第2471期：菌群可预测CAR-T免疫治疗效果？《自然·医学》再报新发现
本期话题：癌症免疫治疗，ICU，骨折，1型糖尿病，肠道炎症，膳食纤维，脂肪细胞，肠道感染，药物临床，饮食排除法
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03月15日

Nature子刊：揭开肠道菌群与CAR-T免疫治疗效果间的神秘关系

Nature Medicine [IF:82.9]
① 一项多中心前瞻队列纳入172名B细胞淋巴瘤患者，分析肠道菌群和潜在混杂因素与CAR-T疗效的关系；② 治疗前使用广谱抗生素（高风险抗生素）与疗效不佳相关，这可能与治疗前更严重的肿瘤负担和系统炎症有关；③ 在没使用高风险抗生素的患者中，基线肠道菌群特征（如长双歧杆菌和肽聚糖合成通路）与治疗结果相关；④ 对于这些患者，基于基线菌群的机器学习模型可预测应答和非应答者，拟杆菌、瘤胃球菌、真杆菌、Akk菌的特定菌种有主要贡献，Akk菌还与治疗前的外周T细胞水平相关。
【主编推荐语】越来越多的证据表明，肠道菌群可以调节癌症免疫疗法的疗效。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法作为一种前沿免疫疗法，为难治性和复发性B细胞白血病或淋巴瘤患者提供了新的治疗选择，但最多只有40%的患者能获得完全和长期缓解，疗效的异质性阻碍了该疗法的临床应用。Nature Medicine最新发表了由Eran Elinav团队领衔的多团队合作研究，对德国和美国的5个中心的B细胞淋巴瘤患者队列进行了前瞻性分析，为肠道菌群对CAR-T疗法效果的潜在调节作用提供了新证据。该研究表明，在开始CAR-T治疗前，患者的基线肠道菌群特征可以预测之后对治疗的应答情况，但前提是这些患者没有预先使用广谱抗生素，因为这会破坏菌群与治疗反应间的关联。总之，这些发现对开发基于肠道菌群的CAR-T疗效预测方法具有重要参考价值。（@mildbreeze）
A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy
2023-03-13, doi:10.1038/s41591-023-02234-6
延伸阅读： 【生命科学前沿】 【Nature Medicine】 【BioArtMED】 【生物医学科研之家】 【Medical Xpress】 【Cell Host and Microbe】
癌症免疫疗法 CAR-T细胞治疗 肠道菌群 预后预测 Christoph K Stein-Thoeringer Neeraj Y Saini Eli Zamir Viktoria Blumenberg Maria-Luisa Schubert Michael D Jain Robert R Jenq Eran Elinav
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Nature子刊：菌群-免疫系统互作失调或增加ICU院内感染

Nature Medicine [IF:82.9]
① 一项针对危重症患者的前瞻性纵向队列研究，发现肠道菌群失调与宿主防御受损、医院感染频率增加有关；② 急性危重症期间的肠道菌群和免疫动力学高度相互关联，并以肠杆菌科富集、髓系细胞反应失调和全身炎症放大为主，对宿主防御的适应性免疫影响较小；③ 肠道肠杆菌科富集与先天性抗菌效应反应受损（包括功能低下和未成熟的中性粒细胞）相关，并与各种细菌和真菌病原体感染的风险增加相关。
【主编推荐语】ICU中的危重症患者的肠道菌群发生巨大变化，这与院内感染的高风险以及导致的不良结局有关。肠道菌群有助于维持全身的免疫稳态，肠道失调可能导致免疫防御感染的缺陷。Nature Medicine近期发表的文章，发现肠道微生物群和全身免疫反应之间相互关联的失调可能导致宿主防御受损，并导致危重症患者对院内感染的易感性。（@章台柳）
Dysbiosis of a microbiota–immune metasystem in critical illness is associated with nosocomial infections
2023-03-09, doi:10.1038/s41591-023-02243-5
延伸阅读： 【News Medical】 【News Medical】
危重症 菌群-免疫系统互作 Jared Schlechte Braedon McDonald
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愈伤组织的γδ T细胞和菌群诱导的肠道Th17细胞促进小鼠骨折愈合

