第2650期：今日Nature：病菌毒素促肠炎的新机制
本期话题：艰难梭菌毒素，肠缺血再灌注损伤，脂肪肝，AHR，肠脑轴，阿尔茨海默病，CADASIL，自闭症，睡眠，帕金森病，益生元
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09月13日

Nature：神经源性炎症——致病菌诱导肠炎的新机制

Nature [IF:64.8]
① 艰难梭菌（CD）毒素TcdB分别通过作用于受体FZD1/2/7和CSPG4，直接靶向支配肠道的传入神经和血管周周细胞，诱导二者分别分泌神经肽（SP和CGRP）和促炎细胞因子，从而引发神经源性炎症，促进结肠炎症；② 采用毒素遗传学方法，将TcdB酶域靶向作用于肽能感觉神经，足以在小鼠中诱发神经源性炎症，再现CD感染（CDI）相关的主要结肠组织病理；③ 用遗传操作或药物方法阻断SP和CGRP信号，则可减轻TcdB处理和CDI模型小鼠的病理和CD定植。
【主编推荐语】艰难梭菌感染（CDI）是医疗相关性胃肠道感染的主要原因。艰难梭菌毒素（如毒素 B（TcdB））引起的结肠炎症会破坏组织并促进艰难梭菌定植，但TcdB是如何引起炎症的尚不完全清楚。神经源性炎症是指感觉神经元释放促炎症神经肽（如SP和CGRP），导致血管迅速扩张和血管通透性增加，从而引起血浆和免疫细胞外渗到组织中。然而，神经源性炎症在CDI发病机制中的作用尚未确定。Nature最新发表的一项研究对这两个问题进行了回答，表明艰难梭菌毒素TcdB通过“毒害”支配肠道的神经和血管周周细胞，引发神经源性炎症，在CDI致病机理中具有重要意义；靶向神经源性炎症（如阻断SP和CGRP信号）或是治疗CDI的新思路。（@mildbreeze）
C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation
2023-09-12, doi:10.1038/s41586-023-06607-2
延伸阅读： 【BioArt】
Melissa A Musser John Manion Meenakshi Rao Min Dong
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刘克玄+李偲等Nature子刊：肠缺血再灌注损伤的生物标志物及调控新机制

Nature Communications [IF:16.6]
① 从肠缺血/再灌注（I/R）损伤小鼠中分离出肠外泌体并测序，发现circEZH2_005显著下调，并与肠损伤严重程度负相关；② 心脏手术术后发生肠I/R损伤患者血浆中circEZH2_005减少，且能够良好区分术后发生肠损伤的患者（AUC=0.732）；③ circEZH2_005在小鼠肠组织中表达均高于肝、肾和肺组织，而在肠组织中主要表达于肠隐窝细胞；④ 机制上，circEZH2_005通过结合hnRNPA1蛋白稳定缺氧诱导Gprc5a表达，促进肠隐窝干细胞增殖，发挥抗肠I/R损伤作用。
【主编推荐语】肠缺血/再灌注（I/R）损伤是一种严重的临床疾病，没有最佳的诊断标志物，也没有明确的分子病因学见解。血浆外泌体环状RNAs（circRNAs）是各种疾病有价值的生物标志物和治疗靶点，但它们在肠I/R损伤中的作用仍然不清楚。近日，南方医科大学刘克玄、李偲及团队在Nature Communications发表最新研究，发现血浆外泌体circEZH2_005有望作为肠I/R肠损伤敏感及特异的诊断生物标志物，还阐明了circEZH2_005/hnRNPA 1/Gprc5a信号调节肠I/R肠损伤的新机制，为临床上防治肠损伤提供了潜在的干预靶点，值得关注。（@九卿臣）
Exosomal circEZH2_005, an intestinal injury biomarker, alleviates intestinal ischemia/reperfusion injury by mediating Gprc5a signaling
2023-09-06, doi:10.1038/s41467-023-41147-3
延伸阅读： 【南方医院麻醉手术中心】 【锐博生物】 【BioMed科技】 【iMedicines】
肠缺血再灌注损伤 标志物 研究论文 基础研究 circRNAs 肠隐窝细胞 血浆 动物实验 临床试验 Wenjuan Zhang Bowei Zhou Cai Li Kexuan Liu
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李后开/盛丽莉/胡义扬/谢岑Nature子刊：猪脱氧胆酸可改善非酒精性脂肪肝

