第2416期：《自然·综述》年度回顾：助力研究微生物组疗法的新工具
本期话题：方法工具，Akk菌，FMT，脂肪肝，胆汁酸，铁，化学介质，药物-组学关联，细菌基因传递，动物肠道菌群
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01月12日

Nature Reviews：新工具助力调节微生物组的治疗（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:65.1]
① 结合同位素示踪、代谢组学和蛋白质组学方法，对小鼠肠道菌群摄入和排出的代谢物进行定量研究，反映不同肠菌对营养物质的偏好；② 构建工程大肠杆菌，基于CRISPR的Record-seq方法， 在转录组层面记录细菌在穿过小鼠肠道过程中的基因表达历史及其对肠道环境扰动的反应；③ 构建乳酸乳球菌工程菌，使其分泌并在胞外组装异二聚体β-内酰胺酶，降解肠道中的广谱抗生素β-内酰胺，减少抗生素治疗对肠道菌群和稳态的影响。
【主编推荐语】临床和人群研究已经描绘了人类微生物组的多样性及其影响因素和在疾病中的变化。针对微生物组的调节也被认为是疾病治疗的新策略。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表了年度回顾文章，介绍了2022年中发表的3项关于微生物组调节工具领域的重要进展，分别涉及评估肠菌对营养物质的偏好（查看文章）、记录肠菌基因表达历史（查看文章）和减少抗生素治疗对肠菌影响（查看文章）。这些工具及方法为调节肠菌的组成及功能、评估干预措施的体内效果和个体间差异提供了新的视角，尽管目前只在小鼠模型中进行了测试，但显示出改变微生物调节治疗的发展潜力。（@芥末）
Nifty new tools for microbiome treatment design
2023-01-06, doi:10.1038/s41575-022-00735-2
微生物组疗法 综述 微生物组 肠道菌群 工程菌 饮食-菌群-宿主互作 抗生素 同位素示踪法 Jeroen Raes
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国内团队Nautre子刊：Akk菌在虫媒病毒感染中起到保护性作用

Nature Microbiology [IF:28.3]
① 在SFTSV感染期间，患者的肠道共生菌——Akk菌的相对丰度增加，但在死亡患者的样本中减少；② Akk菌产生的β-咔啉生物碱——骆驼蓬碱可通过抑制NF-κB介导的系统性炎症，从而在SFTSV感染中起保护性作用；③ 骆驼蓬碱通过特异性增强肝细胞中的胆汁酸-CoA:氨基酸N-酰基转移酶的表达，以增加结合型初级胆汁酸、甘氨鹅去氧胆酸及牛磺鹅去氧胆酸，从而间接调节病毒诱导的炎症反应；④ 上述胆汁酸可诱导TGR5依赖性的抗炎反应。
【主编推荐语】发热伴血小板减少综合征（SFTS）是一种新出现的蜱虫传染病，由布尼亚病毒科的白蛉病毒属（SFTSV）感染导致。北京微生物流行病研究所的刘玮团队与浙江大学的朱书团队在Nature Microbiology上发表的一项最新研究结果，发现Akk菌通过产生一种生物碱——骆驼蓬碱，调节肝细胞的胆汁酸代谢，以抑制NF-κB介导的系统性炎症，从而在SFTSV感染中起到保护性作用。（@aluba）
Akkermansia muciniphila protects mice against an emerging tick-borne viral pathogen
2023-01-05, doi:10.1038/s41564-022-01279-6
延伸阅读： 【Nature Microbiology】 【Nature Reviews Microbiology】
AKK菌 虫媒病 虫媒病毒 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） Shu Jeffrey Zhu Wei Liu Jinyan Xie Hao Li Xiaoai Zhang Tong Yang
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李兰娟院士团队：奥贝胆酸治疗肝纤维化效果不佳的可能机制