Journal of Clinical Investigation [IF:15.9]
① 骨折导致愈伤组织的γδ T细胞迅速增加，并通过促进全身炎症导致肠道通透性增加；② 当菌群包含分段丝状细菌（SFB，诱导Th17细胞的分类群）时，γδ T细胞激活，随后肠道Th17细胞扩增，并迁移至愈伤组织，改善骨折修复；③ 骨折增加了S1PR1介导的Th17细胞从肠中排出，并通过CCL20介导的机制增强了它们对愈伤组织的归巢；④ 删除γδ T细胞、抗生素删除肠道菌群、阻断Th17细胞从肠道排出或抗体中和Th17细胞流入愈伤组织，都抑制骨折修复。
【主编推荐语】IL-17A（IL-17）是骨折修复炎性阶段的驱动因素，可由几种细胞谱系局部产生，包括γδ T细胞和Th17细胞。然而，这些T细胞的来源以及和骨折修复的相关性尚不清楚。Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，发现骨折首先激活愈伤组织的γδ T细胞。同时骨折诱导肠道通透性增加，导致系统性炎症，以菌群依赖的方式诱导肠道Th17扩增并迁移至愈伤组织。而且，γδ T细胞和肠道Th17细胞产生的IL-17在骨折修复中具有重要作用。（@章台柳）
Callus γδ T cells and microbial-induced intestinal Th17 cells improve fracture healing in mice
2023-03-07, doi:10.1172/JCI166577
延伸阅读： 【Nature Reviews Rheumatology】
骨折 Th17 γδ T细胞 Hamid Y Dar Roberto Pacifici
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铁摄入高+遗传决定的铁超载=1型糖尿病风险增加

Diabetes Care [IF:16.2]
① TEDDY研究中，记录7770名遗传高危儿童从出生到胰岛自身免疫疾病（IA）发展并进展到1型糖尿病（T1D），同时检测生命前3年能量调整的铁摄入量和循环铁增加的遗传风险评分（GRS）；② 铁摄入量和GAD抗体（疾病发展的第一种自身抗体）出现和T1D进展的风险之间存在U型关联；③ GRS>=2（至少有两个与血浆铁的增加相关的风险等位基因）的儿童中，与中等铁摄入相比，高铁摄入与IA风险增加相关，增加胰岛素自身抗体产生的风险。
【主编推荐语】Diabetes Care近期发表的文章，探究了铁摄入和遗传决定的铁过载是否在儿童胰岛自身免疫（IA）和1型糖尿病（T1D）的发病中起作用。结果显示，高铁摄入与关键细胞铁转运蛋白的遗传变异协同导致进展为T1D的风险逐步增加。（@章台柳）
Interaction Between Dietary Iron Intake and Genetically Determined Iron Overload: Risk of Islet Autoimmunity and Progression to Type 1 Diabetes in the TEDDY Study
2023-03-03, doi:10.2337/dc22-1359
1型糖尿病 膳食铁摄入 遗传 Steffen U Thorsen Jannet Svensson
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洋车前子纤维调控小鼠FXR激活，预防结肠炎

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology [IF:7.2]
① 菊粉、纤维素、果胶和葡甘露聚糖加重DSS诱导结肠炎，Hi-maize 260抗性淀粉略微改善，洋车前子对DSS和T细胞转移诱导的结肠炎均有显著保护作用；② 洋车前子降低盲肠和结肠细菌密度，降低肠道菌群α-多样性，降低厚壁菌门，增加变形菌门；③ 洋车前子影响疏水氨基酸降解，昼夜节律、肾素血管紧张素系统和胆汁酸分泌等基因表达，升高粪便和血清胆汁酸水平；④ 使用胆汁酸模拟物激活FXR以及FXR敲除小鼠，表明洋车前子通过激活FXR保护结肠炎。
【主编推荐语】在传统医疗中，洋车前子常用于治疗便秘、溃疡和高血压等症状。在小鼠中筛选纤维类型，发现洋车前子纤维能够改善结肠炎，但其作用机制尚不明确。佐治亚州立大学团队在CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表最新研究，通过DSS和T细胞转移诱导的两种结肠炎模型进行实验研究，发现洋车前子通过改变胆汁酸代谢进而激活FXR，起到预防结肠炎的作用。（@RZN）
PSYLLIUM FIBER PROTECTS AGAINST COLITIS VIA ACTIVATION OF BILE ACID SENSOR FXR
2023-02-23, doi:10.1016/j.jcmgh.2023.02.007
延伸阅读： 【ScienceDaily】
洋车前子纤维 菊粉 研究论文 基础研究 结肠炎 胆汁酸（BAs） FXR受体 消胆胺 FXR-KO小鼠 Alexis Bretin Andrew T Gewirtz
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脂肪细胞如何抑制肠道炎症？

