第2413期：GUT新发现：肠菌可影响大肠癌术后的吻合口愈合
本期话题：术后愈合，超加工食品，有机食品，上皮TGFβ，诊断模型，免疫治疗，液体活检，超声技术，肝内胆管癌，胃肠道恶性肿瘤
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01月09日

肠道菌群影响结直肠癌术后的吻合口愈合

Gut [IF:31.793]
① 将结直肠癌术后发生AL或未发生AL的患者的术前粪菌移植给AL小鼠模型，移植AL患者粪菌的AL小鼠的吻合口愈合较差；② 在患者及小鼠中，吻合口愈合与Alistipes onderdonkii及Parabacteroides goldsteinii的相对丰度相关；③ 口服补充Alistipes onderdonkii可增加小鼠的吻合口渗漏，而灌胃Parabacteroides goldsteinii可通过发挥抗炎作用以改善吻合口愈合；④ AL患者及移植AL患者粪菌的AL小鼠的术前黏膜MIP-1α、MIP-2、MCP-1及IL-17A/F上调。
【主编推荐语】吻合口瘘（AL）是导致结直肠癌死亡及复发的主要并发症。来自Gut上发表的一项最新研究结果，将结直肠癌术后发生AL的患者的术前粪菌移植给AL小鼠模型后，可导致吻合口愈合较差，并鉴定出了可调节吻合口愈合的特定肠道细菌。另外，AL患者术前的特定黏膜促炎因子表达上调。（@aluba）
Gut microbiota influence anastomotic healing in colorectal cancer surgery through modulation of mucosal proinflammatory cytokines
2022-12-30, doi:10.1136/gutjnl-2022-328389
延伸阅读： 【Medical Xpress】
菌群-免疫互作 结直肠癌 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 促炎细胞因子 结直肠癌手术 吻合口瘘 Roy Hajjar Manuela M Santos
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超加工食品吃得越多，结直肠癌风险越大

JNCI-Journal of the National Cancer Institute [IF:13.506]
① 18-20年的随访中，记录了11644例常规腺瘤和10478例锯齿状病变，患者超加工食品（UPF）摄入量等指标均比无息肉人群高；② 与最低五分位数食用UPF患者相比，最高五分位数患者发生常规腺瘤及锯齿状病变的风险分别增加了18%和20%；③ 调整BMI、饮食等因素后，上述相关性略有减弱但仍显著；④ 亚位点分析中发现UPF摄入量与远端结肠息肉风险的相关性比近端结肠息肉更强；⑤ 即食食品、调味品、超加工面包等富含添加剂的UPF亚群与高风险息肉呈正相关。
【主编推荐语】结直肠癌的前体包括常规腺瘤和锯齿状病变。JNCI-Journal of the National Cancer Institute近期发表的文章，发现超加工食品（UPF）摄入量更高与结直肠癌前体风险增加具有相关性。UPF的摄入或可作为结直肠癌的早期干预靶点。（@章台柳）
Ultra-processed food consumption and risk of colorectal cancer precursors: results from three prospective cohorts
2022-12-07, doi:10.1093/jnci/djac221
结直肠癌 超加工食品 人群队列分析 Dong Hang Mingyang Song
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有机食品消费对整体癌症发病率没有显著影响

European Journal of Epidemiology [IF:12.434]
① 纳入丹麦41928名参与者（基线年龄61岁，53%为女性），以食物频率问卷评估有机食品消费情况，总结与癌症发病率的关系；② 中位随访15年，记录到9675例首发癌症，没够观察到有机食品摄入量或特定食物组的摄入量与整体癌症发病率及胰腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌的发病率间的关联；③ 与不食用有机食品相比，有机食品摄入与较低的胃癌发病率和较高的非霍奇金淋巴瘤发病率相关，这种相关性在特定的食物组中也是成立的。
【主编推荐语】有机食品的生产有其特定的准则，对农药和抗生素的使用有严格规定。部分消费者因预期的有益健康效果选择购买有机食品，但目前关于有机食品消费与癌症间的关系尚缺乏有说服力的研究。丹麦癌症协会研究中心研究人员近日在European Journal of Epidemiology发表文章，分析了丹麦饮食、癌症和健康队列中4万多人15年随访的数据，发现包括蔬菜、水果、乳制品、蛋类、肉类、面包和谷物产品在内的有机食品消费与癌症整体的发病率之间没有显著关系，与一些主要部位的癌症发病率也没有关系。（@芥末）
Organic food consumption and the incidence of cancer in the Danish diet, cancer and health cohort
2023-01-02, doi:10.1007/s10654-022-00951-9
有机食物 研究论文 癌症发病率 Julie Louise Munk Andersen
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Nature子刊：上皮TGFβ或是治疗早期易转移大肠癌的潜在靶点

