第2645期：今日Science：一种膳食纤维可调动免疫，增强消化，改善代谢
本期话题：膳食纤维，胃肠生理，衰老，肥胖，肠脑互作障碍，胃肠病学，肠上皮，IBD，肠神经
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09月08日

Science：膳食几丁质调动免疫，增强消化，改善代谢

Science [IF:56.9]
① 膳食几丁质可引发小鼠胃膨胀，通过诱导胃簇细胞产生IL25等机制激活2型天然淋巴细胞（ILC2）；② 几丁质诱导的内源性胃2型免疫回路，驱动了胃肠道组织重塑，促进了胃主细胞扩增，使其产生更多消化几丁质的酶AMCase和其他消化酶，从而使小鼠适应膳食几丁质；③ 几丁质的这些作用不依赖于菌群，虽然其能改变肠道菌群组成；④ 补充几丁质可改善高脂喂养的肥胖小鼠的代谢健康，而缺乏AMCase的小鼠补充几丁质可增强基础2型免疫、抵抗肥胖。
【主编推荐语】几丁质（甲壳质）是一种膳食纤维，是昆虫等节肢动物和真菌中含量极高的天然多糖，可引发2型（过敏性）免疫反应。膳食纤维主要是由肠道菌群发酵降解，但几丁质的消化方式可能不同，因为不仅共生微生物，哺乳动物自身也广泛编码保守的几丁质消化酶。Science发表的一项最新研究发现，几丁质的消化可能主要依赖于宿主自身的酶，而这种酶的分泌是由摄入几丁质后诱导的2型免疫所介导的，这使得动物能够适应饮食中的几丁质。给食源性肥胖小鼠补充几丁质可改善其代谢；而在缺乏几丁质消化酶的小鼠中，补充几丁质可使其抵抗肥胖，这可能与增强的2型免疫有关。这些发现为治疗肥胖等代谢性疾病提供了新思路。（@mildbreeze）
A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin
2023-09-07, doi:10.1126/science.add5649
延伸阅读： 【ScienceDaily】 【医诺维】 【丁香学术】
膳食纤维 Do-Hyun Kim Steven J Van Dyken
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膳食纤维代谢物对结肠上皮稳态的影响（综述）

Trends in Microbiology [IF:15.9]
① 人类肠道拥有多种共生细菌群落，有助于膳食纤维的消化；② 丁酸盐由于其有效氧化和产ATP能力，通常认为是结肠上皮细胞的主要燃料；③ 结肠上皮细胞的高周转需要额外的碳源进行DNA、RNA、蛋白质和脂质等合成，仅通过丁酸盐无法实现；④ 葡萄糖是哺乳动物细胞的通用碳源，可以从血液循环或肠道菌群代谢中获得；⑤ 通过细菌酶分解膳食纤维广泛产生的单糖通过各种专用的糖转运蛋白被肠道上皮细胞吸收，从而为生物质生产提供碳源。
【主编推荐语】人类结肠上皮细胞的能量和碳代谢主要来源于肠道细菌产生的代谢物，虽然丁酸盐通常被认为是代谢的主要燃料，但仅靠它无法满足细胞合成功能的所有碳需求。通过循环或微生物代谢输送的葡萄糖是DNA、RNA、蛋白质和脂质生产等合成过程的通用碳源。详细了解上皮碳和能量代谢对消化和代谢疾病（炎症性肠病和2型糖尿病）的上皮再生尤为重要。近期发表于Trends in Microbiology上的综述，回顾了不同结肠菌群代谢物在结肠细胞的能量和碳代谢中的产生和作用，并批判性地评估了丁酸盐是首选燃料的普遍看法。（@RZN）
Beyond butyrate: microbial fiber metabolism supporting colonic epithelial homeostasis
2023-08-16, doi:10.1016/j.tim.2023.07.014
短链脂肪酸 纤维代谢 综述 基础研究 结肠细胞代谢 结肠细胞增殖 肠道菌群 结肠上皮细胞 Raphael R Fagundes Klaas Nico Faber
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Cell子刊：联结衰老和肥胖的新思路—代谢弹性

