第2708期：今日Science：肠道如何吸收胆固醇？缺失拼图被找到
本期话题：胆固醇，肠道真菌，1型糖尿病，分节丝状菌，免疫-菌群互作，饮食-菌群互作，膳食纤维，SNV，砷，群体感应
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11月10日

Science：肠道如何吸收胆固醇？新的关键因子被锁定

Science [IF:56.9]
① 小鼠中，小肠肠细胞表达的转运蛋白Aster调节对膳食胆固醇的吸收；② 小鼠口服胆固醇后，Aster-B蛋白富集到小肠肠细胞刷状缘，Aster-B/C双敲除阻碍胆固醇吸收，并抵抗食源性高胆固醇血症；③ 机制上，Aster位于NPC1L1下游，NPC1L1使膳食胆固醇在刷状缘沉积，以招募Aster到肠细胞顶端质膜，Aster将胆固醇转移到内质网，其缺失导致质膜上胆固醇积累、内质网胆固醇耗竭；④ 用小分子抑制剂AI-3d靶向Aster通路，可减少小鼠对膳食胆固醇的吸收。
【主编推荐语】高胆固醇血症增加心血管疾病风险。小肠对膳食胆固醇的吸收是影响全身胆固醇稳态的一个重要因素。这一吸收过程始于NPC1L1将游离胆固醇沉积在肠细胞质膜上，而后胆固醇移动到内质网，在那里被酯化进而包装成乳糜微粒。然而，胆固醇如何从质膜移动到内质网，其机制尚不清楚。Science最新发表的一项研究填补了这一空白，发现Aster蛋白作用于NPC1L1下游，在胆固醇从小肠肠细胞质膜向内质网移动的过程中发挥关键作用。这些发现为减少肠道的胆固醇吸收从而改善高胆固醇症，提供了新的药物靶点。（@mildbreeze）
Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake
2023-11-09, doi:10.1126/science.adf0966
延伸阅读： 【Medical Xpress】 【生物谷】 【BioArt】
肠道胆固醇吸收 Peter Tontonoz Alessandra Ferrari Emily Whang
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洪洁+陈豪燕等Cell子刊：肠道真菌或可用于预测肿瘤免疫治疗疗效

Cell Host and Microbe [IF:30.3]
① 纳入不同国家和不同癌症类型的9个宏基因组数据集，鉴定出用于预测免疫检查点抑制剂应答的真菌和细菌标志物并构建随机森林模型；② 真菌具有良好的预测性能，且预测效果优于细菌，将两者标志物联合使用，效果最佳；③ 基于真菌标志物预测，发现应答者肿瘤组织免疫微环境中有更多的耗竭性T细胞浸润，且这些患者生存率较不应答者更高；④ 真菌八孢裂殖酵母可能在应答者的肠道中会促进淀粉发酵成短链脂肪酸，从而有助于免疫检查点抑制剂的应答。
【主编推荐语】真菌是人体肠道微生物群的重要组成部分，对宿主免疫和维持肠道内稳定状态起着至关重要的作用，但真菌与免疫检查点抑制剂应答的关系迄今仍不明确。近日，上海交通大学医学院附属仁济医院的陈豪燕、洪洁及团队在Cell Host and Microbe发表最新研究，揭示了肠道真菌在预测肿瘤免疫治疗疗效方面的作用，相较于肠道细菌，真菌的预测效果更为准确。总之，该研究为筛选肿瘤免疫治疗的应答者，从而提高免疫治疗适用性提供了新见解，值得关注。（@九卿臣）
Multi-kingdom gut microbiota analyses define bacterial-fungal interplay and microbial markers of pan-cancer immunotherapy across cohorts
2023-11-08, doi:10.1016/j.chom.2023.10.005
延伸阅读： 【BioArt】
肠道真菌 免疫治疗 研究论文 基础研究 标志物 随机森林模型 预测效能 免疫微环境 患者生存率 八孢裂殖酵母 短链脂肪酸 Jie Hong Haoyan Chen Xiaowen Huang Muni Hu Tiantian Sun Jiantao Li Yilu Zhou
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Science子刊：菌群-免疫互作与1型糖尿病诊断和治疗相关

