第2656期：今日Nature：神经如何帮助肠道愈合？
本期话题：肠道再生，神经，ILC3，肠道生理，T1D，IBD，药物研发，关节炎，食物过敏，乳糜泻
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09月19日

Nature：神经如何促进肠道愈合？

Nature [IF:64.8]
① 果蝇中肠从炎症损伤过渡到稳态的恢复期间，肠上皮细胞（EC）下调乙酰胆碱酯酶、上调烟碱受体亚基β3，使其对乙酰胆碱（Ach）更敏感；② 同时，一个胆碱能神经元亚群（ARCEN）感应TNF/Egr信号，增强其支配肠道的轴突特性，并释放Ach作用于EC烟碱受体，这触发了EC中Ca2+电流经Inx2/Inx7间隙连接在EC间传播，从而促进EC成熟，继而减少增殖和炎症；③ 破坏该过程会造成离子失衡、Yki/Yap激活、细胞死亡和炎症细胞因子增加等类IBD的慢性损伤。
【主编推荐语】组织如何在受损后恢复到平衡状态，对这个问题的理解有助于探究慢性疾病（如炎症性肠病（IBD）和癌症）的发病机制。Nature发表的一项最新研究以DSS诱导的果蝇中肠的炎症损伤为模型，对该问题进行了探索，揭示了一个神经依赖性和生物电依赖性的肠道再生机制。该研究发现，在肠道再生过程中，一类胆碱能神经元（命名为ARCEN）会触发肠上皮细胞（肠细胞）中的钙离子电流，这对于促进肠道在损伤后的愈合和恢复稳态非常重要。（@mildbreeze）
Cholinergic neurons trigger epithelial Ca2+ currents to heal the gut
2023-09-18, doi:10.1038/s41586-023-06627-y
延伸阅读： 【BioMed科技】
肠道生理 肠道再生 神经 肠细胞 Norbert Perrimon Afroditi Petsakou
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Nature子刊：铁代谢影响ILC3的维持和功能

Nature Immunology [IF:30.5]
① ILC3中，由转铁蛋白受体CD71（由Tfrc编码）介导的铁代谢，通过将氧化磷酸化转换成糖酵解影响线粒体呼吸，进而影响ILC3细胞的增殖以及宿主对柠檬酸杆菌感染的保护；② 干扰铁代谢会导致ILC3中芳香烃受体（Ahr）的表达和/或活性降低，Ahr是ILC3的关键调节因子；③ 在ILC3中敲除或激活Ahr分别导致CD71的上调或下调，表明Ahr介导CD71的抑制，④ 在机制上，Ahr直接与Tfrc启动子结合以抑制转录；⑤ 铁过载部分恢复Ahr缺失小鼠小肠中ILC3缺陷。
【主编推荐语】芳香烃受体（Ahr）对于ILC3的维持和功能至关重要。Nature Immunology近期发表的文章，发现ILC3细胞的铁代谢会影响Ahr的活性，而Ahr直接抑制转铁蛋白受体CD71的转录，揭示出铁代谢以及Ahr-CD71-铁轴对ICL3的维持、代谢适应性和功能有重要作用。（@章台柳）
Nutrition impact on ILC3 maintenance and function centers on a cell-intrinsic CD71–iron axis
2023-09-14, doi:10.1038/s41590-023-01612-z
肠道免疫 铁代谢 ILC3细胞 芳香烃受体（AHR） Lifeng Xiong Liang Zhou
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Nature子刊：NGLY1缺陷损害肠屏障、肠道免疫和脂代谢