Cell Metabolism [IF:29]
① 提出一个名为“代谢弹性”的概念，并定义了一种基因弹性分数（GElaS）用于评估其在代谢动态中的应对及恢复能力；② 当应用于小鼠和非人灵长类动物中，证实GElaS可展现代谢器官适应代谢变化的能力，也能呈现生物体的代谢变化；③ 衰老小鼠的代谢弹性及基因表达弹性均明显受损，且代谢弹性在肥胖中同样受损，与衰老受损高度重合，而间歇性进食可显著提高代谢弹性；④ 在进食状态下补充噻唑烷二酮激活PPAR可增加代谢弹性，提高对胰岛素敏感性。
【主编推荐语】衰老和肥胖是当前世界上的重大健康问题，衰老与肥胖都是复杂的系统性疾病，逐步会引发多器官功能衰退和长期损伤。然而，目前关于这些信号通道的研究和对相关的代谢表型的描述往往是单一和静态的，忽略了“动态”这一代谢状态的核心特征。近日，杜克-新加坡国立大学孙磊、美国哥伦比亚大学的研究人员在Cell Metabolism发表最新研究，定义及开发了一种基因弹性分数，利用小鼠和猴子为模型用以量化解析代谢弹性在生理状态下的变化，发现在衰老和肥胖中存在着代谢弹性受损，值得关注。（@九卿臣）
Deciphering the decline of metabolic elasticity in aging and obesity
2023-08-24, doi:10.1016/j.cmet.2023.08.001
延伸阅读： 【生物世界】 【学术经纬】 【BioArt】
代谢弹性 衰老 研究论文 基础研究 基因弹性分数 噻唑烷二酮 胰岛素敏感性 动物实验 肥胖 Qiuzhong Zhou Lexiang Yu Li Qiang Lei Sun
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胃肠运动异常是肠脑互作障碍的主要因素和潜在治疗靶标（综述）

Gut [IF:24.5]
① 本文的目的是在肠-脑相互作用障碍（DGBI）的背景下回顾胃肠道运动功能异常的证据；② 这些异常包括食管运动、胃排空、胃调节、结肠运输、结肠运动、结肠容积和直肠排空的异常；③ 对于有关胃肠运动功能障碍的每一节，本文描述了检查DGBI的首选方法和据此方法记录在案的肠道运动功能障碍；④ 肠道运动的非侵入性检测以及针对肠道运动异常的治疗干预表明，对行为治疗、经验性饮食或药物治疗的一线疗法没有反应的DGBI患者应考虑这样的检测。
【主编推荐语】很多胃肠道症状都跟心理因素有关，包括最常见的肠易激综合征和功能性消化不良，由于功能性胃肠病的病理生理学很复杂，涉及肠脑相互作用的双向失调（通过肠-脑轴途径），以及肠内微生物失调、粘膜免疫功能改变、内脏超敏反应和胃肠道蠕动异常，所以也被称之为肠脑相互作用障碍（DGBI）。相关指南推荐使用改变肠道运动功能的药物治疗DGBI，包括促动剂和促泌剂。一些对肠道运动功能的非侵入性评估已经得到验证。基于对DGBI肠道运动障碍的记录和治疗，有望对患者进行个体化治疗。近期发表于Gut的一篇综述对DGBI背景下胃肠道运动功能异常的证据进行了介绍。（@注册营养师陈彬林）
Abnormal gastrointestinal motility is a major factor in explaining symptoms and a potential therapeutic target in patients with disorders of gut–brain interaction
2023-09-04, doi:10.1136/gutjnl-2023-330542
Michael Camilleri
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Nature子刊：多学科合作推动胃肠病学相关技术的发展（观点）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:65.1]
① 胃肠病学进行跨学科技术创新的时机已经成熟，如涉及多学科高度协作开发的可服用设备是胃肠病学的一个蓬勃发展的领域；② 多学科合作的主要挑战是临床医生和工程师经常使用不同的技术语言，目标也不一致，这些挑战可通过制定以目标为基础的研究方案来克服，重点是解决具体问题；③ 技术研发的另一个主要挑战是转化为临床应用，创新的成功不仅依赖于临床医生和工程师之间的合作，也需要早期与患者、监管机构、决策者和生物伦理学家的接触。
【主编推荐语】近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表了Khalil B. Ramadi的一篇观点文章，文中指出，针对胃肠道的新技术可能会彻底改变消化系统和其他疾病的诊断和治疗，这些技术的开发需要包括临床医生、工程师、决策者、生物伦理学家和患者在内的多学科团队。（@注册营养师陈彬林）
Inter-disciplinary collaboration for innovation in gastroenterology
2023-08-01, doi:10.1038/s41575-023-00831-x
Khalil B Ramadi
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上皮来源的TNF是粘蛋白稳态的上游调节因子