Science Translational Medicine [IF:17.1]
① Teplizumab并不改变患者的抗共生抗体和胰岛自身抗体；② 基线和6个月长双歧杆菌-IgG2反应指数与1型糖尿病（T1D）诊断的时间以及Teplizumab治疗效果相关；③ 基线和6个月粪肠杆菌-IgG2反应指数与T1D诊断的时间相关；④ Teplizumab的治疗效果与对选定肠道细菌的基线反应相关；⑤ 6个月Dialister invisus-IgG2反应指数与HLA-DR4相互作用，与T1D诊断的时间相关；⑥ 不同时间点的抗共生抗体反应和c肽值与T1D进展相关。
【主编推荐语】美国FDA最近批准了第一个用于延迟高危1型糖尿病（T1D）人群发病的缓解疗法——T细胞特异性抗CD3单克隆抗体Teplizumab。Science Translational Medicine最新研究针对不同的肠道菌种的抗共生抗体反应，得出这些反应与T1D诊断时间以及Teplizumab治疗反应相关。这些抗体反应将人类肠道细菌与T1D进展联系起来，增加了T1D的危险因素。（@RZN）
Immune responses to gut bacteria associated with time to diagnosis and clinical response to T cell–directed therapy for type 1 diabetes prevention
2023-10-25, doi:10.1126/scitranslmed.adh0353
1型糖尿病 Teplizumab 研究论文 基础研究 IgG2 菌群免疫互作 Jayne S Danska Quin Yuhui Xie
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分节丝状菌诱导的上皮MHCII介导新型免疫反应

Journal of Experimental Medicine [IF:15.3]
① 分节丝状菌（SFB）在小鼠肠道中的定植可诱导肠上皮细胞（IECs）中MHCII强表达；② T细胞衍生的IFNγ以cDC1依赖性方式诱导IECs中MHCII的表达；③ IECs中MHCII的表达对于SFB诱导的Th1和Th17反应是非必需的；④ SFB驱动同源CD4+ T细胞向颗粒酶+CD8α+上皮内淋巴细胞（iIELs）转化；⑤ CD4+ iIELs在小肠上皮内空间积聚以响应SFB，而IECs中MHCII消融可清除其积累；⑥ CD4+ iIELs控制IECs的更新。
【主编推荐语】肠上皮细胞通过上调MHCII分子以响应某些上皮粘附微生物如分节丝状菌（SFB），然而调节MHCII表达的机制及上皮MHCII介导的抗原呈递对这些微生物诱导的T细胞反应的影响尚不清楚。今日，发表在Journal of Experimental Medicine上的这篇文章，揭示了一种新型的未报道的免疫反应，即SFB诱导的上皮MHCII调节同源CD4+ IELs和上皮更新。（@圆圈儿）
Segmented filamentous bacteria–induced epithelial MHCII regulates cognate CD4+ IELs and epithelial turnover
2023-10-30, doi:10.1084/jem.20230194
延伸阅读： 【Medical Xpress】
Tomas Brabec Dominik Filipp Jan Dobeš
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Cell子刊：低纤维饮食介导的肠道菌群增加动脉粥样硬化风险

Cell Reports [IF:8.8]
① 高脂饮食（HFD）形成的肠道菌群促进动脉粥样硬化，且HFD下低纤维（LF）含量在塑造菌群和促动脉粥样硬化方面起主要作用；② HFD或LF诱导菌群失调，影响肠道淋巴样细胞在肠系膜淋巴结（MLNs）中高度增殖，并从MLNs向外周迁移，促进T细胞在动脉粥样硬化斑块内积累；③ 这种积累与斑块内黏膜地址素细胞黏附分子1的诱导及表达β7整合素的嗜肠性淋巴细胞存在有关；④ MLNs切除或淋巴细胞缺乏可以消除LF形成的肠道菌群促动脉粥样硬化作用。
【主编推荐语】众所周知，饮食通过对宿主的直接影响或通过塑造肠道菌群的间接影响而引起心血管疾病，例如高脂饮食（HFD）诱导的肠道菌群失调会影响动脉粥样硬化，但其潜在机制仍有待充分探索。近期发表于Cell Reports上的文章，研究了由HFD形成的肠道菌群如何影响动脉粥样硬化。结果表明，HFD中可溶性纤维的含量是肠道菌群改变的主要驱动因素，对肠道免疫细胞运输和动脉粥样硬化的全身发展有重大影响。（@RZN）
An obesogenic diet increases atherosclerosis through promoting microbiota dysbiosis-induced gut lymphocyte trafficking into the periphery
2023-10-31, doi:10.1016/j.celrep.2023.113350
心血管 肠道免疫细胞迁移 动脉粥样硬化 研究论文 基础研究 Ludivine Laurans Soraya Taleb
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Cell子刊：普雷沃氏菌需要植物来源的碳水化合物

