第2162期：于君、李晓星等GUT新证：新冠病毒如何伤肝胆？
本期话题：新冠病毒，IBD，乳糜泻，SMAD4，ILC，抗生素，食物过敏，肠-胰腺轴
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2022年05月03日

于君等+李晓星+许丽霞：新冠病毒感染肝胆类器官

Gut [IF:31.793]
① SARS-CoV-2感染人肝、胆类器官，很容易检测到S蛋白的表达，感染24h后，病毒载量显著增加，且在96h、48h在肝、胆类器官中维持稳定；② 活的SARS-CoV-2可在裂解的类器官及培养上清液扩增；③ 病毒颗粒存在于内腔、类器官的基外侧和顶端，以及膜结构小泡；④ SARS-CoV-2感染导致肝脏和胆汁类器官中高表达促炎性趋化因子/细胞因子，包括CXCL1；⑤ SARS-CoV-2的替代性功能受体ASGR1在感染的肝类器官上调，或解释肝类器官的病毒载量高于胆管类器官。
【主编推荐语】研究显示，COVID-19患者的γ-谷氨酰转移酶（37%）和总胆红素（5%）异常升高，与患者死亡率较高有关。然而，新冠病毒（SARS-CoV-2）是否可以感染人肝细胞和胆总管细胞，从而造成局部损伤，尚不清楚。香港中文大学的于君、中山大学第一附属医院的许丽霞和李晓星与团队在Gut发表letter文章，发现人类肝脏和胆汁类器官易受SARS-CoV-2感染，并支持病毒大量复制，诱导产生促炎性细胞因子/趋化因子，导致局部肝细胞和胆管细胞受损，胆汁酸积聚，进而导致肝损伤。（@章台柳）
Mechanistic insight of SARS-CoV-2 infection using human hepatobiliary organoids
2022-04-22, doi:10.1136/gutjnl-2021-326617
COVID-19 肝胆 类器官 新冠 SARS-CoV-2 Yi Zhao Xiaoxing Li Lixia Xu Jun Yu
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黄秀娟：新冠期间的IBD管理（综述）

Gut [IF:31.793]
① IBD患者的新冠肺炎风险并未增加，住院率、重症率及死亡率也无显著变化；② IBD患者的新冠肺炎不良结局风险因素包括高龄、并存病、皮质类固醇使用及IBD活动性增加；③ 接受生物制剂治疗且未患新冠肺炎的IBD患者应继续原有治疗；④ 疫情期间的内镜检查减少导致漏检癌症增加；⑤ 无论所处的治疗周期，IBD患者应接受完整新冠疫苗接种，皮质类固醇、抗TNF及JAK抑制剂治疗可能抑制疫苗应答；⑥ 接受多种免疫抑制药物治疗的IBD患者可能需要强化免疫策略。
【主编推荐语】来自香港中文大学的黄秀娟团队在Gut上发表的一篇综述文章，从新冠肺炎风险、新冠肺炎不良结局的风险因素、药物治疗、内镜检查、疫苗接种等方面，对新冠疫情期间应如何对IBD患者进行管理进行了总结。（@aluba）
Recent advances in clinical practice: management of inflammatory bowel disease during the COVID-19 pandemic
2022-04-27, doi:10.1136/gutjnl-2021-326784
IBD 综述 新冠肺炎 Siew C Ng Simeng Lin Louis HS Lau Neil Chanchlani
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高危儿童的乳糜泻风险因素

Gastroenterology [IF:33.883]
① 纳入944名乳糜泻遗传易感儿童，中位随访8.3年期间，共135名儿童确诊乳糜泻；② 乳糜泻在女孩中更多发（59% vs. 41%）；③ HLA-DQ2纯合子儿童的乳糜泻风险显著高于其它HLA位点，DR3-DQ2/DR3-DQ2及DR3-DQ2/DR7-DQ2的8年累积发病率分别为45.0%及28.9%；④ DR3-DQ2/DR7-DQ2与乳糜泻风险增加的关联仅在女孩中存在；⑤ 基于乳糜泻风险因素构建的预测模型在验证队列中也有较好的拟合效果。
【主编推荐语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，在944名乳糜泻遗传易感儿童中，发现女孩及HLA-DQ2纯合子的乳糜泻风险更高，并基于风险因素构建了乳糜泻预测模型，在验证队列中也有较好的准确性。（@aluba）
Prediction models for celiac disease development in children from high-risk families: Data from the PreventCD cohort
2022-04-26, doi:10.1053/j.gastro.2022.04.030
乳糜泻 研究论文 前瞻性队列研究 Caroline R Meijer Renata Auricchio
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SMAD4抑制肠道炎症的非TGF-β依赖性机制

