第1200期：《自然》：菌中挖宝有望解决院内感染大难题
190822话题：羊毛硫抗生素，定植抵抗，重症肌无力，药物-菌群互作，炎症性肠病，益生菌，脑卒中。
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2019年08月22日

Nature：特定肠道菌产生的羊毛硫抗生素可抵抗耐万古霉素肠球菌

Nature [IF:69.504]
① 含Blautia producta BPSCSK等4株共生菌的制剂，可恢复抗生素处理的小鼠对耐万古霉素肠球菌（VRE）的定植抵抗；② BPSCSK分泌的羊毛硫抗生素与乳酸乳球菌的乳链菌肽A相似，都可在体外抑制VRE生长，但乳酸乳球菌无法像BPSCSK那样在小鼠结肠内定植，因而不能在体内抑制VRE；③ 与乳链菌肽A相比，BPSCSK的羊毛硫抗生素比较窄谱，在抗VRE时不容易误伤其它共生菌；④ 肠道菌群的多样性和羊毛硫抗生素基因丰度，均与对VRE的定植抵抗能力正相关。
【主编推荐语】耐万古霉素肠球菌（VRE）是院内感染的一个主要原因，难以治疗。肠道共生菌群可抑制VRE的定植，但对于接受大量抗生素治疗的患者，由于肠道菌群被破坏，发生VRE感染的风险大大增加。Nature发表的一项最新研究，从共生菌Blautia producta BPSCSK菌株中鉴定出可抵抗VRE定植的细菌产物——羊毛硫抗生素，并通过分析VRE感染高危患者肠道菌群和小鼠试验表明，羊毛硫抗生素及其产生菌或能帮高危患者重建对VRE的抗性。（@mildbreeze）
Microbiota-derived lantibiotic restores resistance against vancomycin-resistant Enterococcus
2019-08-21, doi:10.1038/s41586-019-1501-z
抗生素耐药性 Antimicrobial resistance metagenomics Microbiome 耐万古霉素肠球菌 定植抵抗 肠道菌群 羊毛硫抗生素 Blautia producta BPSCSK 乳链菌肽A 潜在益生菌 Sohn G Kim Eric G Pamer
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谢鹏+余刚+魏泓：重症肌无力患者的肠道菌群和代谢组特征

Advanced Science [IF:17.521]
① 分析70例重症肌无力（MG）患者和74例健康人的粪便样本；② MG患者的肠道菌群α多样性降低，菌群组成与健康人不同，80个OTU存在差异；③ MG有30种粪便代谢物发生变化，31个OTU与粪便代谢物相关，19个OTU与MG严重程度相关；④ 联合使用菌群标志物及其相关的代谢物，可以100%的准确性区分MG患者和健康个体；⑤ 与移植健康人粪菌的相比，接受MG患者粪菌移植使受体小鼠在诱导MG后，发生严重的运动能力损伤，可通过同时定植健康和MG菌群来逆转。
【主编推荐语】重症肌无力是一种获得性自身免疫疾病，Advanced Science近期发表了由重庆医科大学第一附属医院谢鹏、余刚和中山大学第一附属医院魏泓共同主导的研究，揭示了重症肌无力患者的肠道菌群和粪便代谢组特征，鉴定出可用于区分患者和健康人的菌群和代谢物标志物，并在无菌小鼠中通过粪菌移植实验阐释了菌群失调对疾病发生的促进作用。（@mildbreeze）
Perturbed Microbial Ecology in Myasthenia Gravis: Evidence from the Gut Microbiome and Fecal Metabolome
2019-07-31, doi:10.1002/advs.201901441
重症肌无力 肠道菌群 粪便代谢组 生物标志物 无菌小鼠 粪菌移植 Hong Wei Gang Yu Peng Xie Peng Zheng
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Science子刊：免疫抑制剂霉酚酸酯与肠道菌群互作，引起胃肠毒性