Journal of Clinical Investigation [IF:15.9]
① 由上皮产生的炎性细胞因子TNF通过控制细胞分化和囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）活性，在调节粘蛋白稳态方面发挥作用；② 抑制上皮TNF可以促进分泌性祖细胞分化为产生粘液的杯状细胞，对于维持粘蛋白稳态非常重要；③ 肠道类器官中，TNF治疗和CFTR抑制表明TNF通过CFTR促进离子传输和腔内流动；④ 缺乏TNF会导致肠道运输时间变慢，这可能是由于粘液积聚增加和管腔液泵送减少所致；⑤ 上皮是推动粘蛋白表型的TNF产生的重要来源。
【主编推荐语】胃肠道依靠粘蛋白的产生、成熟和转运来抵御病原体并润滑上皮衬里。Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，指出成人肠道中存在TNF-CFTR信号轴调控粘蛋白稳态，并确定上皮来源的TNF是粘蛋白稳态的上游调节因子。（@章台柳）
Epithelial TNF controls cell differentiation and CFTR activity to maintain intestinal mucin homeostasis
2023-08-29, doi:10.1172/JCI163591
肠道上皮 TNF 粘蛋白 Efren A Reyes David Castillo-Azofeifa Jérémie Rispal Zev J Gartner Ophir D Klein
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Nature子刊：IL-33/EGF回路促进肠损伤后上皮细胞再生

Nature Communications [IF:16.6]
① 本研究利用辐射损伤来模拟肠道病理，发现白细胞介素-33 (IL-33)/ST2轴通过诱导表皮生长因子（EGF）的产生来调节内在上皮再生；② 三维成像和干细胞室内的谱系特异性RiboTag诱导表明，肠道干细胞（ISCs）在辐射损伤时表达IL-33；③ 邻近的Paneth细胞通过增加EGF产生来响应IL-33，从而促进ISC的恢复和上皮的再生；这些发现揭示了一种未知的生态位调控和隐窝再生的途径；④ 这种再生回路突出了IL-33活性的广度以及EGF治疗肠道损伤的治疗潜力。
【主编推荐语】肠道干细胞（ISCs）维持肠上皮稳态，但对ISCs及其损伤后生态位的调节机制尚不清楚。近期发表于Nature Communications的一项研究发现，IL-33协调肠辐射损伤后的上皮再生，限制隐窝丢失并促进干细胞室的恢复。（@注册营养师陈彬林）
A tissue-intrinsic IL-33/EGF circuit promotes epithelial regeneration after intestinal injury
2023-09-05, doi:10.1038/s41467-023-40993-5
延伸阅读： 【中科研域】
Alan M Hanash Marco Calafiore
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国内团队Science子刊：抑制分选连接蛋白10或可治疗克罗恩病

