第2399期：多文关注：肿瘤微环境中的代谢物如何影响大肠癌免疫治疗？
本期话题：肿瘤微环境，氨，透明质酸，含硫氨基酸，CHD6-TMEM65，免疫治疗，肿瘤菌群，癌症转移，新辅助化疗，阿达格拉西布，索托拉西布，瑞普替尼
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2022年12月26日

Cell子刊：大肠癌微环境中的氨积累可导致T细胞耗竭

Cell Metabolism [IF:31.373]
① 转移性结直肠癌（CRC）小鼠模型TripleMut中，CRC组织学进展更严重并转移，对免疫治疗耐药；② TripleMut小鼠CRC中氨代谢基因下调，瘤内氨大量积累，抑制T细胞转硫途径，造成T细胞氧化应激；③ 氨处理或喂食高乙酸铵食物在体内外造成T细胞耗竭，促进CRC生长；④ 用鸟氨酸等方法清除氨可激活T细胞，在体内外抑制CRC细胞生长，增强抗PD-L1治疗效果；⑤ CRC患者肿瘤中氨代谢基因下调，血清氨水平升高，与肿瘤转移和免疫检查点治疗的更差预后相关。
【主编推荐语】细胞代谢改变是肿瘤的标志之一，影响肿瘤微环境（TME）、免疫景观和治疗反应。TME是一个缺氧、营养贫乏、代谢废物浓度很高的局部环境。氨是肿瘤细胞的氮源之一，但高水平的氨也具有细胞毒性。此前缺少关于TME中氨对于结直肠癌（CRC）进展和治疗影响的研究。美国密歇根大学研究人员近日在Cell Metabolism发表研究文章，揭示了CRC微环境中积累的氨造成T细胞耗竭和免疫抑制的现象，证实了氨的清除可以作为抗PD-L1疗法的辅助手段。（@芥末）
Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer
2022-12-16, doi:10.1016/j.cmet.2022.11.013
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 研究论文 氨 肿瘤微环境（TME） 肿瘤代谢 免疫治疗 T细胞耗竭 Hannah N Bell Yatrik M Shah
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Cell子刊：透明质酸如何重塑大肠癌微环境

Cancer Cell [IF:38.585]
① 结直肠癌（CRC）患者肿瘤中，非典型蛋白激酶C（aPKC）低表达增加透明质酸（HA）合成与积累，肿瘤呈高度间充质性，预后较差；② CRC小鼠或肿瘤类器官敲低aPKC导致HA增加、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）活化；③ HA通过活化的CAF促进瘤内上皮细胞的异质性和肿瘤胎儿化生细胞出现，增强CRC的侵袭性；④ 透明质酸酶给药可降解小鼠瘤内HA，抑制CRC间充质化和肝转移，促进B细胞和CD8+ T细胞募集，缓解免疫抑制，增强免疫检查点阻断治疗效果。
【主编推荐语】CMS4亚型的结直肠癌（CRC）中存在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的激活及间充质表型的获得，排斥免疫细胞并对免疫检查点阻断治疗耐药。目前对肿瘤间充质转化和CAF激活的机制了解仍不够深入，相关靶向疗法开发也存在困难。一些研究者因此将目光投向了肿瘤微环境（TME）胞外基质中的有关成分。美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院研究人员近日在Cancer Cell发表研究文章，发现CRC低表达非典型蛋白激酶C驱动了透明质酸的积累及CAF活化和间充质化，而透明质酸酶可以靶向降解TME中的透明质酸，联用免疫检查点抑制剂可以增强抗肿瘤效果。本研究为间充质性结直肠癌的治疗提供了新的思路。（@芥末）
Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer
2022-12-15, doi:10.1016/j.ccell.2022.11.016
延伸阅读： 【News Medical】
结直肠癌 研究论文 肿瘤微环境（TME） 透明质酸 免疫抑制 肿瘤相关成纤维细胞 上皮-间充质转换 透明质酸酶 Anxo Martinez-Ordoñez Angeles Duran Maria T Diaz-Meco Jorge Moscat
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北大一院：减少含硫氨基酸摄入，或可增强结肠癌免疫治疗