Science advances [IF:14.957]
① 服用免疫抑制药霉酚酸酯（MMF）使小鼠肠道菌群组成改变，表达β-葡萄糖醛酸酶（GUS）的细菌增多，肠道中GUS活性上升，导致结肠中MMF代谢物霉酚酸（MPA）浓度上升，引起体重减轻和结肠炎症；② 人体数据也表明，粪便GUS活性增加与MMF暴露引发的毒性相关；③ 小鼠中，用万古霉素清除表达GUS的肠道菌，可预防和逆转MMF诱导的体重减轻和结肠炎症，同时不会降低血液中MPA的治疗水平。
【主编推荐语】霉酚酸酯（MMF）又称吗替麦考酚酯，是常用的免疫抑制药，广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应，但有胃肠道副作用。Science advances近期发表的一项研究揭示了MMF胃肠道毒性中肠道菌群的作用，并发现用万古霉素清除表达β-葡萄糖醛酸酶的肠道菌，可预防并逆转MMF的胃肠道副作用。（@mildbreeze）
Vancomycin relieves mycophenolate mofetil–induced gastrointestinal toxicity by eliminating gut bacterial β-glucuronidase activity
2019-08-07, doi:10.1126/sciadv.aax2358
药物-菌群互作 霉酚酸酯 免疫抑制药 药物代谢 药物副作用 Michael R Taylor Steven C Greenway
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Nature Reviews：靶向菌群的小分子疗法

Nature Reviews Drug Discovery [IF:112.288]
① 多家医药公司在开发小分子药物和生物制剂，通过影响体内菌群及其与宿主的相互作用，来改善特定疾病；② 肠道菌群可能有约500万个基因，为寻找药物靶点提供了很大空间；③ 用小分子方法干涉微生物代谢，有望减少肠道菌群对治疗药物的代谢、靶向治疗神经性疾病、改善心血管功能；④ 靶向菌群与宿主免疫互作的小分子，或能治疗炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎等炎症疾病；⑤ 该领域仍处于初级阶段，需要大量、纵向临床队列的菌群样本和数据。
【主编推荐语】能影响人体肠道菌群或菌群与宿主互作的小分子药物和生物制剂，正在改变着菌群疗法。Nature Reviews Drug Discovery近期发表的新闻文章，报道了多个公司的菌群小分子药物的研发情况，对菌群疗法有兴趣的人不妨了解一下。（@mildbreeze）
Microbiome therapeutics go small molecule
2019-07-12, doi:10.1038/d41573-019-00122-8
菌群疗法 小分子药物
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Nature子刊：改善肠道屏障、菌群和炎症的纳米药物或能治疗结肠炎

Nature Materials [IF:47.656]
① 开发一种被透明质酸覆盖的胆红素纳米药物（HABN），口服后可在急性结肠炎模型小鼠发炎的结肠上皮处积累；② 胆红素的强抗氧化作用，使HABN可保护结肠上皮细胞抵抗细胞凋亡，促进上皮屏障恢复；③ HABN还能调节肠道菌群，提高菌群的丰富度和多样性，增加对肠道稳态有益的Akk菌和梭菌属XIVα的丰度；④ HABN可通过透明质酸-CD44互作，与促炎的巨噬细胞结合，调节先天免疫应答，使炎症细胞因子降低、抗炎细胞因子升高，有较强的抗结肠炎疗效。
【主编推荐语】目前治疗炎症性肠病（IBD）的方法主要集中在抑制过度活跃的免疫反应上，但除了过度炎症反应外，IBD中还存在菌群失调和肠屏障紊乱等问题。Nature Materials本周发表的一项最新研究，开发了一种纳米药物，可在小鼠模型中同时改善肠道屏障、菌群和炎症三个问题，未来或能造福患者。（@mildbreeze）
Hyaluronic acid–bilirubin nanomedicine for targeted modulation of dysregulated intestinal barrier, microbiome and immune responses in colitis
2019-08-19, doi:10.1038/s41563-019-0462-9
延伸阅读： 【Nature Materials】
炎症性肠病 药物治疗 纳米药物 透明质酸 胆红素 肠道屏障 肠道菌群 炎症反应 结肠炎 James J Moon Yonghyun Lee
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Nature子刊：对溃疡性结肠炎患者进行分类的新方法

