第2633期：12文聚焦衰老：因何驱动？有何特征？如何延缓？
本期话题：衰老，长寿，脑健康，表观遗传，生活方式，压力，女性，补充剂，饮食，阿司匹林
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08月27日

Nature：长寿基因转移或可延长寿命？

Nature [IF:64.8]
① 通过基因改造培育出过表达裸鼹鼠透明质酸合成酶2基因（nmrHas2）的转基因小鼠，其肌肉、肾脏和肠道中透明质酸水平增加；② nmrHas2小鼠对自发性和诱导性癌症的发病率均低于对照组，且平均寿命延长4.4%；③ 基因表达分析表明nmrHas2小鼠的转录组特征向长寿物种的转录组特征转移，多个组织与年龄相关的炎症减轻；④ 体内外实验表明高分子量透明质酸可以通过对免疫细胞的直接免疫调节作用，防止氧化应激和改善衰老过程中的肠道健康来减轻炎症。
【主编推荐语】衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程，延长寿命一直被认为是科学界的一项挑战性目标。近日，美国罗切斯特大学研究人员在Nature发表最新研究，通过一系列实验，发现将裸鼹鼠的长寿基因转移到小鼠身上，可以改善小鼠的健康状况，并延长其寿命。这一益处是通过直接抑制免疫细胞产生促炎因子和防止与年龄相关的肠道功能下降来实现的，值得关注。（@九卿臣）
Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice
2023-08-23, doi:10.1038/s41586-023-06463-0
延伸阅读： 【医诺维】 【学术经纬】 【生物通】 【Hanson临床科研】 【BioArt】
基因转移 长寿 研究论文 基础研究 基因改造 透明质酸合成酶2 基因表达 炎症反应 免疫调节 动物实验 裸鼹鼠 癌症 Andrei Seluanov Vera Gorbunova Zhihui Zhang
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Nature：血浆中的血小板因子4或是拯救衰老大脑的关键分子

Nature [IF:64.8]
① 年轻小鼠和人血液中的血小板来源趋化因子——血小板因子4（PF4，又名CXCL4）水平高于老年小鼠或老年人；② 老年小鼠全身给予年轻小鼠的血小板制剂、鼠源或人源PF4均能够在分子和细胞水平降低海马的神经炎症标志物，改善突触可塑性，增强学习和记忆等认知能力；③ PF4不能透过血脑屏障，其对神经功能的改善或与其促进外周髓系及淋巴细胞恢复年轻基因特征并减少炎症相关基因表达有关，并一定程度上经由趋化因子受体CXCR3介导。
【主编推荐语】异体共生能够逆转老年小鼠在神经发生、突触可塑性和认知功能等方面与年龄相关的损伤与衰退。但直到今天，年轻动物血液中负责逆转相应脑损伤的潜在成分仍未被确认。近日，美国加州大学旧金山分校Saul A. Villeda及其团队在Nature发表文章，证实血小板来源的趋化因子——血小板因子PF4（又名CXCL4）是延缓大脑衰老的关键分子，能够减缓衰老小鼠年龄相关的海马神经炎症、改善突触可塑性和认知能力。（@芥末）
Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing
2023-08-16, doi:10.1038/s41586-023-06436-3
延伸阅读： 【Nature】 【医诺维】 【BioArt】 【生物世界】
Saul A Villeda Adam B Schroer Patrick B Ventura
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Cell：大脑白质区是衰老加速的罪魁祸首