Nature Communications [IF:16.6]
① 果蝇特定肠道细胞中N-聚糖酶1（Pngl）缺失导致肠道屏障功能受损；② 肠道屏障缺陷通过增强应激诱导的JNK信号传导和系统性饥饿反应，增加肠上皮细胞中Foxo激活，导致先天免疫反应过度活跃和脂质分解代谢，从而导致死亡；③ 无菌培养Pngl果蝇突变体可拯救其发育迟缓，但无法挽救其存活率；④ 增加等热量饮食中的脂质含量可部分提高Pngl果蝇突变体成年后的存活率。
【主编推荐语】肠道屏障功能障碍会导致炎症及其相关的代谢变化，然而在屏障功能障碍的情况下，肠道细菌与非细菌损伤对动物健康的影响尚不清楚。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，发现胞质去糖基酶N-聚糖酶1（NGLY1或 Pngl）在果蝇幼虫中发挥着建立肠道屏障的作用，且Pngl缺失引起的致死性主要是通过非细菌诱导的免疫和代谢异常介导的。（@圆圈儿）
Gut barrier defects, intestinal immune hyperactivation and enhanced lipid catabolism drive lethality in NGLY1-deficient Drosophila
2023-09-13, doi:10.1038/s41467-023-40910-w
Hamed Jafar-Nejad Ashutosh Pandey
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婴幼儿期的胃肠道感染与胰岛素自身抗体风险的关联

Diabetes Care [IF:16.2]
① 纳入7867名儿童并进行为期10年的随访，评估胃肠道感染发作（GIEs）对胰岛自身抗体的风险；② GIE报告以及1岁以下儿童粪便中发现的诺如病毒与2-4岁儿童胰岛素自身抗体（IAA）风险增加有关；③ 1岁至2岁报告的GIEs与10岁前IAA风险较低相关，而任何其他年龄段的GIE报告都与IAA风险增加相关；④ 对GAD自身抗体（GADA）风险的影响仅限于4岁以下儿童自身抗体出现前6个月的GIEs。
【主编推荐语】近日，发表在Diabetes Care上的这篇文章，研究与年轻糖尿病环境决定因素（TEDDY）队列中胰岛自身抗体出现相关的胃肠道感染发作（GIEs），并观察到双向关联：1岁之前或IAA之前12-23个月的报告，GIEs与胰岛素自身抗体（IAA）风险增加有关；而1岁至2岁报告的GIEs与IAA风险降低有关。（@圆圈儿）
Gastrointestinal Infections Modulate the Risk for Insulin Autoantibodies as the First-Appearing Autoantibody in the TEDDY Study
2023-08-22, doi:10.2337/dc23-0518
1型糖尿病 胃肠道感染 Maria Lönnrot
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国内团队：金纳米簇或可治疗IBD和CAC

ACS Nano [IF:17.1]
① 合成并评估谷胱甘肽保护的金纳米簇GA；② IBD期间，GA专门在结肠中积聚；③ GA不仅促进IL-4处理的腹腔巨噬细胞M2分化，而且在促炎环境中将巨噬细胞极化从M1重新编程为M2；④ 机制上，GA通过激活抗氧化剂Nrf2信号通路而非传统的STAT6信号通路发挥作用；⑤ IBD小鼠中，GA处理以Nrf2依赖性方式增加M2巨噬细胞并减轻IBD，而Nrf2抑制剂治疗导致治疗效果消失；⑥ GA给药显著抑制AOM/DSS诱导的结直肠癌（CAC），且不会造成明显的组织损伤。
【主编推荐语】炎症性肠病（IBD）是导致结肠炎相关结直肠癌（CAC）的主要因素之一，因此开发有效的IBD治疗方法以预防继发性CAC至关重要，M2巨噬细胞在肠炎消退阶段发挥着至关重要的作用，然而传统药物很少针对肠道M2巨噬细胞且不易被清除，金纳米团簇因其在体内安全性和内在的生物医学活性作用而闻名。近日，北京工业大学曹楷团队联合袁卿团队在ACS Nano上发表文章，发现金纳米簇可作为纳米药物治疗IBD和CAC的潜在应用。（@圆圈儿）
Colon-Accumulated Gold Nanoclusters Alleviate Intestinal Inflammation and Prevent Secondary Colorectal Carcinogenesis via Nrf2-Dependent Macrophage Reprogramming
2023-09-10, doi:10.1021/acsnano.3c06025
延伸阅读： 【BioMed科技】
Cao Lu Qing Yuan Kai Cao
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中重度IBD的治疗药物（综述）

