世纪前十年，结直肠癌发病率每年降低3%-4%，2011-2019年每年降低1%，但＜55岁的结直肠癌发病率及比例不断增加；③ 2011-2020年间，结直肠癌死亡率每年降低2%，但＜50岁的结直肠癌死亡率每年增加0.5%-3%；④ 因筛查普及，1995-2005年间的晚期结直肠癌诊断率降低，但2005年后，该趋势因＜65岁的结直肠癌的晚期率增加而逆转；⑤ 直肠癌比例从1995年的27%增加至2019年的31%。
【主编推荐语】CA - A Cancer Journal for Clinicians上发表了2023年的结直肠癌统计数据，近二十多年来，结直肠癌的发病率不断降低，但较年轻的结直肠癌的发病率不断增加；另外，左侧结肠癌及直肠癌的比例呈上升趋势，而晚期结直肠癌的比例在近十多年有所增加。（@aluba）
Colorectal cancer statistics, 2023
2023-03-01, doi:10.3322/caac.21772
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 研究论文 流行病学数据 Rebecca L Siegel
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口服微生态疗法+免疫检查点抑制剂，用于晚期实体瘤治疗

Annals of Oncology [IF:51.769]
① 纳入39名接受ICI治疗的晚期实体瘤患者，29名联用MET4（实际26名接受MET4治疗）；② MET4导致的不良事件发生率为17%，主要是1-2级的胃肠道反应，达到了安全性及耐受性的主要终点；③ 未达到微生态终点：联用MET4组与未联用MET4组的MET4分类群的相对丰度无显著差异；④ 联用MET组中35%的患者＞5种的MET4分类群显著增加，包括部分与ICI应答相关的分类群；⑤ 联用MET4组的ORR及临床获益率分别为35%及53%，未联用MET4组分别为14%及20%，无显著差异。
【主编推荐语】肠道菌群与肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答相关。微生态系统疗法4（MET4）是一种口服的30种细菌组合。Annals of Oncology上发表的一项早期临床试验，在39名接受ICI治疗的晚期实体瘤患者中发现，联用MET4的安全性及耐受性良好，且相比于未联用MET4的患者，客观应答率（ORR）及临床获益率非显著地增加，部分患者的MET4分类群增加（包括部分与ICI应答相关的分类群）。（@aluba）
First-in-class Microbial Ecosystem Therapeutic 4 (MET4) in combination with immune checkpoint inhibitors in patients with advanced solid tumors (MET4-IO Trial)
2023-02-28, doi:10.1016/j.annonc.2023.02.011
肿瘤免疫治疗 研究论文 医学研究 临床试验 免疫检查点抑制剂 微生态疗法 Bryan Coburn Anna Spreafico
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ICI治疗前使用抗生素与老年癌症患者总生存期恶化相关

Journal of Clinical Oncology [IF:50.717]
① 纳入2737名65岁及以上癌症患者，其在2012至2018年接受ICI治疗前1年（59%）和60天（19%）内使用过抗生素，中位总生存期（OS）为306天；② ICI治疗前1年内任何抗生素的接触与更差的OS相关，调整风险比（aHR）为1.12；③ 对抗生素类别进行分析，ICI治疗（抗PD-1药物治疗）前1年内或60天内的氟喹诺酮类药物接触与更差的OS相关，且根据接触的总周数可看出，在1年内或60天内都具有呈剂量效应。
【主编推荐语】Journal of Clinical Oncology发表一项人群水平的研究，结果显示，免疫检查点治疗（ICI）前接触抗生素，特别是氟喹诺酮类药物与老年癌症患者总体生存（OS）恶化相关。针对性干预肠道菌群以提高免疫原性可能有助于改善接受ICI治疗且有先前抗生素接触史的患者的预后。（@章台柳）
Impact of Antibiotic Exposure Before Immune Checkpoint Inhibitor Treatment on Overall Survival in Older Adults With Cancer: A Population-Based Study
2023-02-24, doi:10.1200/JCO.22.00074
癌症 免疫检查点抑制剂 抗生素 Lawson Eng
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国内团队：肠道菌群与癌症之间是否存在因果关系？