Cancer Research [IF:13.312]
① 结肠癌患者肿瘤中的硫化氢（H2S）水平显著增加，与CD8+ T/Treg细胞比例减低有关；② H2S促进CD4+ T细胞向Treg分化，增强ENO1（烯醇化酶1） Cys119的巯基化修饰促进Treg活化，同时增强转录因子ELK4 Cys25的巯基化促进AAK1表达以抑制CD8+ T细胞迁移，形成免疫抑制的肿瘤微环境；③ H2S合成关键酶缺陷或含硫氨基酸限制饮食（SARD）小鼠模型中，结肠癌细胞皮下移植瘤中H2S水平降低，CD8+ T/Treg比例增加，肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。
【主编推荐语】部分结肠癌患者不能从免疫检查点阻断疗法中获益，可能与免疫抑制的肿瘤微环境有关。靶向肿瘤微环境中独特的代谢物或是破解免疫抑制的潜在途径。肠上皮细胞和肠道微生物都可以利用饮食中的含硫氨基酸产生硫化氢（H2S），而此前有研究表明，H2S与肠道炎症、结肠癌化疗耐药等相关，高硫微生物饮食评分也与早发型结肠腺瘤与结肠癌的风险有关。北京大学第一医院陈善稳团队近日于Cancer Research发表研究文章，揭示了H2S参与形成结肠癌免疫抑制微环境的机制，发现含硫氨基酸限制饮食可以作为增强结肠癌免疫疗法效果的潜在饮食方法。（@芥末）
Hydrogen sulfide creates a favorable immune microenvironment for colon cancer
2022-12-16, doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-1837
结肠癌 研究论文 硫化氢 肿瘤微环境（TME） 免疫治疗 Taohua Yue Jichang Li Shanwen Chen
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中山大学李孟鸿+刘庆欣：CHD6-TMEM65轴或参与大肠癌发生

Cell Discovery [IF:38.079]
① CHD6在结直肠癌中高表达，敲低可抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤发生，肠道特异性敲除可减少AOM/DSS模型小鼠的肿瘤发生；② 异常的EGF信号抑制GSK3β活性，抑制CHD6的磷酸化，阻碍E3连接酶FBXW7介导的CHD6泛素化和降解；③ CHD6与Wnt信号转录因子TCF4结合，促进TMEM65的转录，TMEM65是一种参与ATP生产和线粒体动力学的线粒体内膜蛋白；④ CHD6启动子含有TCF4和β-连环蛋白结合位点；⑤ Wnt抑制剂和anti-EGFR联用可抑制CRC异种移植物生长。
【主编推荐语】染色质解旋酶DNA结合蛋白（CHD）家族在调节基因转录中具有重要作用，该家族与癌症疾病有关，但其家族成员在肿瘤发生中的作用仍需要进一步探究。中山大学李孟鸿和刘庆欣团队在Cell Discovery发表文章，发现CHD6通过EGF和Wnt信号调控线粒体内膜蛋白TMEM65，进而促进结直肠癌发展。靶向CHD6-TMEM65轴或可用于防治肿瘤。（@章台柳）
The chromatin remodeler CHD6 promotes colorectal cancer development by regulating TMEM65-mediated mitochondrial dynamics via EGF and Wnt signaling
2022-12-06, doi:10.1038/s41421-022-00478-z
延伸阅读： 【生物岛】
结直肠癌 CHD6 TMEM65 线粒体 Boyu Zhang Qingxin Liu Mong-Hong Lee
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北肿团队Cell子刊：肠道菌群如何影响直肠癌新辅助化疗效果？

