第1195期：战胜肥胖，需要个性化管理
190817话题：肥胖，食欲，减肥，自噬，肠脑轴，肠肾轴，肠细胞脂代谢，二甲双胍，糖尿病。
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2019年08月17日

对肥胖进行个性化管理（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism [IF:10.586]
① 减肥手术作为减重治疗中最有效的手段，可以减小胃容积、降低空腹饥饿素水平、提高餐后肠促胰岛素水平；② 行为和饮食干预或结合其它手段如药物治疗，可以长期维持体重管理；③ 现虽有针对成人和青少年肥胖的药物，但仍没有针对儿童肥胖的治疗药物；④ 现已鉴定出肥胖症中影响食欲和饱腹感的不同表型，如胃容积、胃蠕动速度和肠促胰岛素分泌等；⑤ 鉴定肥胖表型有助于阐释肥胖儿童中食欲增加或饱腹感减少的机制，为个性化治疗提供了可能。
【主编推荐语】Trends in Endocrinology and Metabolism近期发表综述，讨论了儿童和成人肥胖的管理方法，包括减肥手术（胃旁路术、袖状胃切除术等）、药物治疗、饮食行为干预等，并提出对患者肥胖表型的鉴定有助于进行肥胖个性化管理，值得专业人士参考。（@mildbreeze）
Insights on Obesity in Children and Adults: Individualizing Management
2019-08-05, doi:10.1016/j.tem.2019.07.016
肥胖管理 减肥 肥胖 Michael Camilleri
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Cell子刊：靶向ACBP或能降低食欲助减肥

Cell Metabolism [IF:31.373]
① 人体细胞和小鼠中，短期饥饿引发的自噬可诱导细胞释放乙酰辅酶A结合蛋白（ACBP），ACBP反过来可抑制自噬；② ACBP水平在肥胖患者中升高、在神经性食欲缺乏患者中降低；③ 给小鼠注射ACBP蛋白可抑制自噬，诱导脂肪生成，减少血糖过多，刺激食欲，促进增重；④ 小鼠中，敲除ACBP、施用ACBP抗体、诱导抗ACBP的自身抗体表达等方法降低ACBP水平，可增强自噬，刺激脂肪酸氧化，抑制食欲，减少高脂饮食或瘦素缺陷下的体重增加、促进饮食干预减重。
【主编推荐语】发表在Cell Metabolism的一项最新研究表明，可调控自噬的乙酰辅酶A结合蛋白（ACBP）在肥胖患者中水平升高，可在小鼠模型中促进脂肪生成和进食，而用抗体等方法中和/抑制ACBP可抵抗肥胖，提示ACBP或是治疗肥胖及其相关疾病的有效靶点。（@mildbreeze）
Acyl-CoA-Binding Protein Is a Lipogenic Factor that Triggers Food Intake and Obesity
2019-08-09, doi:10.1016/j.cmet.2019.07.010
延伸阅读： 【BioArt】
肥胖 anorexia autophagy lipid metabolism Obesity 乙酰辅酶A结合蛋白 细胞自噬 减肥 脂质代谢 神经性厌食症 José M Bravo-San Pedro Valentina Sica Guido Kroemer
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营养过剩促进肥胖的肠脑轴机制

Journal of Clinical Investigation [IF:19.456]
① 肠抑胃肽（GIP）是一种肠道激素，其受体（GIPR）缺陷小鼠可抵抗高脂饮食引起的瘦素抵抗；② 用抗体中和大脑中的GIPR，可在肥胖小鼠中发挥抗肥胖作用，减轻体重、减少脂肪、降低下丘脑中抑制瘦素作用的SOCS3水平；③ 给小鼠大脑注射GIP，可破坏下丘脑对瘦素的敏感性，升高下丘脑SOCS3水平；④ GIP可通过EPAC增加大脑中的小GTP酶Rap1的激活型，介导GIP诱导的瘦素抵抗；⑤ 大脑中的GIPR/EPAC/Rap1信号是连接营养过剩与神经瘦素作用的中间一环。
【主编推荐语】营养过剩可通过引起瘦素抵抗来促进肥胖，但背后的分子机制仍有很多不清楚的地方。Journal of Clinical Investigation发表的一项最新研究，鉴定出一种肠脑轴机制，可解释过度热量摄入损伤神经瘦素敏感性。该研究表明在饮食诱导的肥胖中，肠道分泌的激素肠抑胃肽（GIP）在大脑中的水平升高，可经GIP受体/Rap1信号通路来诱导神经瘦素抵抗。（@mildbreeze）
Gut-derived GIP activates central Rap1 to impair neural leptin sensitivity during overnutrition
2019-08-12, doi:10.1172/JCI126107
延伸阅读： 【ScienceDaily】
预防肥胖策略 肠-脑轴 肠抑胃肽 营养过剩 高脂饮食 瘦素抵抗 Kentaro Kaneko Makoto Fukuda
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线粒体自噬在高脂饮食引起的糖尿病性心肌病中起保护作用