Cell [IF:64.5]
① 对7个年龄段及接受2种抗衰老干预措施小鼠的15个脑区，共计1076份样本进行了时空转录组分析，确定了神经胶质细胞衰老相关的全脑基因特征，发现衰老相关基因表达变化具有脑区相关性；② 与皮质区相比，神经胶质细胞在白质区衰老更为迅速，而特化神经元群则表现出区域特异性的表达变化；③ 不同手段的抗衰老干预对特定脑区基因表达的影响不同；④ 揭示三种人类神经退行性疾病的不同基因表达模式，提示区域衰老是疾病潜在的调节因素。
【主编推荐语】衰老是导致认知障碍和神经退行性疾病的关键风险因素，但是究竟衰老诱导不同类型神经退行性疾病发生的机制，以及作用的位点并不清楚。近期一篇发表在Cell上的研究论文，通过对不同年龄以及进行衰老干预的小鼠大脑进行了时空转录组研究，鉴定了全脑中与胶质细胞衰老相关的特征基因，并发现相较于皮质区，白质区的胶质细胞衰老速度更为快速，抗衰老干预对不同脑区的影响具有显著差异。进而研究发现不同神经退行性疾病表征为不同基因表达变化特征。这些结果为神经退行性疾病的临床干预提供了重要的依据和线索。（@Zhonghua）
Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci
2023-08-16, doi:10.1016/j.cell.2023.07.027
延伸阅读： 【学术经纬】 【生物通】
衰老 神经退行性疾病 脑区 白质区 小胶质细胞 研究论文 基础研究 时空转录组学 啮齿动物（小鼠） 神经退行性病变 Oliver Hahn Tony Wyss-Coray
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Cell：表观遗传信息的丢失促进衰老

Cell [IF:64.5]
① 构建表观基因组诱导性变化（ICE）系统，其能引起细胞的DNA双链断裂及其修复，而不增加突变率；② 基于ICE系统的细胞和小鼠实验表明，DNA断裂修复过程在生理、认知和分子水平上促进衰老，包括表观遗传景观的侵蚀、细胞特性丢失、加速衰老和提前DNA甲基化时钟；③ 通过过表达山中因子Oct4、Sox2和Klf4进行表观遗传重编程，可使ICE小鼠的表观基因组年轻化。
【主编推荐语】衰老的一大特征是细胞特性和功能随时间的变化。Cell发表的这项研究表明，DNA断裂修复过程中染色质因子定位的变化，改变了表观基因组，加速了表观遗传时钟，从而促进了生物体的衰老。而过过表达3个山中因子可逆转表观基因组的这些变化并调节衰老。（@mildbreeze）
Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging
2023-01-12, doi:10.1016/j.cell.2022.12.027
延伸阅读： 【转化医学网】 【梅斯学术】 【iNature】 【BioArt】 【生物谷】 【细胞自然科学】 【伯科生物】 【AM表观遗传研究专家】 【集智编辑部】 【基因组Genome】 【乐土Bio站】 【生物世界】 【学术经纬】 【时光规划处】 【现代遗传学教程】 【时光派】 【i科创力】
衰老 表观遗传 DNA损伤修复 Jae-Hyun Yang Motoshi Hayano David A Sinclair
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Nature：与衰老相关的转录延伸变化会影响寿命？

Nature [IF:64.8]
① 分析了线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类转录过程中与衰老相关的全基因组变化，发现Pol II速度随年龄增加而升高，并伴随剪切的变化，未剪切转录本减少和环状RNA增加；② 通过饮食限制和降低胰岛素-IGF信号通路可逆转大多数与衰老相关的变化；③ 遗传变异会降低其在蠕虫和果蝇的Pol II延伸的速度，延长生物体的寿命；④ 通过过表达组蛋白成分来降低Pol II的速度，以对抗与年龄相关的核小体定位变化，也可延长果蝇的寿命和人类细胞的分裂潜力。
【主编推荐语】在衰老过程中，动物转录组会经历广泛的重塑，转录本表达的大规模变化会影响信号传导、DNA损伤反应、蛋白质稳态、免疫反应和干细胞可塑性。目前尚不清楚转录过程本身是否或在多大程度上影响衰老或受衰老的影响。近日，德国科隆大学研究人员在Nature发表最新研究，通过对不同生物体（线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类）转录过程中与衰老相关的全基因组变化进行研究，发现通过饮食限制和降低胰岛素-IGF信号通路可逆转大多数与衰老相关的变化，值得关注。（@九卿臣）
Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity
2023-04-12, doi:10.1038/s41586-023-05922-y
延伸阅读： 【Nature Structural and Molecular Biology】 【Nature Aging】 【Nature】 【Being科学】 【森霖医学】 【生物谷】 【细胞自然科学】 【知食来了】 【喜尔细胞】 【湖南临床营养协作联盟】 【Immunity Advances】 【微长寿Welongevity】 【林医生DrLin】 【代谢网】 【奇点网】 【学术经纬】 【Aging】 【药明康德】 【iNature】 【BioArt】
转录延伸 寿命 研究论文 基础研究 全基因组 环状RNA 饮食限制 胰岛素信号 遗传变异 动物实验 Cédric Debès Antonios Papadakis Sebastian Grönke Özlem Karalay Adam Antebi Linda Partridge Argyris Papantonis Andreas Beyer
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国内团队：近3万人的10年随访数据揭示，健康生活方式或延缓记忆衰退