EMBO Journal [IF:11.4]
① 肠道炎症诱导脂肪组织中的脂肪分解和自噬，脂肪细胞自噬缺失加剧肠道炎症；② 脂肪细胞自噬缺失加剧肠道炎症不依赖于脂肪组织脂解作用的减少；③ 脂肪细胞自噬缺失促进NRF2介导的Ephx1上调，激活细胞色素P450-EPHX途径，导致氧脂素代谢改变；④ 氧脂素失衡减少了脂肪组织分泌的IL-10和全身IL-10水平，加剧了肠道炎症；⑤ 脂肪细胞自噬通过促进脂肪组织中IL-10的释放，抑制结肠炎症。
【主编推荐语】自噬是一种重要的细胞循环途径，通过吞噬双膜自噬体中的细胞内容物（细胞器和大分子），并进行溶酶体降解。已有研究表明，免疫细胞和上皮细胞中自噬的消融会促进肠道炎症。然而，脂肪细胞中自噬对于远端肠道炎症的作用知之甚少。近日，英国牛津大学团队在EMBO Journal上发表最新研究，发现了脂肪细胞中调节局部氧脂素的自噬新机制，该机制促进抗炎的脂肪和肠道交互，强调了不同组织间调节炎症的重要性。（@RZN）
Adipocyte autophagy limits gut inflammation by controlling oxylipin and IL-10
2023-02-16, doi:10.15252/embj.2022112202
延伸阅读： 【Medical Xpress】
脂肪细胞 自噬 研究论文 基础研究 IL-10 氧脂素 肠道炎症 Felix Clemens Richter Anna Katharina Simon
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半乳凝素4帮助抵抗肠道致病菌

PNAS [IF:11.1]
① 在肠道上皮细胞（IEC）中，胞内Galectin-4可包裹胞质中的肠道沙门氏菌，并诱导细菌链及细菌聚合体的形成；② 机制上，Galectin-4在细菌生长过程中与脂多糖的O抗原结合，并抑制细菌在细胞内的运动；③ 另外，在被感染的IEC中，Galectin-4可增强caspase-1的激活和成熟IL-18的产生，尤其是在自噬被抑制时；④ 在人Galectin-4转基因小鼠及对照小鼠中，人Galectin-4（而非鼠Galectin-4）可识别口服的肠道沙门氏菌。
【主编推荐语】半乳凝素4（Galectin-4）在胃肠道上皮细胞中特异性表达，并可结合菌群。PNAS上发表的一项最新研究结果，在感染了肠道沙门氏菌的肠道上皮细胞中，Galectin-4可结合细菌的脂多糖O抗原，抑制细菌在胞内的运动，并激活caspase-1，促进成熟IL-18的产生。（@aluba）
Cytosolic galectin-4 enchains bacteria, restricts their motility, and promotes inflammasome activation in intestinal epithelial cells
2023-01-23, doi:10.1073/pnas.2207091120
半乳凝素4 肠道致病菌感染 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 宿主-菌群互作 Chi-Shan Li Tzu-Han Lo Fu-Tong Liu
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中重度溃疡性结肠炎治疗药物的疗效对比

EClinicalMedicine [IF:15.1]
① 纳入25项研究（共11074名患者）进行荟萃分析，对比各类生物制剂及小分子药物对中重度溃疡性结肠炎患者的疗效；② 治疗后2周，Upadacitinib在诱导临床应答及临床缓解上优于其它药物（除tofacitinib），Tofacitinib排名第二；③ 治疗后2周，在未接受过生物制剂治疗的患者中，TNF-α抑制剂在患者报告结局的缓解上优于vedolizumab及ustekinumab；④ Filgotinib（100mg）、ustekinumab及ozanimod在所有终点上排名靠后。
【主编推荐语】EClinicalMedicine上发表的一项荟萃分析结果，总结了25项研究（共包含11074名中重度溃疡性结肠炎患者）的数据，对比了不同生物制剂及小分子药物的疗效，其中Upadacitinib诱导临床应答及临床缓解的疗效最优，而Filgotinib、ustekinumab及ozanimod的疗效较差。（@aluba）
Comparative onset of effect of biologics and small molecules in moderate-to-severe ulcerative colitis: a systematic review and network meta-analysis
2023-02-15, doi:10.1016/j.eclinm.2023.101866
IBD治疗药物 荟萃分析 溃疡性结肠炎 Mohamed Attauabi
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Lancet：Etrasimod可有效缓解活动性中重度溃疡性结肠炎