BMC Medicine [IF:11.15]
① 肠道微生物组遗传易感性与癌症之间存在11种因果关系，包括双歧杆菌属；② 肠道微生物组遗传易感性与癌症之间存在17种强烈的相关性，如双歧杆菌科和双歧杆菌目是乳腺癌症的危险因素，而瘤胃球菌属UCG013是预防乳腺癌症的保护因子；③ 使用多个数据集发现肠道微生物组的遗传易感性与癌症之间存在24种关联；④ 乳腺癌有4个积极的因果方向和1个消极的因果方向，前列腺癌有2个积极的病因方向和4个消极的病因方向，子宫内膜癌有1个负向因果关系。
【主编推荐语】观察性研究和临床试验的证据表明，肠道微生物群与癌症有关。然而，肠道微生物群与癌症之间是否具有因果关系有待进一步研究。中南大学湘雅医院的朱红和Zhao Shushan合作在BMC Medicine发表文章，利用公开数据库进行两个样本的孟德尔随机化（MR）计算，以确定肠道微生物群是否与八种癌症类型有因果关系。这项研究有助于为微生物群介导的癌症的进一步机制和临床研究提供新的见解。（@章台柳）
Causal relationship between gut microbiota and cancers: a two-sample Mendelian randomisation study
2023-02-21, doi:10.1186/s12916-023-02761-6
延伸阅读： 【转化医学网】
癌症 肠道菌群 孟德尔随机化方法 Yiwen Long Lanhua Tang Shushan Zhao Hong Zhu
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国内团队：具核梭杆菌感染通过产生腐胺会诱导食管癌加重？

Microbiology spectrum [IF:9.043]
① 纳入73例食管鳞状细胞癌（ESCC）样本，发现肿瘤组织中具核梭杆菌（Fn）丰度高于相邻正常组织，且高丰度Fn组的患者生存期显著低于低丰度Fn组；② 将ESCC细胞与Fn在400倍感染下孵育24小时，细胞集落形成实验、活细胞成像及差异免疫荧光等结果发现Fn可侵入ESCC细胞、促进ESCC细胞的增殖和迁移；③ 机制上，Fn侵入ESCC细胞后，通过产生大量腐胺扰乱ESCC细胞的多胺代谢，引起亚精胺/精胺n1-乙酰转移酶1表达升高，最终促进ESCC细胞恶性增殖。
【主编推荐语】食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种上消化道恶性肿瘤，其发病机制和病因尚不清楚。由于肠道菌群通常会影响结直肠癌的进展、转移和免疫治疗反应，食管微生物群在ESCC中的作用逐渐引起人们的关注。先前多项研究发现具核梭杆菌（Fn）也会影响ESCC的预后。然而，其潜在机制尚不清楚。近日，山西医科大学崔永萍、北京大学肿瘤医院张维敏及团队在Microbiology spectrum发表最新研究，纳入73例ESCC样本，证实了Fn可以侵入ESCC细胞影响多胺代谢，从而促进其增殖，这表明食管微生物可能在临床环境中影响ESCC的进展，值得关注。（@九卿臣）
Fusobacterium nucleatum Infection Induces Malignant Proliferation of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cell by Putrescine Production
2023-02-22, doi:10.1128/spectrum.02759-22
具核梭杆菌 食管鳞状细胞癌 研究论文 基础研究 多胺代谢 细胞恶性增殖 活细胞成像 共培养 人群样本 癌症 Ning Ding Yikun Cheng Weimin Zhang Yongping Cui
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Nature Reviews：溶瘤病毒治疗癌症的进展与挑战（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology [IF:65.011]
① 用于治疗黑色素瘤的Talimogene laherparepvec（T-VEC）是第一个被广泛批准的溶瘤病毒，7年的临床数据优化了T-VEC的治疗方案，包括识别最有可能受益的患者；② T-VEC的研究已扩大到其他癌症患者的临床试验，早期给药包括新辅助治疗和与其他治疗药物联合使用；③ 其他三种溶瘤病毒已在一个或几个国家获批，一种非溶瘤病毒被FDA批准用于非肌肉浸润性膀胱癌，其他溶瘤病毒正在临床开发中，用于各种癌症适应症。
【主编推荐语】肿瘤溶解病毒（OVs）是一类新兴的癌症治疗方法，具有在肿瘤细胞中选择性复制、传递多种真核转基因有效载荷、诱导免疫原性细胞死亡和促进抗肿瘤免疫的优点。Nature Reviews Clinical Oncology发表的综述文章中，概述了目前正在进行临床开发的一些新型OVs，这些OVs可以作为单药治疗，也可以作为联合治疗的一部分，同时讨论了目前限制OVs发展的一些临床和监管方面的障碍，为优化OVs，尤其是T-VEC在临床实践中的应用提供了指导。（@NL）
Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges
2023-01-11, doi:10.1038/s41571-022-00719-w
溶解病毒 癌症治疗 Talimogene laherparepvec（T-VEC） Sophia Z Shalhout Howard L Kaufman
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Nature子刊：KRASG12突变可预测化疗FTD/TPI在转移性结直肠癌中的生存益处