Nature Communications [IF:17.694]
① 鉴定出一组早期易转移（T1）的结直肠肿瘤，具有侵袭性特征和早期传播的倾向，特征是上皮细胞内TGFβ信号高；② 同时存在APC和KRAS突变的情况下，上皮TGFβ信号的激活显著加速了肿瘤的发生，并与天生的T1恶性肿瘤的转录特征相同，预测II期结直肠癌的复发；③ 上皮TGFβ诱导促进生长的EGFR信号模块，该模块与突变APC和KRAS协同作用，驱动MAPK信号，导致细胞对促凋亡的TGFβ/ALK5产生耐受，同时也使肿瘤细胞对MEK和/或EGFR抑制剂重新敏感。
【主编推荐语】Nature Communications近期发表的文章，发现在具有早期转移特征的结直肠癌中，上皮TGFβ信号是早期癌细胞转移的决定因素和潜在治疗靶点。（@章台柳）
Epithelial TGFβ engages growth-factor signalling to circumvent apoptosis and drive intestinal tumourigenesis with aggressive features
2022-12-07, doi:10.1038/s41467-022-35134-3
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 TGFβ 早期易转移CRC Dustin J Flanagan Raheleh Amirkhah David F Vincent Philip D Dunne Owen J Sansom
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金鹏+盛剑秋+秦楠：基于肠道菌群标志物的大肠癌晚期腺瘤和癌症的诊断新模型

Cell and Bioscience [IF:9.584]
① 纳入871名受试者（247 名结直肠癌（CRC）, 234名晚期腺瘤（AA）, 390名对照）粪便样本，进行全基因组关联研究；② 根据肠道微生物组的特征构建结直肠肿瘤分类器，并在3个独立队列的CRC、AA和对照组中进行验证；③ 氨基酸代谢、膜转运和碳水化合物代谢，包含了最多与CRC的发展相关的进行性微生物群基因标记物；④ 构建由4个效应指标组成的诊断模型，从对照组到晚期腺瘤，再到不同阶段的CRC，指数得分呈现持续增加趋势；
【主编推荐语】肠道微生物群的改变与结直肠癌的发生密切相关，因此有必要寻找能够反映疾病动态变化的非侵入性微生物组生物标志物。Cell and Bioscience近期发表的来自中国人民解放军总医院金鹏+盛剑秋团队联合同济大学附属第十人民医院秦楠团队的研究，对来自不同阶段的结直肠晚期腺瘤和癌症患者以及对照组的样本进行了宏基因组分析，并确定了渐进式微生物群生物标志物。然后，根据这些标志物构建了一个诊断模型，并评估了其作为AA和CRC诊断工具的性能。结果表明，该新型诊断模型可以显著提高晚期腺瘤的诊断性能。（@NL）
A novel promising diagnosis model for colorectal advanced adenoma and carcinoma based on the progressive gut microbiota gene biomarkers
2022-12-26, doi:10.1186/s13578-022-00940-1
结直肠癌 诊断模型 肠道菌群标记物 Junfeng Xu Zhijun Zheng Lang Yang Jianqiu Sheng Peng Jin Nan Qin
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根据不良反应预测免疫治疗对转移性大肠癌的有效性