American Journal of Gastroenterology [IF:9.8]
① 对于溃疡性结肠炎，抗TNF药物、α4β7整合素单抗、IL-12/23单抗、JAK抑制剂及S1P调节剂已获批，应根据疾病严重程度选择药物；② 对于克罗恩病，抗TNF药物、α4β7整合素单抗、IL-12/23单抗及JAK抑制剂已获批，应根据是否有肛周病变选择药物；③ 在对当前药物失去应答或不耐受后，应更换其它靶点的药物，或在使用某种抗TNF药物后更换其它抗TNF药物；④ 对于特定人群（老年人、孕妇、肿瘤、肠外症状），对不同靶点的药物有不同的推荐程度。
【主编推荐语】American Journal of Gastroenterology上发表的一篇综述，总结并对比了已获批用于溃疡性结肠炎及克罗恩病治疗的生物制剂及小分子靶向药物的疗效及安全性数据，并讨论了在特殊人群中的使用，以此为患者的门诊治疗决策提供帮助。（@aluba）
A Review of Available Medical Therapies to Treat Moderate to Severe Inflammatory Bowel Disease in 2023
2023-08-24, doi:10.14309/ajg.0000000000002485
IBD治疗药物 综述 Shannon Chang Lisa Malter
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肠道菌群在肠炎和关节炎发展中的不同作用

EMBO Molecular Medicine [IF:11.1]
① 利用CRISPR/Cas9技术开发新型TNF驱动炎症的转基因小鼠模型：TNF emARE小鼠；② TNF emARE/ARE无特定病原体（SPF）小鼠出现自发性轴关节和外周关节炎症及回肠炎；③ TNF emARE/ARE无菌（GF）小鼠完全免受肠炎影响，但仍会出现肌肉骨骼病变；④ A20 myel-KO SPF和GF小鼠均会发展出IL-1β驱动的关节炎，但不会出现肠炎；⑤ 肠道菌群对于TNF介导的肠炎至关重要，但对于TNF和IL-1β驱动的关节炎症可有可无。
【主编推荐语】肠炎和关节炎经常共存，且患者炎症性肠病（IBD）和关节炎症之间存在显著联系，提示肠炎和关节炎症之间存在机制病理生理学联系。近日，发表在EMBO Molecular Medicine上的这篇文章，研究肠道菌群在肠炎和关节炎症发展中的作用，发现肠道菌群对于TNF介导的肠炎至关重要，但对于TNF和IL-1β驱动的关节炎症可有可无，强调针对潜在疾病驱动因素的组织特异性治疗干预措施的潜力。（@圆圈儿）
Sterile triggers drive joint inflammation in TNF- and IL-1β-dependent mouse arthritis models
2023-09-11, doi:10.15252/emmm.202317691
Alexandra Thiran Lars Vereecke
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成都中医药大学：长期冷暴露加重类风湿性关节炎

Science of the Total Environment [IF:9.8]
① 长期冷暴露增加大鼠踝关节肿胀、骨侵蚀和细胞因子水平，加重胶原诱导关节炎（CIA），引起肠道菌群失调，如毛螺菌科和瘤胃球菌科相对丰度差异下降；② 抗生素疗法消除寒冷引起的关节炎加剧；③ 粪菌移植表明移植适应寒冷菌群部分重现供体菌群特征，且复制了寒冷对CIA大鼠表型影响；④ 冷暴露干扰胆汁酸谱，降低牛磺猪去氧胆酸（THDCA）水平，且胆汁酸扰乱与TGR5-cAMP-PKA轴和NLRP3炎性小体激活有关；⑤ 口服THDCA减轻长期冷暴露引起关节炎恶化。
【主编推荐语】许多疾病都受环境温度的影响，例如暴露在寒冷的天气中会加剧类风湿性关节炎（RA）。然而，目前没有直接证据支持这一观点，并且长期冷暴露对RA影响的分子机制仍然未知。近期成都中医药大学的彭成、冯五文与团队在Science of the Total Environment上发表最新研究成果，发现长期冷暴露会加重胶原诱导的大鼠关节炎，可能与肠道菌群衍生的胆汁酸水平下降有关。（@RZN）
Chronic cold environment regulates rheumatoid arthritis through modulation of gut microbiota-derived bile acids
2023-09-09, doi:10.1016/j.scitotenv.2023.166837
冷暴露 胆汁酸 类风湿性关节炎 研究论文 基础研究 Wistar大鼠 粪菌移植（FMT） Juan Liu Fu Peng Wuwen Feng Cheng Peng
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基于芯片的肠道-免疫-皮肤轴：食物过敏研究 （综述）

