第2017期：兰平+何真等Microbiome：锁定肠系膜脂肪的促炎细菌
本期话题：IBD，肠系膜脂肪组织，己糖激酶，药物研发，Etrolizumab，Defactinib，微胶囊，纳米药物
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2021年12月02日

兰平、何真等：锁定肠系膜脂肪中的促肠炎细菌

Microbiome [IF:16.837]
① 纳入48名克罗恩病（CD）患者和16名非CD患者（对照），对肠系膜脂肪组织（mAT）进行多组学分析；② CD患者的mAT菌群与对照不同，且与mAT的宿主转录组和代谢组的变化相关，mAT中存在变形菌门细菌与CD进展相关；③ 在结肠炎模型小鼠中，共定植从CD mAT中分离出的5个菌株能加剧疾病，其中，A. pulmonis（Ap）可显著促炎，在加剧结肠炎中起主要作用；④ Ap可损伤小鼠肠道黏液层、移位至mAT，在CD患者的mAT和黏膜层中Ap水平也显著升高。
【主编推荐语】肠系膜脂肪组织（mAT）增生，即“爬行脂肪”，是克罗恩病（CD）的一个病理特征，且与CD患者的预后不佳有关，但其机制仍不清楚。中山大学附属第六医院兰平作为共同通讯作者、何真作为共同第一作者，在Microbiome发表最新研究，通过整合多组学分析，揭示了CD患者的mAT菌群-宿主互作失调，及其与CD患者疾病进展的关系。通过对mAT菌群进行分离培养，该研究进一步发现，mAT中的一种无色杆菌属细菌A. pulmonis是促炎的致病共生菌，可在小鼠中移位到mAT并促进结肠炎的恶化。这些发现加深了我们对于肠道细菌在CD发展中的作用的认知，为研发基于菌群干预的疗法提供了新思路。（@mildbreeze）
Microbiota in mesenteric adipose tissue from Crohn’s disease promote colitis in mice
2021-11-23, doi:10.1186/s40168-021-01178-8
克罗恩病 爬行脂肪 肠系膜脂肪组织 菌群移位 Christian Jobin Ping Lan Zhen He Jinjie Wu Junli Gong
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Cell子刊：菌群产物丁酸抑制肠上皮己糖激酶2，缓解肠炎

Cell Metabolism [IF:31.373]
① 肠上皮的己糖激酶2（HK2）在小鼠结肠炎期间和炎症性肠病患者中表达升高，特异性敲除肠上皮细胞中的己糖激酶2（HK2）使小鼠对急性结肠炎的易感性降低；② 在肠道类器官和Caco-2细胞中，缺失HK2可减少细胞死亡，并影响线粒体功能（如降低线粒体呼吸）；③ 特定肠道细菌能上调肠上皮HK2表达，而菌群代谢产物丁酸能通过组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）抑制HK2的表达；④ 补充丁酸可通过抑制HK2，来降低Caco-2细胞的线粒体呼吸，并缓解小鼠结肠炎。
【主编推荐语】己糖激酶（HK）催化糖酵解的第一步，限制其速度。其中HK2是主要的HK异构体，在肠上皮细胞中高度表达，促进免疫反应，并在炎症期间被上调。Cell Metabolism发表的一项最新研究揭示了肠上皮HK2以及菌群对其的调节在肠道稳态调控中的作用。该研究发现，敲除肠上皮细胞中的HK2能通过抑制细胞死亡和改变线粒体功能来抑制小鼠结肠炎。此外，肠道菌群代谢物丁酸可以通过下调HK2，发挥对结肠炎的保护作用。该研究提供了丁酸调节肠道稳态的一种机制，并表明HK2可作为治疗炎症性肠病等炎症疾病的新靶点。（@mildbreeze）
Microbial regulation of hexokinase 2 links mitochondrial metabolism and cell death in colitis
2021-11-29, doi:10.1016/j.cmet.2021.11.004
延伸阅读： 【肠道菌群与代谢】 【BioArt】 【Medical Xpress】
肠道炎症 免疫代谢 肠上皮 己糖激酶 丁酸 肠道菌群 Finn Hinrichsen Jacob Hamm Philip Rosenstiel Felix Sommer
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Lancet子刊：Etrolizumab治疗溃疡性结肠炎的疗效与英夫利昔单抗相似

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:45.042]
① 397名中重度活动性UC患者随机分为两组，199名接受etrolizumab治疗，198名接受英夫利昔单抗治疗；② 第54周，etrolizumab组及英夫利昔单抗组分别有18.6%及19.7%的患者达到了主要终点（第10周临床应答+第54周临床缓解），两组之间无显著差异；③ 两组之间的不良事件发生率相似（77% vs. 76%），但etrolizumab组的严重不良事件发生率高于英夫利昔单抗组（16% vs. 10%）。
【主编推荐语】Etrolizumab是一种肠道靶向的整合素β7单抗。Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项3期临床试验结果，在397名中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中发现，皮下注射etrolizumab与静脉注射英夫利昔单抗的疗效相似。（@aluba）
Etrolizumab versus infliximab for the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis (GARDENIA): a randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 study
2021-11-16, doi:10.1016/S2468-1253(21)00294-6
延伸阅读： 【Lancet Gastroenterology & Hepatology】
IBD治疗药物 研究论文 3期临床试验 医学研究 Etrolizumab 溃疡性结肠炎 整合素β7 Stefan Schreiber Silvio Danese
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Lancet子刊：Etrolizumab诱导溃疡性结肠炎缓解的效果并不优于阿达木单抗

