第2712期：5文聚焦肠脑轴，国内多团队皆有新突破
本期话题：肠脑轴，阿尔茨海默，自闭症，术后认知障碍，小胶质细胞，中风，SNP，宿主进化，IBD，GLP-1，糖尿病
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11月14日

胥传来等Nature子刊：靶向脑肠轴的手性颗粒，或可治疗神经退行性疾病

Nature Aging [IF:16.6]
① 构建表面螺旋构象的左手性颗粒口服给予AD模型小鼠，干预3个月可显著改善认知能力，将治疗后小鼠的粪便移植到AD小鼠，发现受体小鼠认知能力也有效提升；② 治疗后小鼠肠道中乳杆菌属和梭菌属水平显著升高，血清中吲哚乙酸含量显著增加；③ 临床检测发现AD患者血清和脑脊液中吲哚乙酸含量均低于年龄匹配的健康人；④ 将同位素13C11标记的色氨酸单独或与手性颗粒联合口服，吲哚乙酸能够穿透血脑屏障，缓解AD小鼠认知能力下降和神经炎症水平。
【主编推荐语】阿尔茨海默病的特征是大脑中淀粉样蛋白-β积聚和过度磷酸化的tau聚集。肠脑轴通过调节代谢活动、神经免疫功能和感觉神经元信号传导而成为神经退行性疾病的治疗靶点。近日，江南大学徐丽广、匡华和胥传来及团队在Nature Aging发表最新研究，发现口服手性金纳米颗粒通过改变肠菌组成和增加肠道代谢物吲哚-3乙酸，恢复AD小鼠的认知能力，改善淀粉样蛋白-β和过度磷酸化的tau病理。口服吲哚乙酸能够穿透血脑屏障，减轻AD小鼠的认知能力下降和神经炎症，值得关注。（@九卿臣）
Chiral nanoparticle-remodeled gut microbiota alleviates neurodegeneration via the gut–brain axis
2023-11-10, doi:10.1038/s43587-023-00516-9
延伸阅读： 【小柯化学】
手性颗粒 阿尔茨海默症（AD） 研究论文 基础研究 肠道菌群 脑肠轴 吲哚乙酸 粪菌移植 血脑屏障 神经炎症 认知能力 动物实验 人群样本 神经退行性疾病 Xiao Guo Chuanlai Xu Hua Kuang Liguang Xu
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武大中南医院：微生物-IPA-脑轴失调，或与自闭症有关

Microbiome [IF:15.5]
① 产前咖啡因暴露（PCE）诱导构建宫内发育迟缓（IUGR）大鼠模型会表现出类似自闭症（ASD）症状，伴随着肠道微生物群改变和3-吲哚丙酸（IPA）产生减少；② 在PCE诱导的IUGR大鼠中，AHR/NF-κB信号通路介导海马小胶质细胞过度活化、突触过度修剪和突触损伤，最终导致ASD易感性；③ 粪菌移植实验证实，肠菌及IPA会通过调节海马AHR/NF-κB信号通路参与PCE诱导的IUGR大鼠海马病理和ASD样症状；④ 产后补充IPA可逆转PCE诱导IUGR大鼠的ASD易感性。
【主编推荐语】自闭症谱系障碍（ASD）与宫内发育迟缓（IUGR）有关，但其潜在机制尚不清楚。近日，武汉大学中南医院徐丹及团队在Microbiome发表最新研究，通过动物实验和儿童血清样本，发现咖啡因诱导的宫内发育迟缓（IUGR）大鼠模型会导致肠道微生物群紊乱及其代谢产物IPA的产生减少，进而造成3-吲哚丙酸（IPA）通过外周循环进入海马的数量减少，导致海马IPA/AHR/NF-κB信号失调，而补充IPA可逆转PCE诱导IUGR大鼠的ASD易感性，值得关注。（@九卿臣）
Microbiota-indole 3-propionic acid-brain axis mediates abnormal synaptic pruning of hippocampal microglia and susceptibility to ASD in IUGR offspring
2023-11-07, doi:10.1186/s40168-023-01656-1
肠脑轴 菌群代谢物 研究论文 基础研究 肠道菌群 咖啡因 宫内发育迟缓 3-吲哚丙酸 突触损伤 粪菌移植 海马 动物实验 自闭症 Tingting Wang Beidi Chen Dan Xu
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南京医科大学：肠道菌群失调如何促进术后认知障碍？