Circulation Research [IF:23.213]
① 高脂饮食（HFD）喂养2个月导致小鼠心脏肥厚，舒张功能障碍，细胞内脂质积聚；② HFD激活小鼠自噬流，第6周达高峰，随后减弱，而线粒体自噬在HFD喂养3周后开始增加并持续至2个月后，线粒体被LC3阳性的自噬体隔绝；③ 敲除atg7或Parkin（自噬相关基因）抑制了HFD喂养小鼠的心脏线粒体自噬，并促进脂质堆积，恶化舒张功能障碍加重；④ 注射Tat-Beclin1以激活线粒体自噬可减少脂质堆积并缓解舒张功能障碍。
【主编推荐语】Circulation Research上发表的一项最新研究，发现高脂饮食可诱发小鼠的糖尿病性心肌病，并触发线粒体自噬，而线粒体自噬对心脏功能起到了保护性作用。（@aluba）
Mitophagy Is Essential for Maintaining Cardiac Function During High Fat Diet-Induced Diabetic Cardiomyopathy
2019-04-26, doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.314607
线粒体自噬 动物实验 线粒体自噬 高脂饮食 糖尿病性心脏病 Mingming Tong Junichi Sadoshima
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肠肾轴中，肾脏如何感知并清除肠道菌群衍生的尿毒素

PNAS [IF:12.779]
① 健康志愿者和大鼠肾脏中存在对肠道菌群代谢物的感应和信号传递；② 饮食诱导的肠道菌群衍生代谢产物硫酸吲哚酚（IS，一种尿毒素）可引起肾近端小管上皮细胞表达有机阴离子转运体-1（OAT1），进而促进对IS的清除；③ 人肾近端小管细胞模型中，IS通过AhR和EGFR信号来诱导OAT1，受miR-223调控；④ IS诱导产生的活性氧（ROS）也可控制OAT1活性，ROS可被抗氧化的谷胱甘肽平衡；⑤ 肠-肾轴中，肾脏对肠道菌群代谢物的感知和应答促进维持内稳态。
【主编推荐语】肠道菌群产生大量代谢产物，其中的有害物质需要被及时清除掉，PNAS发表的一项研究揭示了该现象背后的一种肠-肾轴机制。该研究发现，肾脏近端小管细胞可感应肠道菌群来源的有害代谢物硫酸吲哚酚（IS），通过EGFR和AhR信号诱导OAT1表达，来促进对IS的清除。（@mildbreeze）
Remote sensing and signaling in kidney proximal tubules stimulates gut microbiome-derived organic anion secretion
2019-08-06, doi:10.1073/pnas.1821809116
肠-肾轴 kidney proximal tubule organic anion transporter 1 remote sensing and signaling indoxyl sulfate 肠道菌群代谢产物 硫酸吲哚酚 肾脏 Rosalinde Masereeuw Jitske Jansen
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肠细胞中存在脂质的分泌-再摄取循环