Journal for ImmunoTherapy of Cancer [IF:12.469]
① 纳入331例接受免疫检查点抑制剂治疗的dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌（mCRC）患者，中位随访29.7个月，共有144例（43.5%）患者报告免疫相关不良事件（irAEs）；② 较高的皮肤、内分泌、肌肉及骨骼irAEs负担与更长的总生存期（OS）和肿瘤无进展生存期（PFS）相关；③ 相反地，较高的胃肠道、肺炎、神经系统、肝脏、肾脏等irAEs负担则与更短的OS和PFS相关；④ 据此建立整合的irAEs负担评分，区分“保护性”和“有害”的irAEs，用于预后预测。
【主编推荐语】免疫检查点抑制剂（ICI）在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者中显示出较好的临床效果，但仍有相当部分患者没有反应，因此需要合适的方法进行预后的预测。针对其他肿瘤类型的研究表明，发生免疫不良相关事件（irAEs）的患者可能从ICI治疗中获得更大的临床益处，但irAEs与mCRC预后的关系尚不明确。近日Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表的研究文章中，研究人员发现irAEs据其发生的器官可分为“保护性”和“有害”的，由此建立了ICI毒性模型以评估dMMR/MSI-H mCRC患者对ICI的临床反应。（@芥末）
Association of immune-related adverse events with the outcomes of immune checkpoint inhibitors in patients with dMMR/MSI-H metastatic colorectal cancer
2023-01-02, doi:10.1136/jitc-2022-005493
转移性结直肠癌 研究论文 免疫相关不良事件(irAEs) 免疫检查点抑制剂 预后预测 Vincenzo Nasca Michael J Overman Rosalba Miceli Filippo Pietrantonio
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Nature子刊：反复液体活检助力难治性消化道癌症治疗

Nature Communications [IF:17.694]
① 纳入449名胰腺癌、胆道癌、食道胃癌和肝癌患者组成的全国性队列中，对常规疗法的耐药性与肿瘤进展广泛相关；② 63%的患者出现了进展时才检测到的新出现的循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）改变，并大多与治疗的可操作性相关；③ 肿瘤突变负载在癌症接受治疗过程中是动态的，但与进展时间无关；④ 在接受与突变相匹配的治疗的病例系列中，客观的肿瘤反应显示，重复液体活检可能通过拓宽晚期消化道癌症的治疗选择而产生临床效益。
【主编推荐语】大多数癌症在系统治疗的过程中都会产生抗药性，但是由于获得长期持续性样本的限制，使得目前对于这些抗药性产生的遗传机制仍不明确。这主要是因为目前我们对肿瘤基因组信息的认识通常都是来自于系统治疗前诊断样本的测序结果。然而，有研究显示肿瘤获得耐药性的标志是肿瘤异质性的产生和克隆结构的改变，因此，对与其耐药性产生的遗传机制需要对肿瘤进行多点的持续性多次采样。因此，尽管我们有大量的肿瘤基因组信息，但对其耐药性产生的遗传机制仍不明确。近期一篇发表在Nature Communications上的研究，建立了难治型非结肠癌的消化道癌症人群队列，进行了系列性液体活检，发现在治疗过程中，肿瘤突变荷载是动态变化的，且与癌症的进展时间无相关性，因此在治疗过程中反复进行液体活检，对于拓展晚期消化道癌症的治疗方案具有临床效益。（@Zhonghua）
Genetic features and therapeutic relevance of emergent circulating tumor DNA alterations in refractory non-colorectal gastrointestinal cancers
2022-12-03, doi:10.1038/s41467-022-35144-1
循环肿瘤DNA（ctDNA） 液体活检 研究论文 医学研究 消化道癌症 肿瘤耐药性 David Hsiehchen
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Nature子刊：使用超声技术对肿瘤归巢细菌和肿瘤细胞进行实时体内监测