Microbiome [IF:15.5]
① 手术诱导的认知障碍主要发生在老年鼠；② 手术诱导微生物群组成发生变化，加剧老年鼠肠道屏障的破坏，可通过移植年轻小鼠的菌群或使用地塞米松、乳酸杆菌或吲哚丙酸增强肠道屏障功能来减轻；③ 手术导致代谢产物发生变化，例如棕榈酰胺的增加，口服棕榈酰胺会加重小鼠的认知障碍和神经病理学变化；④ 将年轻小鼠的粪便移植到老年手术小鼠，恢复微生物群组成，改善神经病理学和认知功能，降低血清和大脑的棕榈酰胺水平。
【主编推荐语】围手术期神经认知障碍（PND）是最常见的术后并发症，几乎没有治疗选择。肠道微生物微生态失调与神经系统疾病有关，但微生物群如何调节术后胃肠道和认知功能尚不完全清楚。南京医科大学的王晓亮和张志远与团队在Microbiome发表文章，发现小鼠手术后肠道微生物失调是导致认知功能障碍的关键机制，肠道菌群的失调会破坏肠道屏障和代谢异常，导致神经炎症和树突棘丢失。老年小鼠的肠道屏障损伤和高水平的棕榈酰胺可能是老年PND高发病率的原因。术前微生物群调节和肠道屏障恢复可能对预防PND有治疗益处。（@章台柳）
Surgery-induced gut microbial dysbiosis promotes cognitive impairment via regulation of intestinal function and the metabolite palmitic amide
2023-11-08, doi:10.1186/s40168-023-01689-6
延伸阅读： 【南京医科大学基础医学院】
Cailong Pan Huiwen Zhang Xiaoliang Wang Zhiyuan Zhang
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国内团队：肠菌失调会诱导小胶质细胞过度分化引起神经受损？

Brain Behavior and Immunity [IF:15.1]
① 将雄性C57BL/6J小鼠暴露于慢性不可预见性轻度应激（CUMS）4周，通过16S测序评估其对肠菌影响，发现CUMS会改变肠菌组成，乳杆菌属、双歧杆菌属和阿克曼菌属丰度降低；② 将CUMS小鼠粪便移植给无菌小鼠，会诱导受体小鼠齿状回区的小胶质细胞启动；③ 小胶质细胞启动会表现出过度分化形态，对LPS刺激和慢性应激更敏感，其特征是更显著形态学改变，以及海马神经发生受损和抑郁样行为增加；④ 给受体小鼠补充米诺环素可逆转粪菌移植带来的影响。
【主编推荐语】精神障碍可能涉及由肠道菌群触发的神经炎症过程，肠道菌群如何影响小胶质细胞介导的对压力敏感性尚不清楚。近日，电子科技大学游自立、贵州中医药大学张进强及团队在Brain Behavior and Immunity发表最新研究，通过动物模型结合粪菌移植等技术，发现来自应激动物的肠道微生物可诱导齿状回区的小胶质细胞启动，这与应激的过度免疫反应和海马神经发生受损有关，通过重塑肠道菌群可抑制小胶质细胞启动可能是降低应激敏感性的策略，值得关注。（@九卿臣）
Priming of microglia with dysfunctional gut microbiota impairs hippocampal neurogenesis and fosters stress vulnerability of mice
2023-10-31, doi:10.1016/j.bbi.2023.10.031
肠道菌群 应激 研究论文 基础研究 粪菌移植 小胶质细胞 炎症反应 米诺环素 动物实验 Hui He Haili He Li Mo Zili You Jinqiang Zhang
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脑损伤后，肠道中宿主防御机制存在性别差异

Gut Microbes [IF:12.2]
① 中风模型中，年轻雄鼠的结肠内皮细胞AMPs显著增加，但年轻雌鼠的AMPs没有增加；② 相反，粘蛋白相关基因在年轻雌鼠增强，有助于形成粘液，保持宿主和肠道细菌的距离；③ 年轻雌鼠中风后，卵巢切除术逆转性别特异的结肠上皮防御反应；④ 老年雌鼠中风前，雌二醇（E2）增加结肠内皮细胞粘蛋白基因的表达；⑤ E2治疗减少了岛叶皮层（与肠道等内脏器官互作的大脑区域）与中风相关的神经元过度活动，同时肠道菌群中乳酸杆菌和双歧杆菌增加。
【主编推荐语】肠道是导致脑损伤后神经炎症的细菌和抗原的主要来源。结肠上皮细胞（EC）负责分泌先天防御系统的成分，包括抗菌蛋白（AMP）和粘蛋白。这些细胞是肠道屏障功能的关键调节因子，并维持宿主微生物的稳态。Gut Microbes近期发表的文章，发现脑损伤后，肠道中宿主防御机制存在性别差异，且与肠道微生物组的变化有关。（@章台柳）
Estradiol mediates colonic epithelial protection in aged mice after stroke and is associated with shifts in the gut microbiome
2023-11-01, doi:10.1080/19490976.2023.2271629
中风 雌二醇 结肠上皮 Juneyoung Lee Venugopal Reddy Venna
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Nature子刊：胖瘦与人体肠菌SNP有关