Nature Medicine [IF:87.241]
① 对37例接受三氟尿苷/替吡嘧啶（FTD/TPI）化疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者进行全基因组分析，确定KRASG12突变是潜在的耐药生物标志物；② 960名接受FTD/TPI治疗的mCRC患者的真实数据，验证KRASG12突变与不良生存率显著相关（仅限于RAS/RAF突变亚组）；③ 3期RECOUSE试验（n=800名）显示，FTD/TPI与安慰剂相比，OS没有延长，而KRASG13突变患者与安慰剂相比，FTD/TPI治疗的OS显著改善；④ KRASG12突变与FTD诱导遗传毒性的耐药性增加相关。
【主编推荐语】基因组学极大地改善了癌症患者的治疗方式，但目前缺乏用于化疗的临床级基因组生物标志物。Nature Medicine近期发表的文章，发现KRASG12突变是预测FTD/TPI治疗降低OS益处的生物标志物，对约28%考虑使用FTD/TPI治疗的mCRC患者具有潜在意义。（@章台柳）
Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer
2023-03-02, doi:10.1038/s41591-023-02240-8
转移性结直肠癌（mCRC） 化疗 KRASG12 Joris van de Haar Emile E Voest Nicola Valeri
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Nature子刊：大肠癌如何对铂类化疗药耐药？

Nature Communications [IF:17.694]
① 在结直肠癌小鼠模型及结直肠癌患者中，化疗结束后，奥沙利铂大量累积于CAF中；② 奥沙利铂在CAF中的累积促进小鼠的结直肠癌进展，并与结直肠癌患者的较差预后相关；③ 奥沙利铂在CAF中的累积增强肿瘤微环境中的TGF-β活性，诱导自分泌激活，从而增加IL-11的产生，后者促进结直肠癌的发生发展；④ 在肿瘤微环境中，骨膜蛋白可作为奥沙利铂诱导的TGF-β活性的标志物；⑤ 在共识分子亚型4及对铂类药物不敏感的结直肠癌患者中，骨膜蛋白表达上调。
【主编推荐语】部分癌症患者无法从基于铂类药物的化疗中获益。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，发现在化疗结束后，奥沙利铂可在癌症相关成纤维细胞（CAF）中大量累积，并增强TGF-β活性，从而促进小鼠的结直肠癌进展，并与结直肠癌患者的较差预后相关。（@aluba）
Long-term platinum-based drug accumulation in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal cancer progression and resistance to therapy
2023-02-10, doi:10.1038/s41467-023-36334-1
延伸阅读： 【Medical Xpress】
肿瘤相关成纤维细胞 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 铂类药物 结直肠癌 Jenniffer Linares Alexandre Calon
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Nature子刊：COX2抑制剂或可克服BRAFV600E大肠癌耐药性