Nature Communications [IF:16.6]
① 非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者血清和小鼠血清、肝脏、肠道中的猪脱氧胆酸（HDCA）较健康组降低；② 血清HDCA与NAFLD的严重程度成反比；③ 膳食补充HDCA通过激活PPARα依赖的脂肪酸氧化作用，改善雄性野生型小鼠中膳食诱发的NAFLD，而HDCA改善NAFLD的作用在肝细胞特异性PPARα敲除小鼠中消失；④ 机制上，HDCA通过直接与RAN蛋白相互作用来促进PPARα的核定位，这种相互作用破坏了 RAN/CRM1/PPARα核-胞质穿梭异源三聚体的形成。
【主编推荐语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）通常以胆汁酸（BA）稳态紊乱为特征。上海中医药大学李后开、盛丽莉、胡义扬及中国科学院上海药物研究所谢岑合作在Nature Communications发表文章，发现猪脱氧胆酸（HDCA）通过抑制RAN介导的PPARα细胞核-细胞质穿梭，可改善非酒精性脂肪肝。（@章台柳）
Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling
2023-09-06, doi:10.1038/s41467-023-41061-8
延伸阅读： 【iMedicines】 【上海中医药大学】
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） PPARα 胆汁酸 猪脱氧胆酸 Jing Zhong Xiaofang He Cen Xie Yiyang Hu Lili Sheng Houkai Li
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国内团队Nature子刊：AHR利用细胞内锌信号保护肠上皮屏障

Nature Communications [IF:16.6]
① 芳香烃受体（AHR）植物源配体前体吲哚三甲醇（I3C）对结肠炎小鼠的保护作用取决于膳食中锌的摄入量；② 补充I3C和锌对结肠炎小鼠的保护作用依赖于肠上皮细胞中AHR的表达；③ AHR激动剂FICZ和锌联合治疗可抑制人Caco-2细胞和回肠类器官中NF-κB激活和钙蛋白酶的活性，提高紧密连接蛋白表达，改善肠道屏障功能；④ AHR通过锌输入蛋白的转录激活促进细胞和类器官中锌的吸收。
【主编推荐语】芳香烃受体AHR和锌对于完全分化的肠上皮发育和功能维持至关重要，并且还参与先天性和适应性免疫反应的调节。已知膳食补充AHR配体可改善肠上皮细胞中AHR信号缺失导致的对肠道感染的易感性增加。复旦大学周玉峰教授团队与伦敦国王学院Christer Hogstrand团队合作在Nature Communications发表最新研究性文章，表明虽然AHR激活和锌都能改善肠道屏障功能，但AHR激动剂对肠道炎症的保护作用取决于膳食锌的供应。（@RZN）
Aryl hydrocarbon receptor utilises cellular zinc signals to maintain the gut epithelial barrier
2023-09-05, doi:10.1038/s41467-023-41168-y
延伸阅读： 【梁老师的药物化学】 【复旦大学校友会光华生命健康分会】 【Medical Xpress】 【生物谷】
芳香烃受体（AHR） 肠道屏障功能 Xiuchuan (Lucas) Hu Wenfeng Xiao Yufeng Zhou Christer Hogstrand
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国内团队Nature子刊：肠道脆弱拟杆菌导致的小胶质细胞激活或诱发阿尔茨海默病

Nature Communications [IF:16.6]
① 与接受健康供体FMT小鼠（对照）相比，用AD患者粪便重定殖经抗生素预处理Thy1-C/EBPβ转基因小鼠会诱发AD，与C/EBPβ-天冬酰胺酰内肽酶通路上调、小胶质细胞活化和认知障碍有关；② 相比对照，AD-FMT中促炎性脆弱拟杆菌丰度更高；③ AD-FMT中血清和脑活性成分表明12-HHTrE和PGE2激活初级小胶质细胞，与鉴定到多不饱和脂肪酸富集一致；④ 在Thy1-C/EBPβ转基因小鼠中，用活脆弱拟杆菌重新定殖诱发AD，且单独使用12-HHTrE或PGE2处理也诱发AD。
【主编推荐语】小胶质细胞激活是阿尔茨海默病（AD）发病的早期事件。肠道菌群紊乱、促炎细菌及其代谢物增加可通过肠-脑轴影响大脑中小胶质细胞的激活状态。近日，中国科学院深圳先进技术研究院/埃默里大学叶克强、华中科技大学同济医学院王小川、江汉大学舒细记等团队合作在Nature Communications发表研究文章，证实将AD病人的粪便菌群移植到Thy1-C/EBPβ转基因小鼠体内可引发AD，并揭示脆弱拟杆菌及其代谢产物12-羟基-十七碳三烯酸（12-HHTrE）以及前列腺素E2（PGE2）通过C/EBPβ/天冬酰胺酰内肽酶通路激活小胶质细胞的分子机制。本研究进一步揭示了肠道生态失调与AD发病的关联，为预防AD发病和减缓病情进展提供了潜在靶点。（@芥末）
Bacteroides Fragilis in the gut microbiomes of Alzheimer’s disease activates microglia and triggers pathogenesis in neuronal C/EBPβ transgenic mice
2023-09-06, doi:10.1038/s41467-023-41283-w
延伸阅读： 【iMedicines】
Yiyuan Xia Yifan Xiao Xiji Shu Xiaochuan Wang Keqiang Ye
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陆正齐+赵文婧+牟相宇：肠菌紊乱加剧遗传性脑小血管病的全身炎症和行为障碍