Journal of Clinical Investigation [IF:19.456]
① T细胞中的SMAD4具有非TGF-β依赖性功能，在小鼠的严重慢性肠道炎症中起到保护性作用；② SMAD4可抑制菌群驱动的CD8αβ+ T细胞在肠道上皮的积累及活化；③ 机制上，在TGF-β信号发生之前，SMAD4可与naive CD8+ T细胞中的部分TGF-β靶基因的启动子及增强子结合，或调节组蛋白去乙酰化，以抑制相关基因的表达；④ SMAD4可抑制TGF-β信号抑制因子（如Smad7及Smurf2）的表达，使naive CD8+ T细胞更容易发生TGF-β介导的免疫抑制。
【主编推荐语】SMAD4是TGF-β信号的介导因子，通过调控T细胞以抑制IBD。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究结果，揭示了SMAD4通过非TGF-β依赖性机制调控肠道炎症的机制：在TGF-β信号发生之前，SMAD4可抑制TGF-β靶基因的表达，以限制TGF-β信号负反馈回路相关基因的表达，使naive CD8+ T细胞更容易发生TGF-β介导的免疫抑制。（@aluba）
SMAD4 TGF-β-independent function preconditions naive CD8+ T cells to prevent severe chronic intestinal inflammation
2022-04-15, doi:10.1172/JCI151020
SMAD4 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） TGF-β信号通路 肠道炎症 CD8+ T细胞 肠道免疫 Ramdane Igalouzene Julien C Marie Saïdi M'Homa Soudja
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Science子刊：扁桃体CD45RA+ ILCs具有分化潜能

Science Immunology [IF:30.63]
① 扁桃体中表达CD45RA的ILCs缺乏增殖活性，并根据CD62L表达分为两个亚群；② 根据转录、代谢、表观遗传学和细胞因子产生等特征，CD62L+ILCs与循环中幼稚ILCs相似，CD62L−ILCs更类似于分化的ILCs，但两者在表观遗传上具有类似；③ CD62L+和CD62L−ILCs含有ILC1/NK和ILC3的单一和多效前体细胞，二者分化导致代谢重编程，包括糖酵解相关基因的上调；④ IBD患者的发炎粘膜中CD62L-ILCs可优先分化为产IL-22的ILC3。
【主编推荐语】Science Immunology近期发表的文章，发现扁桃体CD45RA+ ILCs处于非增殖状态，且细分成CD62L+和CD62L-的两群具有不同的分化潜能，这或与不同的组织微环境相关，提示我们靶向这些细胞或可用于恢复组织-免疫的平衡。（@章台柳）
CD45RACD62L ILCs in human tissues represent a quiescent local reservoir for the generation of differentiated ILCs
2022-04-15, doi:10.1126/sciimmunol.abj8301
延伸阅读： 【Medical Xpress】
天然淋巴细胞ILC 扁桃体 分化 Efthymia Kokkinou Jenny Mjösberg
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Nature子刊：肠道成纤维网状细胞掌控先天淋巴样细胞稳态

Nature Communications [IF:17.694]
① 先天淋巴样细胞RORγt+ ILC3聚集+淋巴毒素β受体（LTβR）信号转导启动肠道隐窝斑（CPs）形成；② 而特异性成纤维网状细胞（FRCs）促进其分化成为成熟孤立淋巴组织（SILT）；③ 单细胞转录组分析显示该FRCs亚型表达Ccl19，敲除其LTβR表达阻断CPs发育；④ FRCs控制ILCs稳态，互作组分析揭示FRCs-ILCs互作的主要因子（IL7、IL15、CXCL12、CXCL13等）和过程；⑤ 体内实验证实淋巴毒素驱动FRCs激活及其正反馈调节包括IL7的生成，维持ILCs功能性。
【主编推荐语】Nature Communications最新发表的论文，揭示了肠道固有层维持和调节先天淋巴样细胞库的分子机制和信号。着重阐述了一类肠道特异性成纤维网状细胞（FRCs）对孤立淋巴滤泡成熟分化的作用。（@好雨）
Intestinal fibroblastic reticular cell niches control innate lymphoid cell homeostasis and function
2022-04-19, doi:10.1038/s41467-022-29734-2
肠道成纤维网状细胞 先天淋巴样细胞 互作组 研究论文 Hung-Wei Cheng Urs Mörbe Burkhard Ludewig
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湘雅医院：生命早期的抗生素治疗增加小鼠对DSS诱导结肠炎的敏感性