Nature Cancer [IF:23.177]
① 通过功能性激酶组筛选，发现SRC家族激酶在体内/外用BRAF±MEK±EGFR抑制剂治疗后被显著激活，能有效克服BRAFV600E CRC对BRAF抑制剂的耐药性；② 靶向SRC同样也可提高BRAF+EGFR双抑制剂联用的疗效；③ 机制上，SRC激活后可调节β-catenin功能，驱动细胞转录的重编程以维持和适应治疗压力；④ SRC的代偿性激活由自分泌前列腺素E2环介导，这一过程可被环氧合酶2（COX2）抑制剂阻断，COX2与BRAF+EGFR共同靶向可持久抑制CRC异种移植肿瘤。
【主编推荐语】多项研究发现BRAF V600E的存在标志着转移性结直肠癌（mCRC）的预后极差，与黑色素瘤不同，BRAF V600E mCRC对BRAF抑制剂单一疗法没有明显反应。如果与MEK抑制剂或抗EGFR抗体联合使用可提高其反应率，但依然无法对大多数肿瘤持久生效。近日，加州大学旧金山分校研究人员在Nature Cancer发表最新研究，发现在靶向BRAF±EGFR后，SRC激酶得以激活，若同时对SRC加以抑制则能增加体内外的治疗效果。而靶向环氧合酶2（COX2）可在体内外重现SRC抑制效果。总之，该研究提出了一种临床可行的治疗BRAFV600E CRC的药物联用策略，值得关注。（@九卿臣）
A reversible SRC-relayed COX2 inflammatory program drives resistance to BRAF and EGFR inhibition in BRAFV600E colorectal tumors
2023-02-09, doi:10.1038/s43018-022-00508-5
延伸阅读： 【BioArtMED】
肠癌 耐药性 研究论文 基础研究 功能性激酶 环氧合酶2 异种移植肿瘤 结直肠癌 Ana Ruiz-Saenz Chloe E Atreya Changjun Wang Bo Pan Jean-Philippe Coppé
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JAMA子刊：系统性治疗对小肠腺癌的生存益处如何（荟萃分析）

JAMA Network Open [IF:13.353]
① 纳入57项队列研究或2期试验，共涉及35176例小肠腺癌（SIAs）患者，总结目前系统性治疗对SIAs患者生存益处的证据；② 基于氟嘧啶的辅助化疗与SIAs患者的总生存期（OS）增加相关，与肿瘤位置无关，且获益随肿瘤进展阶段而增加，III期患者的死亡风险可降低45%；③ 姑息性化疗也与OS获益有关，氟嘧啶-奥沙利铂方案优于其他一线方案；④ 免疫治疗在先前治疗过的缺陷错配修复肿瘤中显示出50%的总有效率，化疗联用贝伐单抗可显著延长无进展生存期。
【主编推荐语】小肠腺癌（SIAs）是一种罕见的癌症，发病率约为每10万人1到3.5例，但预后较差。由于缺乏高质量及特异性的临床试验，SIAs的最佳治疗策略在很大程度上尚不清楚。尽管SIAs的分子特征与结直肠癌有显著区别，临床上通常遵循结直肠癌的治疗指南。荷兰阿姆斯特丹大学研究人员近日在JAMA Network Open发表荟萃分析，对目前已有的系统性治疗对SIAs患者生存益处的证据进行了全面总结，有益于SIAs患者临床治疗方案的选择和指导未来关于SIAs的临床试验。（@芥末）
Evaluation of Systemic Treatments of Small Intestinal Adenocarcinomas - A Systematic Review and Meta-analysis
2023-02-24, doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.0631
小肠腺癌 荟萃分析 系统性治疗 辅助化疗 姑息化疗 免疫疗法 Tim de Back Louis Vermeulen Dirkje Sommeijer
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