Cell Reports [IF:8.8]
① 为探究导致工业人口普雷沃氏菌减少的原因，将哈扎人粪便样本中的普雷沃氏菌（Pc）和拟杆菌菌株（Bt）接种到无菌小鼠体内；② 接种Pc的无菌小鼠在摄入植物来源的菌群可用碳水化合物（MACs）后可维持少量的Pc，但在摄入低MACs或无MACs后Pc消失；③ Bt的糖苷水解酶和多糖裂解酶要多于Pc，Bt拥有分解动、植物来源的碳水化合物的能力，而Pc偏向分解植物来源的碳水化合物；④ 膳食中的MACs可维持小鼠体内Pc的稳定定植，并能与Bt共存。
【主编推荐语】我们常说工业化人口和非工业化人口的肠道菌群成分不同，即普雷沃氏菌减少而拟杆菌增多，但究竟是什么工业化原因导致这种菌群成分的变化仍不清楚。Cell Reports的这项研究通过接种无菌小鼠的实验证明了饮食中植物来源的菌群可用碳水化合物是直接原因。（@陈绮翎）
Hadza Prevotella require diet-derived microbiota-accessible carbohydrates to persist in mice
2023-10-31, doi:10.1016/j.celrep.2023.113233
Justin L Sonnenburg Rebecca H Gellman Erica D Sonnenburg
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高可溶性纤维饮食或能延缓肺动脉高压进展

Hypertension [IF:8.3]
① 小鼠喂食低或高可溶性纤维饮食（0或16.9%菊粉，L/HSFD）并暴露于缺氧环境21天以诱导肺动脉高压模型（PH）；② PH小鼠中，HSFD可增加产短链脂肪酸细菌丰度及血浆丙酸水平，并减少疾病相关细菌（葡萄球菌、梭状芽胞杆菌和链球菌）丰度及血浆甲酚硫酸盐水平；③ HSFD可降低缺氧引起的右心室收缩压和肺血管阻力的升高；④ 以上变化与间质巨噬细胞、树突状细胞和非经典单核细胞比例减少有关；⑤ 蛋白质组学揭示HSFD可显著改变肺部蛋白质组和代谢组。
【主编推荐语】缺氧性肺动脉高压是一种难以治疗的疾病，其特征是由于血管收缩、血管周围炎症和血管重塑导致肺血管阻力和肺动脉压力持续升高。可溶性纤维消耗与全身血压较低有关，但对其肺循环的影响知之甚少。近日，发表在Hypertension上的这篇文章，首次证明高可溶性纤维饮食可以减轻缺氧性肺动脉高压小鼠模型中缺氧诱导的肺血管重塑和肺动脉高压的发展，并强调饮食衍生的代谢物可能在肺中具有免疫调节作用。（@圆圈儿）
High-Soluble-Fiber Diet Attenuates Hypoxia-Induced Vascular Remodeling and the Development of Hypoxic Pulmonary Hypertension
2023-09-07, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.20914
John A Baugh Nikolai V Pakhomov
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张家超+黄适：基于多队列人群肠菌的SNV或可用于评估肠道健康状态？（荟萃分析）