Microbiome [IF:15.5]
① 对CADASIL患者及家属对照粪便和血清样本进行多组学分析，发现患者肠菌组成、功能及代谢物水平发生显著改变；② 功能通路分析表明GABA相关代谢通路在患者肠菌中显著富集，惰性真杆菌和埃氏巨球型菌可能通过调节Glu/GABA比例影响CADASIL表型；③ CADASIL患者有五种血清炎症因子显著升高，并与肠道菌群的毒力因子相关；④ 细胞和动物模型发现患者来源的变形梭杆菌会引发Notch3突变小鼠巨噬细胞中caspase-8依赖的非典型炎症小体激活及行为障碍。
【主编推荐语】CADASIL全名为伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，是由NOTCH3突变引起的最常见的单基因遗传性脑小血管病，发病率约为千分之三，临床早期主要是偏头痛和焦虑抑郁，中年之后表现为中风和血管性痴呆等，具有早发病、高致残率和高经济负担的特点。目前该病尚无针对遗传病因的治疗。近日，中山三院脑病中心神经内科陆正齐、中山大学医学院赵文婧和牟相宇及团队在Microbiome发表最新研究，以单基因遗传性脑小血管病为研究对象，揭示了肠道微生物通过脑肠轴诱发系统性炎症，从而促进CADASIL发生发展的机制，值得关注。（@九卿臣）
Gut microbes exacerbate systemic inflammation and behavior disorders in neurologic disease CADASIL
2023-09-08, doi:10.1186/s40168-023-01638-3
延伸阅读： 【中山大学附属第三医院脑病中心】 【BioArtMED】
遗传性脑小血管病 肠道菌群 研究论文 基础研究 肠脑轴 炎症 行为失调 GABA代谢 巨噬细胞 炎症小体 动物实验 人群样本 细胞实验 神经疾病 Sheng Liu Xuejiao Men Yang Guo Xiangyu Mou Wenjing Zhao Zhengqi Lu
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补充乙酸盐或可改善自闭症谱系障碍

Brain Behavior and Immunity [IF:15.1]
① Shank3 KO和野生型小鼠断奶后分别接受水、抗生素（Abx）、乙酸钠和Abx+乙酸钠干预；② Shank3 KO小鼠出现社交障碍、肠道菌群失调和盲肠乙酸盐水平下降，Abx处理加剧这些效应；③ Shank3 KO小鼠中菌群耗竭诱导前额内侧皮层（mPFC）出现独特基因表达特征；④ 无论是否服用Abx，补充乙酸盐可逆转Shank3 KO小鼠的社交障碍，并导致mPFC中突触信号传导等基因表达显著改变；⑤ Phelan McDermid综合征患者乙酸盐水平与多动症评分存在性别特异性相关性。
【主编推荐语】自闭症谱系障碍（ASD）是一种潜在严重的神经发育障碍，其病理生理学涉及遗传和环境因素，越来越多的证据表明肠道菌群在ASD中发挥着重要作用，然而其机制尚不清楚。近日，发表在Brain Behavior and Immunity上的这篇文章，表明肠道菌群和神经活性代谢物乙酸盐在调节ASD样行为中发挥着关键作用。（@圆圈儿）
Acetate supplementation rescues social deficits and alters transcriptional regulation in prefrontal cortex of Shank3 deficient mice
2023-08-30, doi:10.1016/j.bbi.2023.08.020
Aya Osman Drew D Kiraly
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国内团队：Akk菌或可预防睡眠剥夺引起的认知障碍