Redox Biology [IF:11.4]
① 在西式饮食（WD）喂养的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠中，奥贝胆酸（OCA）可缓解肝脏脂肪积累和炎症，但对肝脏氧化应激及纤维化没有明显影响；② OCA使肠道中拟杆菌门富集，促进初级胆汁酸解偶联产生鹅去氧胆酸，诱导肝脏活性氧积累和脂质过氧化；③ OCA增加肝脏中更容易被氧化的多不饱和脂肪酸水平，从而诱导肝细胞铁死亡和肝脏星状细胞激活，诱导肝纤维化；④ 脂质过氧化抑制剂（己酮可可碱，PTX）联用OCA可显著抑制小鼠肝脏的纤维化。
【主编推荐语】奥贝胆酸（OCA）是由鹅去氧胆酸（CDCA）衍生而来的半合成FXR激动剂，已被开发用于治疗各种慢性肝脏疾病。但在近期的一项治疗非酒精性脂肪性肝炎合并肝纤维化的III期临床试验中，OCA未表现出理想的抗纤维化效果。浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士团队近日在Redox Biology发表文章，揭示了OCA通过肠道菌群增强肝脏脂质过氧化的机制，从而阐明了OCA抗肝脏纤维化效果不佳的原因，并提示联用脂质过氧化抑制剂或是增强OCA临床上抗肝纤维化的潜在途径。（@芥末）
Microbiota-induced lipid peroxidation impairs obeticholic acid-mediated antifibrotic effect towards nonalcoholic steatohepatitis in mice
2022-12-22, doi:10.1016/j.redox.2022.102582
肝纤维化 研究论文 奥贝胆酸 非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 脂肪肝 脂质过氧化 Aoxiang Zhuge Shengjie Li Yin Yuan Bo Li Lanjuan Li
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温州医学院：FGF21通过靶向肠道菌群调控的胆汁酸代谢来改善NAFLD

Free Radical Biology and Medicine [IF:7.4]
① 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 患者肠道菌群显著改变，粪便中胆汁酸 （BA）生态失调，血清中FGF21水平较高；② FGF21水平和肠道菌群高度相关；③ FGF21处理显著缓解了甲硫氨酸-胆碱饮食（MCD）诱导的NAFLD模型小鼠的肝脏脂肪变性、炎症、纤维化及肠道损伤，并调节肠道菌群和BA谱失调及短链脂肪酸代谢；④ 抗生素清除菌群会削弱FGF21对NAFLD的改善作用；⑤ FGF21处理小鼠的粪菌移植可再现FGF21对NAFLD的保护，改善肠道菌群和BA。
【主编推荐语】非酒精性脂肪肝（NAFLD）的特点是肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，以及肠道菌群失调。成纤维细胞生长因子21（FGF21）调节葡萄糖和脂质代谢，已被证明对NAFLD有良好的作用。然而在NAFLD的治疗过程中，FGF21、肠道菌群之间是否互作仍不清楚。温州医学院的郑明华、李校堃和龚方华团队合作在Free Radical Biology and Medicine发表的文章，发现NAFLD患者的肠道菌群显著改变，血清FGF21升高。FGF21通过靶向肠道菌群调控的胆汁酸代谢来改善NAFLD。（@章台柳）
Gut microbiota and bile acids partially mediate the improvement of fibroblast growth factor 21 on methionine-choline-deficient diet-induced non-alcoholic fatty liver disease mice
2022-12-28, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2022.12.087
非酒精性脂肪肝病（NAFLD） FGF21 胆汁酸代谢 肠道菌群 Danfeng Lin Minghua Zheng Xiaokun Li Fanghua Gong
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如何平衡长期使用FMT的有效性、安全性和创新性？（综述）