mSystems [IF:6.4]
① 对16项研究1711份肠道宏基因组样本进行荟萃分析，发现宿主健康状态不仅与种群水平丰度变化有关，还与肠菌遗传组成变化相关；② 健康和非健康受试者肠菌碱基突变偏好存在差异，疾病状态会改变菌株基因编码区域的SNV模式；③ 在非健康人群中，非同义SNVs可导致4个SCFAs产生基因功能丧失，其中普拉梭菌和粪便拟杆菌的ack和scpC两个基因已在体外验证；④ 基于突变菌株SNV率构建肠道健康指数，其分类准确率为74.23%，并在验证集中准确率也较高。
【主编推荐语】在持续的宿主选择压力下，适应性进化变化可能先于肠道微生物群落的生态变化，但其与宿主患病状态的关系尚未得到充分探讨。近日，海南大学张家超、香港大学黄适及团队在mSystems发表最新研究，通过荟萃分析描述了多个人类队列中不同健康状态下肠道微生物的普遍进化模式。发现微生物遗传变化可先于与宿主生理变化相关的生态变化，从而为疾病预测建模提供一个新的宏基因组数据信息层。此外，发现SCFAs产生的一些遗传生物标志物可以覆盖荟萃分析中涉及的大多数慢性疾病，值得关注。（@九卿臣）
Cross-cohort single-nucleotide-variant profiling of gut microbiota suggests a novel gut-health assessment approach
2023-10-31, doi:10.1128/msystems.00828-23
延伸阅读： 【菌菌有约】
单核苷酸变异 肠道健康 研究论文 基础研究 疾病状态 SCFAs 普拉梭菌 碱基突变 Shi Huang Jiachao Zhang Chenchen Ma Yufeng Zhang
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齐鲁工业大学：小心砷过量！谨慎服用含雄黄中成药

Journal of Hazardous Materials [IF:13.6]
① 6种检测样品主要含有无机砷，结肠、小肠和胃的生物可接触性范围分别为0.19%-1.73%、0.25-1.88%和0.21-1.70%，薄膜扩散梯度（DGT）-生物可接触性范围为0.01-0.0018%；② 通过胃、小肠和结肠生物可接触性计算平均日摄入剂量（ADD）和危害商（HQ）， DGT-生物可接触性的ADD和HQ均低于阈值水平；③ 肠道期生物可接触性的ADD值和HQ值均超过了美国环保局规定的安全值；④ 砷暴露下，克里斯滕森菌、脱硫弧菌和阿克曼氏菌丰度增加，理研菌数量减少。
【主编推荐语】矿物药作为一种独特的中成药，已在中医中使用数千年，例如用雄黄治疗惊厥。然而，雄黄中的砷可能对人体细胞和遗传物质的完整性造成损害。齐鲁工业大学（原山东省科学院）蒋文强和王利红与团队发表于Journal of Hazardous Materials上的文章，检测了靶向药物的总含量、生物可接触性和物种形成，同时利用薄膜扩散梯度（DGT）技术模拟小肠期的生物可接触性和形态，评估砷在体外消化过程中的潜在健康风险，探讨了砷暴露对肠道菌群的影响。（@RZN）
Study on arsenic speciation, bioaccessibility, and gut microbiota in realgar-containing medicines by DGT technique and artificial gastrointestinal extraction (PBET) combine with simulated human intestinal microbial ecosystem (SHIME)
2023-10-26, doi:10.1016/j.jhazmat.2023.132863
砷 生物可接触性 研究论文 基础研究 Zhiwen Deng Xixiang Yin Wenqiang Jiang Lihong Wang
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群体感应如何调控鼠柠檬酸杆菌感染致病？

Gut Microbes [IF:12.2]
① 开发一种LC-MS/MS方法以检测鼠柠檬酸杆菌（C.r）在体外及感染胃肠道过程中QS分子产生情况；② 在体内外，C.r利用CroIR系统产生三个QS分子：C4-HSL、C6-HSL和3-羟基-C6-HSL；③ 相比野生型C.r菌株，QS缺乏菌株体内外致病性显著增加：上调III型分泌系统（T3SS）表达，促进与宿主上皮附着并提高其肠道定植；④ C.r根据QS分子时空背景以T3SS依赖方式调节毒力，优化定植和传播过程中病原体的适应性；⑤ 抑制QS并不总是控制C.r毒性的有效策略。
【主编推荐语】群体感应（QS）是细胞间通信形式之一，使细菌根据其群体密度改变行为，QS或可作为对抗病原体感染的潜在干预措施，但哺乳动物消化道内QS介导的通讯仍然知之甚少。近日，发表在Gut Microbes上的这篇文章，发现QS调节胃肠道病原体鼠柠檬酸杆菌的细菌毒力和定植动态机制。（@圆圈儿）
Quorum sensing modulates bacterial virulence and colonization dynamics of the gastrointestinal pathogen Citrobacter rodentium
2023-10-16, doi:10.1080/19490976.2023.2267189
Jorge Peña-Díaz B Brett Finlay
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