Trends in Biotechnology [IF:17.3]
① 食物过敏与肠道、皮肤和淋巴结（包括免疫细胞）密切相关；② 基于器官芯片(OoC)技术，构建的3D肠道-免疫和皮肤-免疫的体外模型；③ 开发可以联合多个器官实时研究器官间连续流动串扰的OoC平台，可以减少或取代体内模型的使用；④ 肠道-免疫OoC模型更接近于黏膜免疫，皮肤免疫的OoC也得到了发展和改进，但没达到免疫能力的肠道OoC平台的水平，且与肠道OoC类似，食物过敏致敏模型也不可用；⑤ 食物过敏原致敏OoC模型中免疫区隔是必要的。
【主编推荐语】食物过敏的日益流行促使了体外预测模型的需求增加。现有的体外模型多为2D模型，与食物过敏息息相关的，基于肠道-皮肤-免疫轴的3D模型被需要。本综述阐释了基于器官芯片(OoC)技术的3D肠道-免疫和皮肤-免疫的体外模型构建以及在食物过敏研究方面的应用潜力，值得相关人士阅读。（@Bingbing）
Food allergen sensitization on a chip: the gut–immune–skin axis
2023-08-12, doi:10.1016/j.tibtech.2023.07.005
食物过敏 器官芯片 Robine Janssen Rosalinde Masereeuw
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Lancet子刊：可替代活检的乳糜泻诊断新方法

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:35.7]
① 纳入436例进行过血清抗组织谷氨酰胺转氨酶IgA（tTG-IgA）检测的疑似乳糜泻成人患者，进行十二指肠活检以确认乳糜泻诊断结果；② 血清tTG-IgA阳性和阴性患者各占83%（363例）和17%（73例），经当地和中心两级诊断后，乳糜泻诊断结果为348例真阳性、15例假阳性、66例真阴性、7例假阴性；③ tTG-IgA对乳糜泻诊断的阳性预测值为95.9%，阴性预测值为90.4%，敏感性为98.0%，特异性为81.5%；④ tTG-IgA的数值定义比定性分类更能准确诊断乳糜泻。
【主编推荐语】肠道活检是乳糜泻诊断的金标准。然而，活检存在着成本较高、患者依从性差、质控难度大、部分标本解释不一等缺点，因而建立不依赖活检的非侵入性乳糜泻诊断方法是必要的。乳糜泻患者血清中存在IgA抗肌内膜抗体，其抗原靶点为组织谷氨酰胺转氨酶（tTG)，已被用于儿童乳糜泻诊断。近日，Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了一项前瞻性队列研究的结果，确认血清tTG-IgA水平可以替代组织活检用于诊断成人乳糜泻。（@芥末）
Serum anti-tissue transglutaminase IgA and prediction of duodenal villous atrophy in adults with suspected coeliac disease without IgA deficiency (Bi.A.CeD): a multicentre, prospective cohort study
2023-09-08, doi:10.1016/S2468-1253(23)00205-4
乳糜泻 研究论文 组织谷氨酰胺转氨酶IgA Carolina Ciacci Fabiana Zingone
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