Nature Medicine [IF:82.9]
① 纳入7190名健康个体，评估细菌SNP与宿主BMI间1358个关联（提炼出40个独立关联）来证明SNP对微生物组与宿主健康间互作的重要性；② 多数关联无法通过饮食、药物或体育锻炼解释，其中17个独立SNP在含8204名个体的荷兰队列中可重复；③ 在348个细菌基因组中识别到超1268.6万个SNP，其中27个细菌可识别到与BMI相关的SNP，但12个通过相对丰度分析显示无关联；④ BMI与沃氏嗜胆菌炎症通路的一个SNP以及普拉梭菌编码能量代谢区域的一组SNP相关。
【主编推荐语】全基因组关联研究通过扫描参与者基因组中数百万个单核苷酸多态性（SNPs），以寻找与疾病风险或其他性状相关的变异。但很少有研究将GWAS应用于“第二基因组”（即人体微生物）的变异与人体疾病的关联。近日，魏茨曼科学研究所Eran Segal及团队在Nature Medicine发表最新研究，使用来GWAS研究人类肠道微生物组与宿主肥胖间的关联，发现微生物组中的单个SNP与宿主BMI相关，且这些关联可以映射到特定的位点，值得关注。（@九卿臣）
Bacterial SNPs in the human gut microbiome associate with host BMI
2023-11-02, doi:10.1038/s41591-023-02599-8
延伸阅读： 【News Medical】
单核苷酸多态性（SNPs） BMI 研究论文 基础研究 肠道菌群 普拉梭菌 相对丰度 基因组 人群队列 Liron Zahavi Eran Segal
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国内团队：啮齿动物肠菌结构特征可反映宿主进化关系

National Science Review [IF:20.6]
① 收集内蒙古草原7种啮齿动物物种，探究不同饲养模式、饲料或空气温度下，肠菌差异与物种系统发育间关系；② 肠菌相似性树与宿主系统发育关系高度一致，受食物和环境温度影响较小，表明肠菌结构能反应宿主进化特征，具有系统发育共生模式；③ 热浪会引起动物核心菌群降低26%，荒漠物种代谢率受热浪影响较小，导致其代谢表型与肠菌间呈现不匹配关系；④ 啮齿动物代谢特征和代谢差异相似性树不具有物种发育关系，表现出对栖息地环境的趋同适应。
【主编推荐语】宿主系统发育和环境与哺乳动物肠道微生物群和宿主代谢特征的形成有关。然而，很少有研究同时评估系统发育相关的微生物组装和宿主代谢可塑性以及它们在短期和进化时间尺度上的关系。近日，山东大学王德华、深圳先进院John R Speakma、中科院动物所张学英及团队在National Science Review发表最新研究，收集草原7种啮齿动物物种，探究不同饲养模式、饲料或空气温度下，肠菌差异与物种系统发育间关系，发现饲养模式、饲料或空气温度驯化引起肠道微生物群落的改变，但不能在塑造微生物群落的过程中超越宿主的系统发育。不同时期不同物种间代谢性状的相似性与系统发育距离无关，肠道微生物组合与宿主系统发育具有很强的一致性，并可能受到环境变量的影响，而宿主代谢特征似乎与系统发育无关，值得关注。（@九卿臣）
Phylogenetic signal in gut microbial community rather than in rodent metabolic traits
2023-07-28, doi:10.1093/nsr/nwad209
代谢弹性 肠道菌群 研究论文 基础研究 菌群宿主互作 进化特征 核心菌群 代谢表型 趋同适应 动物实验 Xueying Zhang John R Speakman Dehua Wang
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洪洁+陈豪燕等Nature子刊：跨队列分析确定IBD的微生物诊断标记物