Microbiology spectrum [IF:9.043]
① 通过抗生素干扰、DSS诱导的小鼠结肠炎模型，探索不同生命早期阶段（围产期、哺乳期和断奶后营养期）肠道菌群的发育；② 收集母鼠和胎鼠肠道样本进行宏基因组测序发现，产前胎鼠肠道存在菌群且不同部位的菌群结构与其母鼠相应部位的菌群结构相似；③ 出生时不同肠道部位的粘液菌群多样性比其他阶段的更高，且随着饮食改变其变化很大；④ 生命早期尤其是哺乳期，抗生素处理会影响成年小鼠肠道菌群的组成和多样性，并增加小鼠患结肠炎的风险。
【主编推荐语】中南大学湘雅医院的殷亚妮团队在Microbiology spectrum上发表的一项最新研究结果，通过研究小鼠不同生命早期阶段（围产期、哺乳期和断奶后营养期）肠道菌群发育及其对DSS诱导结肠炎的敏感性，发现早期抗生素的暴露加剧小鼠肠道菌群的变化和DSS诱导结肠炎的敏感性，同时证实小鼠出生前胃肠道中就存在细菌，且哺乳期在为肠道菌群发育中具有重要作用。（@章台柳）
Development of Early-Life Gastrointestinal Microbiota in the Presence of Antibiotics Alters the Severity of Acute DSS-Induced Colitis in Mice
2022-04-19, doi:10.1128/spectrum.02692-21
肠道菌群发育 结肠炎 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 抗生素 幼年小鼠 Xiaojun Li Yani Yin
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糖蛋白中的α-Gal促进肉类过敏患者的延迟反应

Journal of Allergy and Clinical Immunology [IF:14.29]
① α-Gal综合征患者的IgE抗体可识别兔红细胞中分离的糖脂，后者包含大量的末端α-Gal表位，可强烈地激活患者的嗜碱性粒细胞；② 在猪肾及牛肉中，糖蛋白比糖脂包含更多的α-Gal；③ 猪肾及牛肉的蛋白提取物及脂质提取物均可激活患者的嗜碱性粒细胞，前者的激活能力更强；④ 猪肾中携带α-Gal的糖蛋白可在胃肠道消化条件下维持稳定，煮熟后的猪肾糖蛋白可抵抗胃消化，但可被肠道消化降解。
【主编推荐语】α-Gal综合征与α-Gal特异性IgE相关，表现为摄入哺乳动物肉类2-6小时后的过敏反应，带有α-Gal的糖脂被认为是这种延迟反应的主要触发因素。Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究，对比了天然食物来源中的糖脂及糖蛋白所携带的α-Gal的过敏原性，发现相比于糖脂，糖蛋白中含有更多的α-Gal表位，且在体外能够更强地激活α-Gal综合征患者的嗜碱性粒细胞。该研究结果提示，糖蛋白中的α-Gal主要介导了肉类过敏中的延迟反应。（@aluba）
α-Gal present on both glycolipids and glycoproteins contributes to immune response in meat-allergic patients
2022-04-19, doi:10.1016/j.jaci.2022.02.030
α-Gal 研究论文 食物过敏 基础研究 Neera Chakrapani Christiane Hilger
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肠道致病菌通过肠-胰腺轴促进胰岛自身免疫

Mucosal Immunology [IF:8.701]
① 注入结肠壁的荧光葡聚糖聚集在胰腺淋巴结（PaLN）的被膜下淋巴窦；② 注入结肠壁的荧光卵清蛋白被PaLN中的树突细胞和巨噬细胞摄取；③ 鼠柠檬酸杆菌感染诱导树突细胞从结肠迁移到PlaN，在PaLM的髓质淋巴窦和内皮层中可检测到细菌DNA；④ 鼠柠檬酸杆菌感染后可在巨噬细胞、肠道来源CD103+ 树突细胞及CD103-/XCR1+ 驻留性树突细胞中被检测到；⑤ 鼠柠檬酸杆菌感染NOD小鼠，可增加促炎因子表达，并促进PaLN中的树突细胞和胰岛特异性T细胞的激活。
【主编推荐语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究结果，通过荧光标记的葡聚糖、卵清蛋白及鼠柠檬酸杆菌，发现肠道致病菌感染后可通过淋巴通路从结肠进入胰腺，并促进NOD小鼠的胰岛自身免疫反应。（@aluba）
Infection with the enteric pathogen C. rodentium promotes islet-specific autoimmunity by activating a lymphatic route from the gut to pancreatic lymph node
2022-02-09, doi:10.1038/s41385-022-00490-2
肠-胰腺轴 1型糖尿病 研究论文 肠道致病菌感染 基础研究 啮齿动物（小鼠） Sakari Pöysti
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