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:45.042]
① 纳入2个队列（各358名中重度活动性UC患者），按2:2:1分组，分别接受etrolizumab、阿达木单抗及安慰剂治疗；② 在队列一中，第10周的etrolizumab组患者的缓解率显著高于安慰剂组（19.4% vs. 6.9%）；③ 在队列二中，第10周的etrolizumab组患者的缓解率与安慰剂组无显著差异（18.2% vs. 11.1%）；④ etrolizumab组患者的缓解率、内镜下改善、临床应答、组织学缓解及内镜下缓解均未能优于阿达木单抗组。
【主编推荐语】Etrolizumab是一种肠道靶向性的整合素β7单抗。Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的两项3期临床试验结果，在700多名中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中发现，在其中一项试验中，etrolizumab可有效诱导缓解，但总体上，etrolizumab的效果并未优于阿达木单抗。（@aluba）
Etrolizumab versus adalimumab or placebo as induction therapy for moderately to severely active ulcerative colitis (HIBISCUS): two phase 3 randomised, controlled trials
2021-11-16, doi:10.1016/S2468-1253(21)00338-1
延伸阅读： 【Lancet Gastroenterology & Hepatology】
IBD治疗药物 研究论文 医学研究 3期临床试验 溃疡性结肠炎 Etrolizumab David T Rubin Iris Dotan Julián Panés
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Lancet子刊：Etrolizumab可诱导但无法维持溃疡性结肠炎的缓解

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:45.042]
① 纳入2个队列的TNF抑制剂经治的中重度UC患者；② 在诱导期，队列二的479名患者随机分为2组，384名接受etrolizumab治疗，95名接受安慰剂治疗，队列一的130名患者均接受etrolizumab治疗；③ 第14周，队列二的etrolizumab组患者的缓解率显著高于安慰剂组（18.5% vs. 6.3%）；④ 在维持期，队列一及队列二的etrolizumab组的232名应答患者随机分为2组，117名继续接受etrolizumab治疗，115名接受安慰剂治疗；⑤ 第66周，两组患者的缓解率无显著差异。
【主编推荐语】Etrolizumab是一种肠道靶向性的整合素β7单抗。Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项3期临床试验结果，发现在接受过TNF抑制剂治疗的中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中，etrolizumab可有效诱导缓解，但相比于安慰剂无法有效地维持缓解。（@aluba）
Etrolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis in patients previously treated with tumour necrosis factor inhibitors (HICKORY): a phase 3, randomised, controlled trial
2021-11-16, doi:10.1016/S2468-1253(21)00298-3
延伸阅读： 【Lancet Gastroenterology & Hepatology】
IBD治疗药物 Etrolizumab 研究论文 医学研究 3期临床试验 溃疡性结肠炎 Laurent Peyrin-Biroulet Ailsa Hart William J Sandborn
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Lancet子刊：Etrolizumab用于溃疡性结肠炎的维持治疗无效

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:45.042]
① 在诱导期，359名UC患者每4周皮下注射105mg的etrolizumab，在第10周有214名（60%）患者表现为临床应答；② 在维持期，上述214名患者随机分为2组，108名接受etrolizumab治疗，106名接受安慰剂治疗，每4周1次；③ 在第62周，etrolizumab组患者及安慰剂组患者分别有29.6%及20.6%维持缓解，两组之间无显著差异；④ 安慰剂组有80%的患者出现了1次以上的不良事件，显著高于etrolizumab组的70%。
【主编推荐语】Etrolizumab是一种靶向肠道的β7整合素单抗。Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项3期临床试验结果，发现在中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的维持治疗中，etrolizumab并未显示出显著优于安慰剂的疗效。（@aluba）
Etrolizumab for maintenance therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (LAUREL): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study
2021-11-16, doi:10.1016/S2468-1253(21)00295-8
延伸阅读： 【Lancet Gastroenterology & Hepatology】
IBD治疗药物 研究论文 医学研究 3期临床试验 Etrolizumab 溃疡性结肠炎 Severine Vermeire Peter L Lakatos Brian G Feagan
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Nature子刊：PYK2抑制剂德法替尼或可用于治疗肠道炎症