American Journal of Gastroenterology [IF:9.8]
① FMT可有效治疗CDI（复发性艰难梭菌感染），且对功能性胃肠疾病和抗生素抵抗等也有疗效；② 不良反应发生率为28.5%，严重不良反应、感染或疾病传播较少；③ 可通过调控肠道菌群治疗疾病，可活菌递送，在医学和药理学上具创新性；④ 其治疗儿童CDI发现新鲜粪便比冻存粪便疗效好，儿童FMT耐受性高，并发症少但缺乏安全性研究；⑤ 老人菌群变化等可导致FMT失败，应考虑患者并发症以制定治疗方案；⑥ 未来产品应考虑全年龄段人群及伦理问题。
【主编推荐语】FMT（粪便菌群移植）是用健康个体的有益菌群重建患者菌群失调的手段，近年来发展颇为迅速。目前利用FMT治疗复发性艰难梭菌感染的效果非常积极，但依然存在一些并发症。近期发表在American Journal of Gastroenterology杂志上的一篇综述讨论了FMT的并发症，和在整个生命周期都将使用FMT治疗的儿童、成年人和老年人所涉及到的有效性、安全性和创新性，以及临床医生、研究人员和监管机构在推进FMT疗法时应该考虑如何平衡以上三者的关系，从而更好更长远地帮助相关疾病的患者。（@MD）
Fecal microbiota transplantation across the lifespan: balancing efficacy, safety, and innovation
2022-12-29, doi:10.14309/ajg.0000000000002167
粪菌移植 复发性艰难梭菌感染 有效性 药物安全性 创新性 Ajay S Gulati
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Nature子刊：利用深度学习模型挖掘药物与多组学数据间的关联

Nature Biotechnology [IF:46.9]
① 开发了一个基于深度学习的多组变分自编码器（MOVE），应用于789名新诊断T2D的队列，探究药物与组学表型间的关联；② 确定了T2D患者20种最普遍药物的组学关联，药物与表型和代谢组学间关联较多，与肠菌关联较少；③ 二甲双胍与T2D的12个临床标志物及7个蛋白显著相关，且二甲双胍是与代谢物关联最多的药物，辛伐/阿托伐他汀均与LDL和总胆固醇水平相关；④ 基于关联量化了药物间相似性（分4大类），二甲双胍和奥美拉唑对多组学数据影响最明显。
【主编推荐语】先前多项研究已经证明测序技术和多组学的快速发展，极大促进了疾病标记物的识别和精准医学的发展，但有效整合多组学数据和表型数据的规模和异质性，并且进一步深入挖掘数据间的关联仍存在较大地挑战。近日，丹麦哥本哈根大学研究人员在Nature Biotechnology发表最新研究，开发了一个基于深度学习的多组变分自编码器（MOVE），并且将这一方法应用于789名新诊断的2型糖尿病患者的多组学表型数据，以探究药物与组学表型间的关系。发现MOVE能够有效整合处理多组学和表型数据，并能更灵敏地挖掘出药物-组学间的关联，其中二甲双胍和奥美拉唑对多组学数据影响最明显，值得关注。（@九卿臣）
Discovery of drug–omics associations in type 2 diabetes with generative deep-learning models
2023-01-02, doi:10.1038/s41587-022-01520-x
延伸阅读： 【BioArt】
药物-组学关联 T2D患者 研究论文 基础研究 深度学习模型 疾病标志物 二甲双胍 他汀类药物 人群队列分析 糖尿病 Rosa Lundbye Allesøe Simon Rasmussen Søren Brunak
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基于微流控的新电转技术实现高通量细菌基因传递

PLoS Biology [IF:9.8]
① 基于微流控的M-TUBE由2个针头和1个塑料管组成，制造简单、成本低、易操作、省时间，可实现大量细菌电转；② M-TUBE的电转效率依赖于流场和电场的协同作用，在直流和交流电中均可应用；③ 相较于比色皿电转，M-TUBE在多个大肠杆菌中表现出更高的电转效率；④ M-TUBE使用最佳条件：高流速，低导电性缓冲液，电池悬浮液置于冷缓冲液中（降低焦耳加热效应，保护细胞活性）；⑤ 利用M-TUBE在厌氧长双歧杆菌中成功构建了更大容量的转座子突变体库。
【主编推荐语】这是发表在PLoS Biology上的一份工作，作者通过简单易得的注射器针头和塑料管结合微流控技术建立了一套高通量的细菌电转化平台，该平台在不同肠强和不同电流类型中都表现良好，特别是在厌氧细菌长双歧杆菌中成功实现了更大容量转座子突变体文库的构建，为未来高通量细菌基因操作建立了技术基础。（@Johnson）
M-TUBE enables large-volume bacterial gene delivery using a high-throughput microfluidic electroporation platform
2022-09-06, doi:10.1371/journal.pbio.3001727
Po-Hsun Huang Cullen R Buie
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Cell子刊：铁和血红素的可利用性对肠道菌群的影响