Cancer Cell [IF:38.585]
① 分析局部晚期直肠癌（LARC）患者进行新辅助化疗（nCRT）前后的粪便样本，发现nCRT后菌群多样性减少；② 普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成与LARC患者的nCRT耐药性相关，削弱LARC患者对nCRT的反应，无反应肿瘤的特征是与DNA修复和核苷转运相关的基因上调；③ 核苷类补充剂或普通拟杆菌灌胃可保护癌细胞免受5-氟尿嘧啶或辐射治疗的损伤；④ 对735名患者的2205份血清样本的分析表明，尿酸是LARC患者接受nCRT治疗的潜在预后指标。
【主编推荐语】术前新辅助化疗（nCRT）是局部晚期直肠癌（LARC）患者的标准治疗方法，但患者对治疗的反应不一，其中的因素还需进一步研究。北京大学肿瘤医院（北京市肿瘤防治研究所）的詹启敏院士和王维虎教授团队合作在Cancer Cell发表文章，发现普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）介导的核苷酸生物合成可削弱LARC患者对nCRT的反应，同时揭示尿酸是LARC患者接受nCRT治疗的潜在预后指标。（@章台柳）
Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer
2022-12-22, doi:10.1016/j.ccell.2022.11.013
延伸阅读： 【BioArt】 【Cancer Cell】
直肠癌 肠道菌群 核苷酸合成 新辅助化疗（nCRT） 普通拟杆菌 Huajing Teng Yan Wang Xin Sui Weihu Wang Qimin Zhan
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西湖大学蔡尚团队：肿瘤内菌群在癌症转移中的新作用（综述）

Trends in Cell Biology [IF:21.167]
① 癌症转移是恶性肿瘤发展的关键环节，由肿瘤细胞自身特性和外部环境因素共同决定；② 肿瘤内菌群作为肿瘤环境传感器、肿瘤病理类型、药物反应和预后的重要指标，在多种癌症类型的肿瘤进程中发挥重要功能；③ 肿瘤内菌群以低丰度和低多样性存在于肿瘤组织中，主要位于细胞内；④ 肿瘤内细菌的细胞内外定位使它们成为传递药物的理想载体，以逆转细胞间和细胞内的信号网络；⑤ 调节肿瘤内菌群可减少癌症转移，阻止癌症发展并重新编程免疫反应。
【主编推荐语】癌症转移是癌症患者死亡的主要原因之一，近年来，肿瘤内菌群已被确定为不可或缺的肿瘤成分，并可能在功能上调节转移的各个方面，肿瘤内菌群的新发现为研究癌症进展和临床癌症管理开辟了新途径。近日，西湖大学蔡尚团队在Trends in Cell Biology上发表综述，总结了肿瘤内菌群在癌症转移中的新兴作用的最新进展，并讨论了癌症治疗的挑战和意义。（@圆圈儿）
Emerging roles of intratumor microbiota in cancer metastasis
2022-12-13, doi:10.1016/j.tcb.2022.11.007
延伸阅读： 【转化医学网】
瘤内菌群 综述 癌症转移 Aikun Fu Bingqing Yao Tingting Dong Shang Cai
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微生物组如何影响肿瘤免疫治疗（综述）

Trends in Immunology [IF:19.709]
① 肠道微生物组可调节宿主的抗肿瘤免疫反应而影响肿瘤发生发展，并影响疫检查点抑制剂（ICI）、过继T细胞疗法（包括CAR-T细胞疗法）等肿瘤免疫治疗的效果；② 微生物相关分子模式、抗原拟态等介导的微生物与免疫细胞的直接接触可诱导树突细胞、CD8+ T细胞对肿瘤的杀伤；③ 菌群产生的代谢物如短链脂肪酸、肌酐、次级胆汁酸等可增强或抑制ICI疗效；④ 粪菌移植、活体生物药、益生元等可调节肠道微生物组成，或可应用于增强ICI的抗肿瘤效果。
【主编推荐语】微生物组是健康和疾病的关键影响因素。目前，微生物组的组成和功能变化也被认为是肿瘤的潜在标志，影响着肿瘤的发生、进展和治疗。英国微生物组疗法公司Microbiotica及维康桑格研究所的研究人员近日在Trends in Immunology发表综述文章，系统总结肠道微生物组影响肿瘤免疫疗法效果的途径，并归纳了潜在的改善肠道微生物组结构以促进肿瘤免疫治疗的方法。（@芥末）
The heightened importance of the microbiome in cancer immunotherapy
2022-12-01, doi:10.1016/j.it.2022.11.002
肿瘤免疫治疗 Microbiome live biotherapeutic products Cancer Immunotherapy Immune checkpoint inhibitors tumor microenvironment 综述 肠道微生物组 Clélia Villemin Anne Six Ghaith Bakdash
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NEJM：KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布可用于治疗晚期结直肠癌