Science Advances [IF:13.6]
① 肠道组织中分选连接蛋白10(SNX10)的表达与人类克罗恩病（CD）和小鼠结肠炎的严重程度呈正相关；② 肠上皮细胞或肠干细胞（ISC）中条件性敲除SNX10可通过维持与细胞内胆固醇合成增加相关的ISC群体以促进肠粘膜修复；③ SNX10缺失导致ERLIN2与SCAP解离，增强甾醇调节元件结合蛋白2(SREBP2)的激活，导致胆固醇生物合成增加；④ SNX10的一种小分子抑制剂DC-SX029具有治疗CD的药物潜力。
【主编推荐语】肠干细胞（ISC）是治疗炎症性肠病的潜在靶点，而胆固醇的可用性对于ISC的干性至关重要，低血浆胆固醇是克罗恩病（CD）的典型特征，然而它对粘膜愈合的影响仍不清楚。近日，复旦大学沈晓燕、陈道峰团队联合上海交通大学杜鹏团队在Science Advances上发表文章，发现分选连接蛋白10(SNX10)在维持ISC干性方面的重要作用，并提供了一种通过SREBP2介导的ISC干性恢复以实现粘膜愈合的策略。（@圆圈儿）
Inhibiting sorting nexin 10 promotes mucosal healing through SREBP2-mediated stemness restoration of intestinal stem cells
2023-08-30, doi:10.1126/sciadv.adh5016
延伸阅读： 【iMedicines】 【BioArt】
WeilianBao Yan You JiahuiNi Peng Du DaofengChen Xiaoyan Shen
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Cell子刊：结肠炎中，创伤愈合可导致创始祖细胞的克隆扩张

Developmental Cell [IF:11.8]
① 通过利用三维成像、定量命运追踪和单细胞转录组学对急性小鼠结肠炎进行研究；② 上皮组织的创伤修复始于对再生的结构限制的丧失，形成融合的似迷宫通道，其中包含上皮细胞重编程为非增殖可塑状态；③ 随后，占比小但高度增殖的上皮创始祖细胞（FPC）出现，并进行广泛的细胞分裂，使流体样谱系混合并在结肠表面扩散；④ 隐窝出芽恢复腺体组织，形成克隆扩张模式；⑤ 在可塑性的关键时期内创始祖细胞的出现和功能，代表了再生的治疗靶点。
【主编推荐语】癌症是炎症性肠病的常见结果，可能源于上皮损伤和愈合的反复循环。Developmental Cell近期发表的文章，通过研究急性小鼠结肠炎和正常愈合，发现在特化的伤口相关隐窝结构中，观察到高度增殖的上皮祖细胞群体的出现和大规模克隆扩增。（@章台柳）
Wound-healing plasticity enables clonal expansion of founder progenitor cells in colitis
2023-08-30, doi:10.1016/j.devcel.2023.08.011
结肠炎 创始祖细胞 Cambrian Y Liu D Brent Polk
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Ret对肠神经嵴细胞的增殖和分化是必要的

PNAS [IF:11.1]
① 表达Ret的肠神经嵴衍生细胞是包含肠神经系统(ENS)祖细胞、神经胶质和神经元定向细胞的异质性群体；② Ret功能丧失(LoF)无法产生抑制性运动神经元发育轨迹的神经元，导致兴奋性运动神经元发育程序；③ Ret LoF影响先天性巨结肠症相关基因和Ret基因调控网络基因的表达；④ Ret缺失导致早熟分化和增殖的ENS前体细胞数量减少；⑤ ENS发育中，Ret有助于形成具有抑制性神经元亚型、ENS祖细胞细胞周期及神经元和胶质细胞发育时间的多种不同细胞表型。
【主编推荐语】受体络氨酸激酶（Ret）在肠道神经网络建成过程中对肠道神经嵴细胞的增殖和分化就有重要的作用。尽管目前在基因表达调控方面对于Ret参与调控神经嵴细胞的作用有了一定的研究，但是在Ret缺失时，肠道神经发育的细胞类型变化和状态类型变化特征的研究较少。近日，发表在PNAS上的文章，对Ret缺失小鼠的肠道神经发育中富集肠神经嵴来源的分化细胞进行了单细胞测序分析，对Ret在肠神经发育过程中调控肠神经嵴细胞的增殖分化额作用提供了重要的证据。（@圆圈儿）
Ret deficiency decreases neural crest progenitor proliferation and restricts fate potential during enteric nervous system development
2023-08-16, doi:10.1073/pnas.2211986120
Elizabeth Vincent Sumantra Chatterjee Aravinda Chakravarti Loyal A Goff
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