Cell Chemical Biology [IF:8.6]
① 补铁可导致健康人的肠道菌群逐渐发生微小、因人而异的变化，且与细菌摄入铁的水平相关；② 分离参与者的粪便样本获得不同的体外菌群，发现补铁会使菌群发生体内类似的微小成分变化，而缺铁会显著抑制其生长，导致不可逆的菌群结构变化（多样性降低及优势菌群改变）；③ 体外无菌培养的特定菌落对缺铁的敏感性可预测其在菌群中的铁依赖性；④ 外源血红素通过充当无机铁的来源，可缓解某些菌群因缺铁而耗竭。
【主编推荐语】目前关于病原体对铁敏感性的研究大多集中在体外，而在体内肠道菌群对铁的反应尚不清楚。近日，发表在Cell Chemical Biology上的这篇文章，在体内外研究了铁和血红素的可利用性对健康人肠道菌群的影响。（@圆圈儿）
The impact of iron and heme availability on the healthy human gut microbiome in vivo and in vitro
2023-01-04, doi:10.1016/j.chembiol.2022.12.001
Arianna I Celis David A Relman Kerwyn Casey Huang
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微生物群落中功能性化学介质 （综述）

Trends in Biochemical Sciences [IF:13.8]
① 微生物群落通过分泌性低分子量化学介质（CMs）进行相互作用（信号传递、营养获取、对抗其他生物）；② CMs在复杂的生态位中受到基于群落的化学修饰产生新的生物功能；③ 最近的研究表明，多种CMs修饰可导致功能的丧失或获得，可分为化学降解、改变或扩展；④ 微生物群落中生物因素通常负责CMs的失活，但非生物因素也可以促进或使其降解；⑤ 功能获得性CMs修饰研究尚不充分，但在微生物群系研究中的重要性愈加凸显。
【主编推荐语】微生物之间通过特定的化学物质进行交流。虽然这些化学介质已经被发现，但复杂微生物群体可能对这些化学介质进行一定的修饰和功能调节。本文综述了微生物多维关系网中那些获得功能的以及失去功能的化学介质（CM）。虽然有非常多的研究观测功能丧失的微生物修饰，但是那些被微生物“赋予”功能的CM在微生物互作中发挥着重要的作用。文章为研究微生物之间，以及微生物-宿主间的相互作用提供了更多信息。（@Bingbing）
Functional modulation of chemical mediators in microbial communities
2022-08-15, doi:10.1016/j.tibs.2022.07.006
化学介质 微生物修饰 Pierre Stallforth Ute A Hellmich
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评估野生塞舌尔莺肠道真菌菌群变异的原因和后果

Microbiome [IF:15.5]
① 宏基因组测序发现库桑群岛上塞舌尔莺的肠道真菌菌群具有明显的个体差异；② 环境因素（季节、土地质量）在真菌菌群变异中发挥主要作用；③ 宿主因素（年龄、性别、全基因组杂合性、TLR3基因型）与真菌菌群差异无关，但宿主免疫系统（4个MHC-I等位基因、1个MHC-II等位基因）与真菌菌群α多样性的变化有关；④ 真菌菌群在下一个繁殖季节存活和死亡的个体之间也具有差异，表明真菌菌群可能影响宿主的适应和进化。
【主编推荐语】脊椎动物肠道菌群的研究主要集中在细菌菌群，目前缺乏关于脊椎动物肠道真菌菌群的研究。近日，发表在Microbiome上的这篇文章，首次研究了野生塞舌尔莺肠道真菌菌群变异的遗传驱动因素以及适应性后果。（@圆圈儿）
Assessing the causes and consequences of gut mycobiome variation in a wild population of the Seychelles warbler
2022-12-28, doi:10.1186/s40168-022-01432-7
Sarah F Worsley David S Richardson
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