Lancet [IF:168.9]
① ELEVATE UC12和UC52试验分别纳入433例和354例活动性中至重度溃疡性结肠炎患者，2:1随机分组，接受每日一次口服2mg剂量etrasimod或安慰剂作为诱导疗法治疗12周，UC52试验另维持治疗40周；② 12周时，两试验的治疗组临床缓解率均显著高于安慰剂组（25% vs. 15%，27% vs. 10%）；③ 52周时，治疗组临床缓解率显著高于安慰剂组（32% vs. 7%）；④ 两试验中，治疗组在其他临床反应次要终点均较安慰剂组显著改善，不良反应发生率未见显著增加。
【主编推荐语】许多溃疡性结肠炎（UC）患者对已批准的治疗药物反应不足或无反应或者不耐受，需要新的安全有效的治疗方案。已知UC患者消化道内炎症性T细胞增加，与鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体介导的T细胞向消化道迁移有关。Etrasimod是一种选择性的S1P受体调节剂，每日口服一次，被开发用于治疗活动性中重度UC。Lancet近日发表了两项关于Etrasimod的临床三期试验结果，确认每日口服2mg Etrasimod能够有效地诱导和维持活动性中重度UC患者的症状缓解且耐受性良好，表明Etrasimod作为一种临床选择或可解决UC患者持续为满足的治疗需求。（@芥末）
Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies
2023-03-02, doi:10.1016/S0140-6736(23)00061-2
延伸阅读： 【Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology】
溃疡性结肠炎（UC） 研究论文 随机双盲对照实验（RCT） 3期临床试验 炎症性肠病 Etrasimod S1P受体 S1P受体调节剂 药物试验 William J Sandborn Séverine Vermeire
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Lancet子刊：单独排除动物奶是嗜酸性食管炎可接受的初始饮食疗法

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:35.7]
① 纳入129名例18-60岁活跃症状的嗜酸性食管炎患者，1:1随机分配到1FED（排除动物乳）或6FED（排除动物乳和其他五种食物）两组；② 干预6周后，6FED组和1FED患者组织学缓解率无显著差异（40% vs. 34%），内镜特征、生活质量改善相似，不良事件率发生均小于5%；③ 对1FED无组织学反应的患者（21例）进行6FED治疗，43%达到组织学缓解；④ 对6FED无组织学反应的患者（11例）进行激素治疗（口服丙酸氟替卡松且不限制饮食），82%达到组织学缓解。
【主编推荐语】嗜酸性食管炎是食管黏膜嗜酸性粒细胞增多和炎症导致食管结构改变的慢性疾病，起病原因复杂，包括菌群紊乱和关键环境暴露。在药物治疗外，抗原排除饮食对嗜酸性食管炎缓解是有效的。通常包括动物奶、鸡蛋、小麦、鱼和贝类、花生和坚果、豆类在内的食物被排除，但更少的食物排除有助于提高依从性，也缺少可靠的随机试验比较不同排除疗法的效果。辛辛那提儿童医院医学中心研究人员近日在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表文章，在一项多中心开放标签对照试验中，发现排除1种食物（1FED、动物奶）和排除6种食物（6FED）成人嗜酸性食管炎的组织学缓解和其他多个指标改善效果上是类似的，为将单独排除动物内作为嗜酸性食管炎可接受的初始饮食疗法提供了支持。（@芥末）
One-food versus six-food elimination diet therapy for the treatment of eosinophilic oesophagitis: a multicentre, randomised, open-label trial
2023-02-27, doi:10.1016/S2468-1253(23)00012-2
延伸阅读： 【Lancet Gastroenterology & Hepatology】 【ScienceDaily】 【Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology】
嗜酸性食管炎 研究论文 排除饮食 动物奶 Kara L Kliewer Nirmala Gonsalves Evan S Dellon David A Katzka Marc E Rothenberg
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