Gut Microbes [IF:12.2]
① 肠道菌群失调会加剧睡眠剥夺（SD）小鼠的认知障碍，将SD小鼠的粪菌移植到健康小鼠后会引发认知障碍；② SD小鼠存在肠道菌群紊乱，特别是Akkermansia muciniphila（Akk菌）的丰度在SD7天后显著减少；③ Akk菌预处理抑制SD小鼠海马中广泛的小胶质细胞激活和突触的吞噬，血清中乙酸和丁酸水平增加；④ 短链脂肪酸预处理抑制小胶质细胞突触吞噬，并防止SD小鼠和LPS刺激后原代小胶质细胞-神经元共培养的神经元突触损失。
【主编推荐语】肠道菌群-肠-脑轴在许多神经系统疾病中发挥着至关重要的作用。睡眠剥夺会导致认知能力下降，并伴有肠道菌群的改变，然而肠道菌群在睡眠剥夺诱导的认知功能障碍中的作用及其潜在机制仍不清楚。西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心王强教授和许静及团队在Gut Microbes发表最新研究性文章，表明睡眠剥夺小鼠体内Akk菌丰度显著下降，而回补Akk可通过增加短链脂肪酸含量和维持小胶质细胞稳态，从而改善睡眠剥夺引起的认知障碍。（@RZN）
Akkermansia muciniphila supplementation prevents cognitive impairment in sleep-deprived mice by modulating microglial engulfment of synapses
2023-09-06, doi:10.1080/19490976.2023.2252764
AKK菌 睡眠剥夺 研究论文 基础研究 认知障碍 肠道菌群 Na Li Jing Xu Qiang Wang
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Cell子刊：饮食驱动的肠道菌群curli蛋白或可加剧帕金森病

Cell Reports [IF:8.8]
① Thy1-Syn14小鼠在大脑和肠道中过表达α-突触核蛋白（α-Syn）并表现出进行性运动障碍；② 纤维剥夺诱导Thy1-Syn14小鼠帕金森病（PD）相关菌群变化，并导致肠道粘液侵蚀和肠道通透性增加；③ 纤维剥夺诱导产生较高的淀粉样蛋白curli暴露，导致结肠肌间丛和大脑神经节中αSyn聚集增加，最终导致Thy1-Syn14小鼠黑质纹状体通路中的神经变性和运动缺陷加剧。
【主编推荐语】帕金森病（PD）是一种神经系统疾病，其特征为运动功能障碍、多巴胺能神经元丢失及形成α-突触核蛋白（αSyn）聚集，饮食驱动的肠道菌群失调和屏障功能降低可能会增加肠道神经元对毒素的暴露并影响疾病进展。近日，发表在Cell Reports上的这篇文章，发现纤维剥夺和菌群curli（与αSyn互作蛋白）会改变肠道细菌数量并加速PD疾病的发生，为饮食和菌群负荷如何通过肠-脑轴调节PD进展提供了重要见解，并对PD生活方式管理具有影响。（@圆圈儿）
Fiber deprivation and microbiome-borne curli shift gut bacterial populations and accelerate disease in a mouse model of Parkinson’s disease
2023-09-06, doi:10.1016/j.celrep.2023.113071
Kristopher J Schmit Pierre Garcia Manuel Buttini Paul Wilmes
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益生元低聚果糖和2'岩藻糖基乳糖可改善肠道菌群并缓解压力

American Journal of Clinical Nutrition [IF:7.1]
① 纳入92名轻-中度焦虑和抑郁健康成人，随机分4组并每日分别服用8g低聚果糖(OF)和2g麦芽糊精、10g麦芽糊精、8gOF和2g2'岩藻糖基乳糖(2'FL)、2g2'FL和8g麦芽糊精，持续5周；② OF和2'FL干预显著增加双歧杆菌、拟杆菌等丰度；③ 补充2'FL后，细菌分类群变化高度异质；④ OF、2'FL和OF/2'FL组合干预显著改善Beck抑郁量表、状态焦虑量表Y1和Y2、积极消极情绪表评分及皮质醇觉醒反应；⑤ 在改善情绪状态方面，OF或OF/2'FL组合干预优于2'FL和麦芽糊精。
【主编推荐语】调节肠道菌群可改善健康，然而目前益生元低聚果糖和2'岩藻糖基乳糖通过有针对性地操纵肠道菌群并改善情绪状态的能力仍然未知。近日，发表在American Journal of Clinical Nutrition上的这篇文章，发现低聚果糖和低聚果糖/2'岩藻糖基乳糖组合可有益地改变微生物组成，同时改善情绪。（@圆圈儿）
Inulin-type fructans and 2’fucosyllactose alter both microbial composition and appear to alleviate stress-induced mood state in a working population compared to placebo (maltodextrin): the EFFICAD Trial, a randomized, controlled trial
2023-08-30, doi:10.1016/j.ajcnut.2023.08.016
Peter PJ Jackson Robert A Rastall
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