New England Journal of Medicine [IF:176.079]
① 纳入KRAS G12C突变的晚期转移性结直肠癌患者，44例进行阿达格拉西布单药治疗（每日两次、600mg口服），32例在此基础上联用西妥昔单抗；② 单药、联合治疗组中位随访时间分别为20.1个月、17.5个月，客观缓解率分别为19%、46%；③ 单药、联合治疗组的中位缓解持续时间分别为4.3个月、7.6个月，中位无进展生存期分别为5.6个月、6.9个月；④ 单药、联合治疗组的3级或4级治疗相关不良事件发生率分别为34%、16%，未观察到5级不良事件。
【主编推荐语】3%-4%的结直肠癌患者携带有KRAS G12C突变，其生存结果较其他KRAS突变更差。阿达格拉西布（Adagrasib）是Mirati Therapeutics在研的针对KRAS G12C突变的抑制剂，可选择性地不可逆共价结合与KRAS G12C位点使之失活。初步数据表明阿达拉西布在结直肠癌患者中显示出临床活性。近日，New England Journal of Medicine发表了KRYSTAL-1的1b/2期临床试验结果，证实在KRAS G12C突变的晚期转移性结直肠癌患者中，联用或不联用西妥昔单抗，阿达格拉西布都表现出持续的抗肿瘤活性且安全性良好。本试验结果支持更进一步的大规模临床试验，或可为KRAS突变的结直肠癌患者提供更有效的治疗选择。（@芥末）
Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C
2022-12-21, doi:10.1056/NEJMoa2212419
结直肠癌 研究论文 阿达格拉西布 Adagrasib KRAS G12C 临床试验 西妥昔单抗 Rona Yaeger Samuel J Klempner
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NEJM：KRAS G12C抑制剂索托拉西布可用于治疗晚期胰腺癌

New England Journal of Medicine [IF:176.079]
① 纳入38例KRAS G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌患者，既往均至少接受过一次全身治疗，1期、2期试验分别入组12例、26例，所有患者每天口服索托拉西布960mg；② 中位治疗持续时间18周，没有患者完全缓解，8例（21%）部分缓解，中位缓解时间1.5个月；③ 在 30 例（79%）患者中观察到目标肿瘤病灶缩小；④ 总体上，中位无进展生存期4.0个月，中位总生存期6.9个月；⑤ 报告16例治疗相关不良事件，6例为3级不良事件，无治疗相关的死亡或治疗中断。
【主编推荐语】约90%的胰腺导管腺癌中存在KRAS突变。KARS G12C突变发生在大约1%-2%的胰腺癌中。索托拉西布（Sotorasib）是一种特异性且不可逆结合KRAS G12C的小分子抑制剂，已被批准用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，但其在KRAS G12C突变的胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。近日，New England Journal of Medicine发表了CodeBreaK 100的1/2期临床试验结果，证实在既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中，索托拉西布单药显示出具有临床意义的抗癌活性和可接受的安全性，为KRAS突变的晚期胰腺癌的靶向治疗提供了新的可行策略。（@芥末）
Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer
2022-12-21, doi:10.1056/NEJMoa2208470
胰腺癌 研究论文 索托拉西布 KRAS G12C John H Strickler David S Hong
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瑞普替尼用于晚期胃肠道间质瘤的治疗

Clinical Cancer Research [IF:13.801]
① 129名GIST患者随机分为两组，85名每日口服150mg瑞普替尼，44名每日口服安慰剂；② 瑞普替尼组患者的中位PFS为6.3个月，显著优于安慰剂组患者的1.0个月，两组患者之间的客观缓解率（ORR）无显著差异（9% vs. 0%）；③ 瑞普替尼组患者与安慰剂组患者的中位OS分别为15.1个月及6.6个月，未进行正式的统计学对比；④ 瑞普替尼组患者最常见的不良事件包括：脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲降低、手足综合征、呕吐。
【主编推荐语】2020年3月15日，FDA批准了瑞普替尼（Ripretinib）用于接受过包括伊马替尼在内的3种以上激酶抑制剂的晚期胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，Clinical Cancer Research上的一篇最新文章对这一批准进行了总结。（@aluba）
FDA Approval Summary: Ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumor
2022-12-09, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2400
瑞普替尼 其他 胃肠道间质瘤 Vaibhav Kumar Lola A Fashoyin-Aje
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