房静远+陈萦晅Cell子刊:具核梭杆菌产生琥珀酸,让大肠癌抵抗免疫治疗

Cell Host and Microbe [IF:31.316]
① 对免疫疗法不应答的转移性结直肠癌患者中,具核梭杆菌(Fn)丰度较高,血清琥珀酸水平增加;② 小鼠中,Fn通过其代谢物琥珀酸让肿瘤对抗PD-1单克隆抗体(mAb)变得不敏感;③ 机制上,Fn产生的琥珀酸抑制了cGAS-IFNβ通路,使肿瘤中的趋化因子CCL5和CXCL10水平降低,从而限制CD8+T细胞向肿瘤微环境迁移,抑制抗肿瘤反应;④ 用抗生素甲硝唑治疗可减少肠道的Fn含量,进而降低血清琥珀酸水平,使小鼠肿瘤对免疫疗法重新敏感。
【主编推荐语】抗PD-1单克隆抗体(mAb)免疫检查点阻断疗法可用于治疗结直肠癌(CRC),但在一些患者中没有明显疗效。上海交通大学附属仁济医院的房静远、陈萦晅与团队在Cell Host and Microbe发表的一项最新研究发现,与CRC有关的具核梭杆菌能通过其代谢产物琥珀酸损害CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫,从而降低CRC对抗PD-1 mAb的敏感性。这些发现为CRC中的菌群-代谢物-免疫互作提供了新见解,也为改善免疫治疗提供了新的潜在干预策略。(@mildbreeze)
Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer
2023-04-30, doi:10.1016/j.chom.2023.04.010

曹崟等JAMA子刊:剖宫产或使女性后代更易患早发性大肠癌

JAMA Network Open [IF:13.353]
① 纳入瑞典全国性队列中564里早发性结直肠癌(CRC)患者(平均32.9岁,50.4%为男性),另纳入2180例匹配的健康对照,将参与者与其出生记录关联,总结分娩方式与早发性CRC风险的关系;② CRC患者和对照中各有55例、509例采用剖宫产出生,考虑孕产妇和妊娠因素进行多变量调整后,总体人群中剖宫产使早发性CRC风险增加28%,但不显著;③ 按性别看,剖宫产分娩使女性后代早发性CRC风险显著增加62%,但与男性后代早发性CRC风险无关。
【主编推荐语】数十年来,剖宫产分娩比例逐渐升高,而且有证据表明剖宫产或通过影响胎儿的肠道菌群而对后代健康产生长期影响。结直肠癌(CRC)与肠道菌群失调有关,且早发性CRC的发病率在多个国家不断上升。那么剖宫产分娩与后代早发性CRC风险之间是否存在流行病学上的关系呢?近日,圣路易斯华盛顿大学曹崟团队与瑞典卡罗林斯卡学院研究人员合作在JAMA Network Open发表研究文章,在瑞典全国性的基于人群的病例对照研究中发现,虽然剖宫产分娩与人群总体的早发性CRC无关,但可增加女性后代的早发性CRC风险。(@芥末)
Evaluation of Birth by Cesarean Delivery and Development of Early-Onset Colorectal Cancer
2023-04-27, doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.10316

女性患者或对结肠癌有更好的免疫反应

International Journal of Surgery [IF:13.4]
① 对7项研究进行荟萃分析,未发现结直肠癌(CRC)微环境中PD-L1水平存在性别间差异;② 分析TCGA的CRC数据,男性较女性有更高的SYNE1和RYR2突变频率,与T细胞活化基因低表达有关;③ 检测514例未治疗的早期CRC患者的癌旁粘膜,女性患者的PD-L1表达更高,且有较高数量的活化CD4+Th1细胞和更好的总体生存率;④ 检测105例接受新辅助治疗的晚期CRC患者的癌旁组织,女性患者具有更多的作为抗原呈递细胞的CD86+上皮细胞和活化的CD8+细胞毒性T细胞。
【主编推荐语】男性的结直肠癌(CRC)发病率高于女性,且女性晚期CRC患者的存活率高于男性。肿瘤微环境是影响CRC进展的重要因素,影响免疫细胞对肿瘤的杀伤也很大程度上决定了免疫治疗对肿瘤的效果。动物研究表明雌激素可影响雌性小鼠子宫和乳腺肿瘤中PD-L1水平,但是关于CRC肿瘤微环境在两性间差异的研究相对有限。意大利帕多瓦大学研究人员近日在International Journal of Surgery发表文章,综合荟萃分析、TGCA数据分析和IMMUNOREACT队列研究结果,发现与男性相比,女性CRC患者对肿瘤有潜在的更好的免疫反应,表明在确定CRC患者的治疗策略或进行预后预测时,应当考虑性别差异。(@芥末)
IMMUNOREACT 5: female patients with rectal cancer have better immune editing mechanisms than male patients – a cohort study
2023-02-16, doi:10.1097/JS9.0000000000000214

国内团队:GDH1维持HIF-1α的稳定性,促进缺氧条件下结直肠癌的发生

EMBO Journal [IF:14.012]
① 谷氨酸脱氢酶1(GDH1)在低氧条件下调节结直肠癌(CRC)细胞存活;② GDH1缺乏对CRC的发生具有抑制作用,并且在缺氧的情况下也会损害HIF-1α的稳定性;③ 缺氧诱导p300招募到GDH1,促进其在K503和K527的乙酰化,K527乙酰化诱导其与EGLN1/HIF-1α形成复合物,而K503乙酰化增强其对αKG的亲和力,并使用其产生谷氨酸;④ aKG是常氧下GDH1的产物,但缺氧逆转GDH1酶活性和EGLN1/HIF-1α对αKG的消耗,增加HIF-1α的稳定性并促进CRC的进展。
【主编推荐语】广州大学的王雄军、喻华和中山大学的何伟玲与团队在EMBO Journal发表文章,使用靶向163个脱氢酶编码基因的siRNAs,发现谷氨酸脱氢酶1(GDH1)在低氧条件下调节结直肠癌(CRC)细胞存活。一旦细胞遭受缺氧应激,GDH1通过p300乙酰化后靶向EGLN1/HIF1α复合物,调节HIF1α的稳定性,促进CRC发生。临床上,缺氧调节的GDH1-AcK503/527可以用作CRC进展的生物标志物,并且是CRC治疗的潜在靶点。(@章台柳)
Glutamate dehydrogenase1 supports HIF-1α stability to promote colorectal tumorigenesis under hypoxia
2023-04-24, doi:10.15252/embj.2022112675
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