British Medical Journal [IF:105.7]
① 纳入29072名参与者进行10年随访，从6个方面评估参与者的健康生活方式：健康饮食、日常锻炼、社会交往、认知活动、吸烟、饮酒；② 将符合上述4-6条的参与者归类为健康生活方式组，符合2-3条的为平均组，符合0-1条的为不健康生活方式组；③ 相比于不健康生活方式组，健康生活方式组的记忆衰退显著延缓；④ 在APOE ε4携带者中，相比于不健康生活方式组，平均组及健康生活方式组的记忆衰退显著延缓。
【主编推荐语】首都医科大学宣武医院的贾建平团队在British Medical Journal上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近3万名参与者进行10年随访，健康生活方式（包括饮食、锻炼、社交、认知活动、吸烟、饮酒）与记忆衰退延缓相关。（@aluba）
Association between healthy lifestyle and memory decline in older adults: 10 year, population based, prospective cohort study
2023-01-25, doi:10.1136/bmj-2022-072691
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健康生活方式 前瞻性队列研究 研究论文 老年人 记忆衰退 Jianping Jia
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Cell子刊：压力造成的衰老还可“养”回来？

Cell Metabolism [IF:29]
① 将年轻与年老小鼠的循环系统连结，进行3个月共生和2个月恢复生长，并以等时共生为对照组，比较两种共生条件以及恢复后年轻小鼠的生物年龄；② 异时异种共生会导致生物年龄短暂增加，具体表现为DNAm、转录组和代谢组水平变化，而这种变化是可逆的；③ 经历重大手术、妊娠（尤其是分娩时）和严重新冠时会影响生物年龄，而当压力缓解时其年龄可完全或部分恢复；④ 接受Tocilizumab治疗的患者生物年龄恢复更快，提示其可能作为一种抗衰老药物。
【主编推荐语】越来越多证据表明疾病、药物治疗、生活方式改变和环境暴露等因素会影响生物年龄。尽管先前报告曾暗示生物年龄可能存在短期波动，但在整个生命过程中生物年龄是否能够发生可逆变化以及触发这种变化的事件仍然未知。近日，美国杜克大学医学院研究人员在Cell Metabolism发表最新研究，发现人类和小鼠的生物年龄在应对各种压力时会迅速增加，但在压力恢复后可逆转。此外，通过使用多个独立的表观遗传衰老时钟发现，这些变化会在几天或几个月相对较短的时间内发生，值得关注。（@九卿臣）
Biological age is increased by stress and restored upon recovery
2023-04-21, doi:10.1016/j.cmet.2023.03.015
延伸阅读： 【医诺维】 【BioArtMED】 【生物世界】 【iMedicines】 【生物通】 【CellPress细胞科学】 【国际科学】
压力 衰老 研究论文 基础研究 共生 多组学 生物年龄 抗衰老药物 动物实验 Jesse R Poganik James P White Vadim N Gladyshev
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国内团队：中国女性复合衰老时钟有何特征？