Nature Biotechnology [IF:68.164]
① 对来自不同细菌和古菌的候选气体囊泡基因簇进行筛选，鉴定出2个声学报告基因（ARG）， 分别在细菌和哺乳动物细胞中表达；② 这些ARG有更强的超声对比度，可产生与背景组织区分的非线性信号并能够稳定地长期表达；③ 这些ARG可实现对治疗性细菌的肿瘤定植和基因表达进行无创成像，跟踪乳腺癌小鼠模型的肿瘤基因表达和肿瘤生长进展，并对基因嵌合肿瘤进行基因表达引导的穿刺活检。
【主编推荐语】超声能比光学方法在更大的深度进行成像，但现有的用于体内细胞成像的基因编码声学报告器受到灵敏度、特异性和体内表达差的限制。Nature Biotechnology近期发表的文章，鉴定出两个声学报告基因（ARG）——一个用于细菌，一个用于哺乳细胞。使用新ARG结合超声技术可实现在厘米深度无创地获取动态生物过程，包括对肿瘤归巢细菌进行无创成像，以及在体内进行基因引导的肿瘤活检。（@章台柳）
Genomically mined acoustic reporter genes for real-time in vivo monitoring of tumors and tumor-homing bacteria
2023-01-02, doi:10.1038/s41587-022-01581-y
延伸阅读： 【Nature Biotechnology】
肿瘤 实时体内监测 声学报告基因 Robert C Hurt Marjorie T Buss Mengtong Duan Mikhail G Shapiro
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复旦大学：肝内胆管癌的肿瘤内菌群特征显示出抗肿瘤潜力

Gut Microbes [IF:9.434]
① 相比于癌旁组织，肝内胆管癌（ICC）患者肿瘤组织中含有更多种类的菌群、α多样性更高；② 单细胞转录组显示多种类型的细胞都存在肿瘤内细菌，其中细菌DNA转录产物在免疫细胞中富集；③ 从新鲜组织中培养出一种革兰氏阳性需氧菌，被鉴定为头葡萄球菌；④ 癌旁组织中，真菌副伯克霍尔德菌的含量显著较高，并且与CA199（碳水化合物抗原199）水平呈负相关；⑤ 真菌副伯克霍尔德菌具有抗肿瘤活性，其通过丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢抑制肿瘤生长。
【主编推荐语】肝内胆管癌（ICC）是一种罕见的恶性肿瘤，在中国发病率很高。复旦大学的樊嘉、刘锋、Ke Aiwu和Cai Jiabin合作在Gut Microbes上发表文章，对ICC的肿瘤内菌群进行表征，同时发现ICC的癌旁组织中真菌副伯克霍尔德菌的含量显著较高，而真菌副伯克霍尔德菌具有抗肿瘤潜能。（@章台柳）
Intratumor microbiome features reveal antitumor potentials of intrahepatic cholangiocarcinoma
2022-12-23, doi:10.1080/19490976.2022.2156255
肝内胆管癌 肿瘤内菌群 真菌副伯克霍尔德菌 Xiaoqiang Chai Aiwu Ke Feng Liu Jia Fan Jiabin Cai
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用于胃肠道恶性肿瘤的分子靶向药物 （综述）

Trends in Cancer [IF:19.161]
① 目前针对晚期和转移性胃肠道（GI）恶性肿瘤的疗法虽取得进展，但疾病仍无法治愈，5年生存率远低于20%；② 基于下一代测序技术的发展，一些分子靶向药物已经获得了组织未定性的监管批准，为晚期GI恶性肿瘤患者提供了有前途的生物标志物驱动的治疗方案；③ 本文聚焦GI恶性肿瘤背景下，NTRK融合、MSI-H表型、TMB-H，BRAF V600E和RET的临床证据；④ 强调了（HER2）/neu，FGFR和NRG-1在未来GI恶性肿瘤治疗中具有较好的应用前景。
【主编推荐语】胃肠道恶性肿瘤包含一系列肿瘤且治疗方法有限，尤其针对晚期癌症。基于下一代测序技术的一些分子靶向药物被批准为组织未定性（tissue-agnostic）展现出基于生物标志物的晚期胃肠道肿瘤治疗潜力。（@Bingbing）
Impact of tissue-agnostic approvals for patients with gastrointestinal malignancies
2022-12-06, doi:10.1016/j.trecan.2022.11.003
胃肠道恶性肿瘤 组织未定性 综述 Deepak Bhamidipati Vivek Subbiah
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