Nature Communications [IF:17.694]
① 溃疡性结肠炎（UC）的临床表现和治疗反应不一，目前缺乏病人的分类治疗标准；② UC病人组织转录组具有高度个体差异，无法将患者聚类；③ 综合分析患者转录组与结肠炎小鼠纵向转录组谱，鉴定出人和小鼠中保守的炎症相关特征基因，大部分结肠炎风险基因的表达在炎症期而不是恢复期达到顶点；④ 根据转录谱里关于中性粒细胞相关基因激活的不同，可以将UC病人分成两个类群，UC1和UC2。⑤ 目前两种主要的生物疗法对87%的UC1病人无效。
【主编推荐语】Nature Communications近期发表的一项研究，通过对比溃疡性结肠炎（UC）患者组织的转录组数据和小鼠模型的纵向转录组谱，鉴定出在人和小鼠中保守的UC特征基因，并构建计算机模型，可将患者分为两个分子类群，可反映对药物治疗应答的差异。（@mildbreeze）
Conserved transcriptomic profile between mouse and human colitis allows unsupervised patient stratification
2019-06-28, doi:10.1038/s41467-019-10769-x
延伸阅读： 【Medical Xpress】
溃疡性结肠炎 转录组 Paulo Czarnewski Eduardo J Villablanca
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智发朝+白杨+张其威：脆弱拟杆菌ZY-132或能预防坏死性小肠结肠炎

mSystems [IF:7.324]
① 坂崎克罗诺杆菌会引起坏死性小肠结肠炎（NEC），在体外和新生大鼠模型中，分析潜在益生菌株脆弱拟杆菌ZY-312对坂崎克罗诺杆菌诱导的NEC的防治作用；② ZY-312可抑制坂崎克罗诺杆菌对肠上皮细胞的黏附入侵、恢复肠上皮屏障功能、减少促炎细胞因子、增强抗炎细胞因子表达、抑制NLRP3炎性体通路活性和细胞死亡（焦亡+凋亡）；③ ZY-312还可调节肠道细菌组成，减少变形菌门和γ变形菌纲、增加拟杆菌和芽孢杆菌属的相对丰度。
【主编推荐语】南方医院智发朝、白杨和南方医科大学张其威与团队的研究近期在mSystems发表，该研究通过细胞和大鼠模型试验，发现分离自健康婴儿粪菌的潜在益生菌株脆弱拟杆菌ZY-132可抑制由坂崎克罗诺杆菌诱发的坏死性小肠结肠炎（NEC），表明该菌株有望成为预防NEC的益生菌制剂。（@mildbreeze）
Bacteroides fragilis Strain ZY-312 Defense against Cronobacter sakazakii-Induced Necrotizing Enterocolitis In Vitro and in a Neonatal Rat Model
2019-08-06, doi:10.1128/mSystems.00305-19
益生菌 脆弱拟杆菌ZY-312 坏死性小肠结肠炎 大鼠 Qiwei Zhang Yang Bai Fachao Zhi Hongying Fan
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南方医科大学：粪菌移植和丁酸或能改善缺血性脑卒中

Pharmacological Research [IF:10.334]
① 用大鼠模型研究肠道菌群和短链脂肪酸（SCFA）对缺血性脑卒中的治疗潜力；② 口服非吸收性抗生素，通过改变肠道菌群，减少模型大鼠神经损伤和脑梗死体积，减轻脑水肿，降低血脂水平；③ 缺血性卒中使大鼠肠道SCFA水平降低，而粪菌移植富含SCFA的菌群可有效改善该水平；④ 丁酸与缺血性脑卒中的负相关性最高，给模型大鼠灌胃丁酸，可改变肠道菌群，使乳杆菌属增加，降低肠道通透性；⑤ 粪菌移植富含SCFA的菌群和补充丁酸或能治疗缺血性脑卒中。
【主编推荐语】缺血性脑卒中可引起肠道菌群问题、增加肠道通透性。Pharmacological Research近期发表了南方医科大学赵洁和蔡铮主导的研究，表明移植富含短链脂肪酸的粪菌或补充丁酸，可在大鼠模型中改善缺血性脑卒中，或有转化应用前景。（@mildbreeze）
Transplantation of Fecal Microbiota Rich in Short Chain Fatty Acids and Butyric Acid Treat Cerebral Ischemic Stroke by Regulating Gut Microbiota
2019-08-16, doi:10.1016/j.phrs.2019.104403
缺血性脑卒中 肠道菌群 大鼠 丁酸 粪菌移植 Zheng Cai Jie Zhao Runzhi Chen Ying Xu Peng Wu
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