Med [IF:17]
① 建立了涵盖20-66岁中国女性的自然人群队列，利用多组学结合人工智能方法，系统探究中国女性衰老的多维特征；② 通过整合衰老多组学数据，发现中国女性健康状态増龄伴随炎症激活、激素调节紊乱及多组织功能退化等方面显著变化；③ 建立了中国女性多维衰老时钟（面部时钟、表型时钟、转录时钟和代谢时钟等）及具有特定功能注释的衰老时钟；④ 相比单层次衰老时钟，多维复合衰老时钟预测准确性更高，且激素衰老时钟与多种衰老时钟相关性较高。
【主编推荐语】衰老是一个受多因素影响的复杂过程。尽管目前已有研究尝试从不同维度对衰老进行度量，然而衰老的复杂性和异质性决定了单层次的衰老时钟存在着固有的局限。此外，衰老过程具有明显的性别差异。近日，中国科学院动物研究所刘光慧、中国科学院北京基因组研究所张维绮和杨运桂、衢州市人民医院张峰及团队在Med发表最新研究，利用多组学结合人工智能方法，系统挖掘了中国女性衰老跨5个维度的生物学标志物，建立了中国女性的多层次复合时钟，并利用该时钟揭示了中国女性衰老的动态变化规律以及激素替代疗法对于女性衰老的潜在干预效果，值得关注。（@九卿臣）
Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women
2023-07-28, doi:10.1016/j.medj.2023.06.010
延伸阅读： 【BioArt】 【NewScientist】
衰老 复合时钟 研究论文 基础研究 多组学 人工智能 健康状态 人群队列 女性 Jiaming Li Muzhao Xiong Xiang-Hong Fu Yanling Fan Chen Dong Yun-Gui Yang Feng Zhang Weiqi Zhang Guang-Hui Liu
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Nature子刊：膳食补充PI3K抑制剂可延长小鼠寿命

Nature Aging [IF:16.6]
① 12月龄小鼠每日补充0.3g/kg的PI3K p110α抑制剂（Alpelisib）可显著延长10%的中位寿命，在雌鼠中的作用更显著；② Alpelisib延长小鼠的健康寿命，改善握力、平衡及协调性，不影响运动能力及认知功能；③ Alpelisib降低小鼠的体重，升高血浆胰岛素、IGF1及血糖；④ Alpelisib对小鼠的血浆炎症因子、氧化应激标志物、肝脏核及线粒体DNA损伤、自噬无显著影响；⑤ Alpelisib改善雄鼠的白色脂肪组织的线粒体功能，增强雄鼠的棕色脂肪组织的脂代谢。
【主编推荐语】Nature Aging上发表的一项最新研究结果，12月龄小鼠每日摄入含有PI3K p110α抑制剂的饮食，可显著延长10%的寿命，该效应在雌鼠中更明显。（@aluba）
Dietary supplementation of clinically utilized PI3K p110α inhibitor extends the lifespan of male and female mice
2023-01-23, doi:10.1038/s43587-022-00349-y
延伸阅读： 【国际科学】
PI3K抑制剂 研究论文 基础研究 寿命 啮齿动物（小鼠） C P Hedges T L Merry
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调节衰老特征的饮食策略（综述）

Ageing Research Reviews [IF:13.1]
① 本文总结了饮食限制或特定饮食模式对衰老影响的证据，饮食限制通常可减少热量摄入，是研究衰老的轴心饮食特征的主要策略；② 饮食限制已被证明可调节基因组不稳定性、蛋白稳定的丧失、营养感知的失调、细胞衰老和细胞间通讯的改变；③ 饮食模式作用的证据则更少，多数都评估了地中海饮食和类似的植物性饮食，以及生酮饮食；④ 鉴于食物在人类生活中的重要性，必须确定营养策略对调节寿命和健康寿命的影响，并考虑适用性、持续性和副作用。
【主编推荐语】衰老（aging）是一种复杂的生物现象，被认为是许多慢性病和疾病的主要危险因素。近期Ageing Research Reviews发表了一篇叙述性综述，重点描述了饮食限制和饮食模式（如地中海饮食）作为调节衰老相关特征的潜在营养策略的作用。总体而言，饮食限制和某些饮食模式如地中海饮食模式，是可以影响衰老速率和与年龄相关的临床疾病发展的营养策略。（@注册营养师陈彬林）
The role of dietary strategies in the modulation of hallmarks of aging
2023-03-10, doi:10.1016/j.arr.2023.101908
延伸阅读： 【时光派】
Natasha A Grande de França
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Nature子刊：低剂量注射长寿因子klotho增强老年猴子的认知功能

