第2105期：于君等GUT：促肠癌、乱肠菌，一种关键脂代谢酶被锁定
本期话题：角鲨烯环氧化酶，肿瘤治疗药物，lncRNA，他汀，绿茶提取物，肿瘤微环境，口腔菌群，工程菌
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2022年03月07日

于君团队：角鲨烯环氧化酶或可作为大肠癌的治疗靶点

Gut [IF:31.793]
① 结直肠癌患者的SQLE mRNA和蛋白质表达上调，SQLE高表达可预测较差的总生存率；② SQLE通过诱导细胞周期进程并抑制细胞凋亡，以促进结直肠癌细胞增殖；③ 结直肠癌小鼠中，结肠特异性SQLE过表达促进肿瘤发生；④ SQLE过表达导致肠道菌群失调，富集致病菌，增加次级胆汁酸，损伤肠道屏障功能；⑤ 将SQLE转基因小鼠的粪菌移植给无菌小鼠，可损伤肠道屏障并促进结肠细胞增殖；⑥ SQLE抑制剂特比萘芬与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶协同抑制结直肠癌生长。
【主编推荐语】脂质代谢异常是结直肠癌的一个标志。角鲨烯环氧化酶（SQLE）是胆固醇生物合成的限速酶，在结直肠癌中被上调。香港中文大学的于君团队在Gut上发表的一项最新研究结果发现，SQLE可通过诱导细胞周期进程及抑制细胞凋亡，并导致肠道菌群失调，以促进肠道屏障功能受损及结直肠癌细胞增殖，从而加速小鼠结直肠癌的发生发展。在结直肠癌患者中，SQLE的表达上调，并与较差的预后相关。靶向抑制SQLE可与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶协同作用，以抑制小鼠结直肠癌的生长。（@Lexi）
Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis
2022-03-01, doi:10.1136/gutjnl-2021-325851
角鲨烯环氧化酶 结直肠癌 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） Chuangen Li Yong Wang Jun Yu
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Nature：1+1>2！筛选药物组合，克制大肠癌等癌症

Nature [IF:69.504]
① 选取65种药物（包括FDA已批准或正在进行临床试验的化疗药物及靶向药物），在125种细胞系（51种乳腺癌、45种结直肠癌、29种胰腺癌）中，测试2025种药物组合的疗效；② 在108259种药物组合-细胞系的配对中，有5.2%显示出协同作用，其中，化疗药物的疗效及协同作用弱于靶向药物；③ 在微卫星稳定或KRAS-TP53双突变结肠癌中，伊立替康与CHEK1抑制剂表现出协同作用，可诱导凋亡并抑制移植后的小鼠肿瘤生长。
【主编推荐语】肿瘤治疗药物的联用可克服耐药，但无法在临床试验中尝试所有可能的药物组合。Nature上发表的一项最新研究，选取65种肿瘤治疗药物（包括化疗药物及靶向药物）进行两两配对，在乳腺癌、结直肠癌及胰腺癌细胞系中进行筛选，鉴定出了具有协同作用的药物组合。其中，在微卫星稳定或KRAS-TP53双突变结肠癌中，发现伊立替康与CHEK1抑制剂具有协同作用，并在小鼠肿瘤模型中进行了验证。（@aluba）
Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells
2022-02-23, doi:10.1038/s41586-022-04437-2
延伸阅读： 【Medical Xpress】
肿瘤治疗 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 细胞系实验 药物联合 Patricia Jaaks Mathew J Garnett Elizabeth A Coker
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Cell子刊：肠癌抵抗新辅助治疗，一种细胞在捣鬼

Cancer Cell [IF:38.585]
① 炎性肿瘤相关成纤维细胞（iCAF）与直肠癌的放化疗抵抗、不良预后相关；② 放疗后，直肠癌肿瘤细胞释放的IL-1α，使肿瘤相关成纤维细胞向炎症表型分化，并诱发DNA损伤；③ 同时，IL-1α可促使iCAF向p53介导的衰老表型转化，进而导致放化疗的抵抗和疾病进展，氧化性DNA损伤是放疗诱导衰老的先决条件；④ IL-1阻断，抑制iCAF的衰老表型，或者清除衰老细胞可以增加小鼠对放疗的敏感性；⑤ 直肠癌患者血清IL-1受体拮抗剂水平较低与预后不良相关。
【主编推荐语】标准癌症治疗以肿瘤细胞为靶点，而没有考虑对肿瘤微环境可能造成的损害，从而影响治疗反应。Cancer Cell近期发表的研究发现，放疗诱导直肠癌细胞释放IL-1α，促进炎症性肿瘤相关成纤维细胞（iCAF）的形成，并诱发DNA损伤和衰老，进而导致放化疗的抵抗和疾病进展。提示我们IL-1信号或是靶向基质极化调节和预防癌症相关成纤维细胞衰老的潜在靶点。（@章台柳）
Inflammatory fibroblasts mediate resistance to neoadjuvant therapy in rectal cancer
2022-02-03, doi:10.1016/j.ccell.2022.01.004
延伸阅读： 【Cancer Cell】
直肠癌 肿瘤相关成纤维细胞 IL-1 Adele M Nicolas Florian R Greten
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郑大一附院Nature子刊：lncRNA特征助力大肠癌精准治疗