Nature Communications [IF:17.694]
① 对巨噬细胞中激酶抑制剂文库进行筛选后，确定蛋白酪氨酸激酶2-β(PTK2B/PYK2)可能是一种IRF5激酶；② PYK2缺失的巨噬细胞中， LPS诱导的IRF5激活受到抑制，依赖于IRF5表达的促炎细胞因子（如lL6, TNF）水平下调；③ PYK2抑制剂——德法替尼抑制IRF5的激活，对巨噬细胞基因表达的影响类似于IRF5缺失；④ 使用德法替尼，小鼠结肠炎模型和溃疡性结肠炎患者的结肠活检组织内促炎细胞因子（如IL12p70，TNF）的表达下调，从而有效抑制肠道的炎症。
【主编推荐语】IRF5是一种多功能的免疫反应调节因子，在肠道炎症中具有关键的致病功能，但IRF5是如何被调控的尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，鉴定出PTK2B/PYK2是IRF5的激酶，介导IRF5的磷酸化及激活，从而调控炎症基因的表达。PYK2抑制剂德法替尼可可减少结肠炎小鼠模型和溃疡性结肠炎病人结肠样本中促炎细胞因子的产生，提示PYK2在调节肠道炎症反应具有重要作用，或可成为炎症性肠病和其他炎症疾病治疗干预的靶点。（@章台柳）
Defactinib inhibits PYK2 phosphorylation of IRF5 and reduces intestinal inflammation
2021-11-18, doi:10.1038/s41467-021-27038-5
肠道炎症 德法替尼 IRF5 Grigory Ryzhakov Hannah Almuttaqi Irina A Udalova
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微胶囊封装间充质干细胞或可治疗IBD

PNAS [IF:12.779]
① 受鱼子自然孵化机制的启发，研发出具有免疫隔离、湿粘合和营养丰富的微胶囊；② 微胶囊外壳由藻酸盐、epsilon-poly-L-lysine-graft-methacrylamide（EPLMA）和多巴胺甲基丙烯酰胺 (DMA)交联固化而成；③ 壳内包含间充质干细胞 (MSCs) 和鱼卵蛋白；④ 封装的 MSCs 半衰期增强并发挥免疫调节功能，壳内鱼卵蛋白为其提供营养，湿粘物质 EPLMA/DMA 可帮助微胶囊牢固在肠道表面；⑤ 在体内，封装的 MSCs 可以通过调节巨噬细胞极化来缓解炎症性肠病。
【主编推荐语】间充质干细胞（MSCs）对多种免疫细胞具有调节作用，或可用于治疗炎症性肠病。但治疗效果受到营养供应不足、免疫系统攻击以及在靶部位的低积累等限制。PNAS近期发表的文章，受鱼子自然孵化机制的启发，研发出具有免疫隔离、湿粘合和营养丰富的微胶囊，用于封装MSCs。封装的MSCs提高了半衰期，调节免疫紊乱，缓解结肠炎小鼠的疾病进展。这种封装模式或可助力MSC在临床的应用。（@章台柳）
Roe-inspired stem cell microcapsules for inflammatory bowel disease treatment
2021-10-22, doi:10.1073/pnas.2112704118
炎症性肠病 MSC 微胶囊 Guopu Chen Fengyuan Wang Yuanjin Zhao
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南开大学：口服NiCo2O4@PVP纳米酶，抗IBD新疗法？

Advanced healthcare materials [IF:11.092]
① 以ZIF-67为模板剂，通过离子置换法制备NiCo2O4纳米粒子+聚乙烯吡咯烷酮（PVP）包被纳米粒子提高其生物相容性和耐酸性；② NiCo2O4@PVP存在pH依赖的多种活性氧（ROS）清除模拟酶活性及氧空位，可清除ROS保护巨噬细胞免受氧化损伤；③ 口服NiCo2O4@PVP治疗化学诱导的结肠炎小鼠，可基于大小和电荷介导通过消化道，针对发炎部位治疗；④ NiCo204@PVP可减少炎症因子和诱导型一氧化氮合酶表达及结肠上皮损伤，从而抑制炎症性肠病的发生。
【主编推荐语】刚刚发表在Advanced healthcare materials上的南开大学医学院王硕和刘敬民及其团队的一份工作。通过简单的置换反应和分步策略，成功构建了新型纳米酶NiCo2O4@PVP，其Ni、Co的氧化还原提供更多催化位点、纳米酶本身具备多种活性氧（ROS）清除模拟酶的活性，且存在可捕获ROS的氧空位，加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP）包裹，增加其生物相容性及酸耐受。这种多功能复合纳米酶可在体外及体内清除ROS，抑制炎症。由于其生物相容性良好，在体内滞留时间短，或可作为炎症性肠病的临床治疗。（@好雨）
Construction of pH-Dependent Nanozymes with Oxygen Vacancies as the High-Efficient Reactive Oxygen Species Scavenger for Oral-Administrated Anti-Inflammatory Therapy
2021-09-26, doi:10.1002/adhm.202101618
纳米酶 炎症性肠病（IBD） 研究论文 Jing-Min Liu Shuo Wang Ning Zhao
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