Nature Aging [IF:16.6]
① 小鼠注射10μg/kg的恒河猴α-klotho蛋白（KL）4小时后，血清KL水平升高，长时程增强作用增强（反映突触可塑性）、工作记忆（Y迷宫）增强；② 老年恒河猴（平均21.78岁）外周注射10μg/kg KL蛋白同样提高血清KL水平，在空间延迟反应测试（SDR，反映工作记忆和空间记忆）中表现出正常记忆负荷和高记忆负荷条件下认知能力的增强，效果至少持续两周；③ 给予老年恒河猴更高剂量（20或30μg/kg）KL蛋白时，在SDR测试中未观察到认知能力改善。
【主编推荐语】认知是大脑的重要功能，而衰老和阿尔茨海默病等年龄相关疾病会严重损害认知能力，认知缺陷也已成为老龄化时代需要药物干预的主要医学挑战之一。klotho是一种长寿因子，其分泌形式可影响胰岛素、成纤维生长因子、Wnt等信号途径，并能够改善小鼠突触可塑性和认知能力，促进神经系统对衰老和阿尔茨海默病等的恢复。近日，Nature Aging发表研究文章，发现老年非人灵长类动物恒河猴注射klotho能够改善其工作记忆与空间记忆等认知功能。研究同时发现，与此前报道的高剂量klotho能够改善小鼠认知功能不同，klotho对恒河猴认知功能的改善仅在低剂量时起效而高剂量无效。本研究表明，外源补充klotho能够改善老年非人灵长类动物的认知能力，同时接近生理条件的较低水平激素补充可能是提高人类认知能力的治疗窗口。（@芥末）
Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates
2023-07-03, doi:10.1038/s43587-023-00441-x
延伸阅读： 【Nature】 【奇点网】 【生辉】 【生物谷】 【i科创力】 【BioArtMED】 【国际科学】 【学术经纬】
Stacy A Castner Dena B Dubal
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低剂量阿司匹林增加老年人的贫血风险

Annals of Internal Medicine [IF:39.2]
① 19114名老年人随机均分为两组，每日服用100mg阿司匹林或安慰剂；② 中位随访4.7年期间，阿司匹林组的贫血发生率为51.2/1000人-年，显著高于安慰剂组的42.9/1000人-年；③ 安慰剂组的血红蛋白浓度每5年降低3.6g/L，阿司匹林组的血红蛋白浓度每5年降低值比安慰剂组高0.6g/L；④ 阿司匹林组的铁蛋白水平低于45μg/L的比例显著高于安慰剂组，铁蛋白水平降低值比安慰剂组高11.5%。
【主编推荐语】Annals of Internal Medicine上发表的一项随机对照试验的二次分析结果，在近2万名老年人中，每日服用100mg阿司匹林显著增加贫血风险，并显著降低血红蛋白及铁蛋白的水平。（@aluba）
Effect of Low-Dose Aspirin Versus Placebo on Incidence of Anemia in the Elderly - A Secondary Analysis of the Aspirin in Reducing Events in the Elderly Trial
2023-06-20, doi:10.7326/M23-0675
延伸阅读： 【医诺维】 【奇点网】 【生殖圈】 【医学新视点】
低剂量阿司匹林 研究论文 医学研究 随机对照试验 老年人 贫血 Zoe K McQuilten
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