Nature Communications [IF:17.694]
① 基于16个lncRNA构建免疫相关lncRNA特征（IRLS），可将结直肠癌患者分为高危及低危两个亚群；② IRLS是结直肠癌总生存期的独立风险因素，在多个数据库及验证队列中，相比于IRLS高危亚群，IRLS低危亚群的总生存期显著延长，但无复发生存期无显著差异；③ IRLS高危患者对基于氟尿嘧啶的辅助化疗敏感，而IRLS低危患者对贝伐珠单抗治疗有更好的获益；④ IRLS低危患者表现出淋巴细胞浸润、高CD8A及PD-L1表达的特征，并对pembrolizumab治疗应答。
【主编推荐语】长非编码RNA（lncRNA）参与结直肠癌中的免疫调控。郑州大学第一附属医院的韩新巍团队与孙振强团队在Nature Communications上发表的一项最新研究结果，基于免疫相关lncRNA的特征将结直肠癌患者分为两个亚群，发现lncRNA可预测患者的总生存期，并与患者对不同治疗的应答相关。（@aluba）
Machine learning-based integration develops an immune-derived lncRNA signature for improving outcomes in colorectal cancer
2022-02-10, doi:10.1038/s41467-022-28421-6
lncRNA 研究论文 基础研究 结直肠癌 癌症精准医疗 Zaoqu Liu Zhenqiang Sun Xinwei Han
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他汀预防癌症的机制与证据

Clinical and Translational Medicine [IF:8.554]
① 多种他汀类药物均可抑制MACC1基因的转录，并在结直肠癌小鼠模型中抑制肿瘤的生长及转移；② 纳入277,980名受试者，他汀摄入与癌症发病率降低显著相关（OR=0.72），阿托伐他汀的癌症预防作用最明显，辛伐他汀的作用最弱；③ 对于癌症患者，他汀摄入与更高的生存率相关（HR=0.64）；④ 他汀对癌症的预防作用与其降低MACC1表达的能力相关，提示他汀通过抑制MACC1的转录发挥作用。
【主编推荐语】先前的研究发现，洛伐他汀可通过抑制MACC1基因的转录，以抑制结直肠癌的生长及转移，而MACC1基因可作为超过20种实体瘤的预后及预测标志物。Clinical and Translational Medicine上发表的一篇letter，在一项回顾性队列研究中发现，他汀摄入与癌症发病率及死亡率降低相关。体外及体内研究揭示，他汀通过抑制MACC1基因的转录，从而发挥其癌症预防作用。（@aluba）
Real-world evidence for preventive effects of statins on cancer incidence: A trans-Atlantic analysis
2022-02-20, doi:10.1002/ctm2.726
延伸阅读： 【ScienceDaily】
他汀类药物 癌症 其他 回顾性队列研究 Bjoern-O Gohlke Fabian Zincke Ulrike Stein Robert Preissner
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绿茶提取物对预防结直肠腺瘤复发的效果不显著

American Journal of Gastroenterology [IF:12.045]
① 一项随机双盲试验纳入1001名在入组前6个月内确诊为结直肠腺瘤并已切除腺瘤的中老年参与者，参与者每日服用150mg表没食子儿茶酸酯(EGCG)或安慰剂；② EGCG安全性良好，无明显毒副作用；③ 干预3年后，在总体参与者中，安慰剂组和EGCG组分别有55.7%和51.1%的患者检测出腺瘤，无统计学差异；④ 安慰剂组和EGCG组分别有60.4%和52.9%的男性参与者在随访的结肠镜检查中发现至少有一个腺瘤，差异有统计学意义。
【主编推荐语】过往有研究发现绿茶提取物（GTE）及其主要活性成分表没食子儿茶酸酯（EGCG）在结直肠中具有抗肿瘤作用。近期发表于American Journal of Gastroenterology的一项研究发现GTE耐受性良好，但在整个研究人群中，GTE和安慰剂组之间的腺瘤发生率没有统计学差异。（@注册营养师陈彬林）
Green tea extract to prevent colorectal adenomas, results of a randomized, placebo-controlled clinical trial
2022-02-25, doi:10.14309/ajg.0000000000001706
绿茶提取物 结直肠腺瘤 Thomas Seufferlein Thomas J Ettrich
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口腔菌群失调或促头颈癌