Nature Communications [IF:16.6]
① 纳入4个不同地区/国家的9个宏基因组和4个代谢组学队列，挖掘IBD相关的微生物诊断标记物；② 通过跨队列综合分析发现IBD患者共生肠菌显著减少，隐藏不解糖杆菌和Gemmiger formicilis在6个不同的IBD队列中耗竭；③ 基于筛选的31个特征物种和25个KO基因分别构建随机森林模型，前者在所有队列中均显示出较好的IBD检测能力，而后者在绝大部分队列的AUC值均有所下降；④ 代谢组学分析鉴定出36种差异代谢物，但其在IBD中的作用尚不清楚，仍需验证。
【主编推荐语】肠道菌群和代谢物的紊乱与IBD的进展密切相关，但目前仍缺乏可靠的诊断标记物用于识别IBD患者。近日，上海交通大学医学院附属仁济医院的陈豪燕、洪洁及团队在Nature Communications发表最新研究，整合了来自多个队列的宏基因组学和代谢组学数据，鉴定出31个物种、25个KO基因和13种代谢物，用于区分正常对照组和IBD病例。此外，这些生物标志物在各种队列中均表现出强大的可重复性，值得关注。（@九卿臣）
Microbiome and metabolome features in inflammatory bowel disease via multi-omics integration analyses across cohorts
2023-11-06, doi:10.1038/s41467-023-42788-0
诊断标记物 炎性肠疾病（IBD） 研究论文 基础研究 肠道菌群 KO 代谢物 随机森林 检测能力 人群队列 Lijun Ning Yilu Zhou Han Sun Youwei Zhang Chaoqin Shen Haoyan Chen Jie Hong
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刘瑞欣团队：肠道菌群参与调节餐后GLP-1反应

Gut Microbes [IF:12.2]
① 在脂质耐受测试中，用抗生素清除肠道微生物组可完全消除餐后循环和回肠中的GLP-1反应；② 清除微生物组不会影响体外的原代回肠细胞因刺激物分泌GLP-1的功能，但会显著改变内源性胆汁酸的餐后动力学，特别是ω-鼠酸（ωMCA）和猪胆酸（HCA）；③ 胆汁酸受体TGR5，而不是FXR，参与调节循环和回肠中的餐后GLP-1反应，ωMCA或HCA通过TGR5刺激GLP-1分泌；④ 粪便菌群移植或补充ωMCA和HCA可恢复餐后GLP-1反应。
【主编推荐语】肠道微生物群通过微生物代谢产物与肠上皮细胞相互作用，调节肠道激素的释放。上海交通大学的刘瑞欣在Gut Microbes发表文章，发现肠道微生物群对于维持餐后GLP-1反应是必不可少的，特别是在回肠，胆汁酸（ωMCA和HCA）-TGR5信号传导参与了这一过程。（@章台柳）
Gut microbiota regulates postprandial GLP-1 response via ileal bile acid-TGR5 signaling
2023-11-09, doi:10.1080/19490976.2023.2274124
Qiaoling Wang Huibin Lin Ruixin Liu
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郑钜圣+周宏伟等：早期饥荒或可影响成年后肠菌组成，增加糖尿病风险

BMC Medicine [IF:9.3]
① 纳入3个人群队列共11513名志愿者，其中6174名（占比53.6%）志愿者经历过饥荒暴露，探究饥荒暴露对成年后肠菌多样性及整体结构的影响；② 肠菌多样性与T2D发病风险显著负相关，相比对照组，生命早期饥荒暴露人群物种多样性显著低于对照组，且两组间肠菌结构也存在显著差异；③ 通过菌群互作网络分析在3个队列中鉴定出6个核心物种，且与肠菌多样性强相关；④ 核心物种丰度与T2D显著负相关，生命早期饥荒暴露组核心菌群丰度显著低于对照组。
【主编推荐语】人类在生命早期经历不利因素会增加成年期罹患T2D等慢性疾病的风险。虽然已经有流行病学观察结果支撑多哈理论（健康和疾病的发育起源-生命早期），但其背后潜在的生物学机制尚不明确。近日，西湖大学郑钜圣、南方医科大学周宏伟、中国疾病预防控制中心张兵、中山大学陈裕明及团队在BMC Medicine发表最新研究，解析了来自三个独立队列涵盖中国16个主要省份/直辖市人群的万人肠道微生物组大数据，揭示了生命早期饥荒暴露对成年期肠道微生物组的影响，并发现饥荒暴露相关肠菌与T2D发病风险增加存在密切的关联，值得关注。（@九卿臣）
Early-life exposure to the Great Chinese Famine and gut microbiome disruption across adulthood for type 2 diabetes: three population-based cohort studies
2023-11-01, doi:10.1186/s12916-023-03123-y
延伸阅读： 【西湖大学生命科学学院】
生命早期 饥荒暴露 研究论文 基础研究 肠道菌群 三年自然灾害 流行病学 核心物种 人群样本 糖尿病 Wanglong Gou Huijun Wang Xinyi Tang Yan He Yu-ming Chen Bing Zhang Hongwei Zhou Jusheng Zheng
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