Oncogene [IF:8.756]
① 对比分析78例健康对照及43例未接受过治疗的HNSCC患者（包括19例口咽鳞癌、15例口咽鳞癌、7例喉鳞癌）的口腔菌群；② 乳杆菌属和奈瑟氏菌属的相对丰度在HNSCC患者中分别升高和降低，特定分类群因肿瘤位置而不同；③ 在4-NQO诱导的HNSCC小鼠模型中，抗生素处理可抑制肿瘤发展，移植口腔鳞状细胞癌小鼠的菌群则加速了肿瘤发展；④ HNSCC小鼠中也可观察到乳杆菌属的富集，在小鼠和人类HNSCC中均存在芳基烃受体的激活。
【主编推荐语】Oncogene上发表的一项最新研究结果，对比分析了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者与健康对照的口腔菌群差异，并在HNSCC小鼠模型中发现，抗生素去除菌群可抑制肿瘤的发展，而移植失调的菌群可促进肿瘤的发展。（@aluba）
A dysbiotic microbiome promotes head and neck squamous cell carcinoma
2022-01-28, doi:10.1038/s41388-021-02137-1
头颈部鳞状细胞癌 口腔菌群 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） Daniel N Frank Shi-Long Lu
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白色念珠菌如何促进口腔癌

mBio [IF:7.786]
① 在体外，白色念珠菌活菌（而非假丝酵母）通过刺激基质金属蛋白酶产生、促进肿瘤代谢、增强促肿瘤信号通路、上调肿瘤转移相关基因的过表达，从而促进OSCC的进展；② 白色念珠菌上调非肿瘤细胞的促癌基因表达；③ 通过注射HSC-2细胞构建OSCC小鼠模型，白色念珠菌的口腔定殖通过诱导炎症，以及肿瘤转移相关基因与上皮间质转化相关标志物的过表达，从而促进OSCC的进展；④ 在4NQO小鼠模型中，白色念珠菌的慢性持续感染促进口腔上皮的肿瘤发生。
【主编推荐语】口腔鳞状细胞癌（OSCC）与口腔白色念珠菌感染相关。来自mBio上发表的一项最新研究，深入揭示了口腔白色念珠菌在体外及体内促进OSCC的发生发展的分子机制。（@aluba）
Candida albicans Enhances the Progression of Oral Squamous Cell Carcinoma and
2022-01-04, doi:10.1128/mBio.03144-21
口腔菌群 白色念珠菌 口腔鳞状细胞癌 Máté Vadovics Julian R Naglik Attila Gácser
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王汉杰+郑浩+康君：热敏调节的工程菌用于治疗乳腺癌

ACS Synthetic Biology [IF:5.249]
① 构建大肠杆菌Nissle1917(EcN)作为热敏工程菌(HSB)，具有良好的热响应能力和稳定的热响应特性；② HSB在秀丽隐杆线虫和蜜蜂的肠道中定殖，并通过提高环境温度来验证了热敏工程菌的调控；③ 通过对小鼠腹部局部加热验证了热敏工程菌在肠道中的精确调控；④ 小鼠 4T1 皮下乳腺肿瘤模型中，壳聚糖包覆的HSB靶向肿瘤部位，在热刺激下分泌治疗性物质，如TNF-α，有效抑制肿瘤的生长；⑤ 热调节可作为在体内操控工程菌的手段，具有重要的应用潜力。
【主编推荐语】天津大学的王汉杰和康君与中国农业大学的郑浩与团队在ACS Synthetic Biology发表文章，开发出一种热敏工程菌，可稳定定植在线虫、蜜蜂和小鼠的肠道，同时对热刺激具有良好的响应能力。利用热敏工程菌靶向肿瘤，热刺激诱导抗肿瘤因子-TNF-α可有效抑制小鼠4T1肿瘤生长。这些发现提示，热敏调节可作为在体内操控工程菌的手段。（@章台柳）
Precise Thermal Regulation of Engineered Bacteria Secretion for Breast Cancer Treatment
2022-02-17, doi:10.1021/acssynbio.1c00452
乳腺癌 工程细菌 热刺激 Lianyue Li Jun Kang Hao Zheng Hanjie Wang
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