Cell Reports [IF:9.995]
① 肠细胞内过量的甘油三酯以胞质脂滴（cLD）的形式被暂时储存；② 肠道特异性敲除主要脂肪水解酶ATGL（脂肪甘油三酯脂肪酶）及其共激活因子CGI-58，使小鼠肠细胞内积累大量cLD；③ 这些cLD的积累不是来自肠细胞顶部吸收的食物脂质，ATGL/CGI-58不参与为乳糜微粒合成提供底物的食源性脂质水解；④ cLD的积累是源于肠细胞基底侧吸收的脂质（血源性），ATGL/CGI-58介导血源性脂质的水解；⑤ 小肠细胞中存在脂质的分泌-再摄取循环和2个不同的cLD池。
【主编推荐语】小肠中的脂质吸收对维持全身脂质平衡起着至关重要的作用，肠细胞内过量的甘油三酯以胞质脂滴（cLD）的形式暂时储存，并在两餐之间释放来维持脂质供应。Cell Reports发表的一项小鼠研究表明，小肠细胞中存在两个cLD池，一个是来自肠细胞顶部吸收的食源性脂质，另一个来自肠细胞基底侧再吸收的血液中的脂质，食源性脂质的cLD池为乳糜微粒合成提供底物，分泌进淋巴管的乳糜微粒进入血液循环后被肠细胞再摄取，从而形成脂质的分泌-再摄取循环。（@mildbreeze）
ATGL/CGI-58-Dependent Hydrolysis of a Lipid Storage Pool in Murine Enterocytes
2019-08-13, doi:10.1016/j.celrep.2019.07.030
脂质代谢 ATGL CGI-58 small intestine lipid droplets lipid absorption lipolysis triacylglycerol triglyceride 小肠 脂滴 脂质吸收 脂质水解 甘油三酯 Dagmar Kratky Melanie Korbelius
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二甲双胍用于抗衰老治疗（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism [IF:10.586]
① 2型糖尿病药物二甲双胍在小鼠和线虫中有抗衰老和延寿作用，观察性研究表明二甲双胍或能减少癌症等人类衰老相关疾病，正在开展临床试验检验其抗衰老功效；② 二甲双胍可能的作用机制和靶点包括：线粒体呼吸链、mTORC1、mGPDH、AMPK活化、溶酶体、表观遗传、肠道菌群等；③ 二甲双胍有潜在副作用，如引起维生素B12缺乏、增加乳酸血症风险；④ 二甲双胍对使用者的效果和作用方式可能因人而异，因此将其用于抗衰老需建立在精准治疗的基础上。
【主编推荐语】Trends in Endocrinology and Metabolism近期发表综述，讨论了糖尿病药物二甲双胍的潜在抗衰老相关疾病的作用，总结了可能的靶点和机制，并对其用于抗衰老的前景进行了探讨。（@mildbreeze）
Metformin as Anti-Aging Therapy: Is It for Everyone?
2019-08-09, doi:10.1016/j.tem.2019.07.015
延伸阅读： 【Nature Reviews Endocrinology】
二甲双胍 Metformin aging type 2 diabetes mitochondria lysosome personalized medicine 衰老 抗衰老药物 Alexander A Soukas Lianfeng Wu
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Lancet子刊：GLP-1受体激动剂药物对2型糖尿病患者心血管、死亡率和肾结局的影响

The Lancet Diabetes and Endocrinology [IF:44.867]
① 纳入7项临床试验（共5.6万受试者），涉及6种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物，分析GLP-1受体激动剂药物对2型糖尿病患者的心血管、死亡率和肾脏结局的影响；② GLP-1受体激动剂药物降低了12%的主要不良心血管事件风险（心血管死亡、中风、缺血性心脏病等）、12%的全因死亡率、17%的肾脏复合不良结局（主要是由于尿白蛋白排泄的减少）；③ GLP-1受体激动剂药物没有造成严重低血糖、胰腺炎或胰腺癌风险增加。
【主编推荐语】胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物可用于治疗2型糖尿病，但不用药物在结构、作用时间等方面存在差异，The Lancet Diabetes and Endocrinology发表的一项最新研究，对涉及6种GLP-1受体激动剂药物的7项大型临床试验进行荟萃分析，表明这类药物对改善2型糖尿病患者的心血管和肾脏结局以及降低死亡率，均有显著效果。（@mildbreeze）
Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials
2019-08-14, doi:10.1016/S2213-8587(19)30249-9
2型糖尿病 GLP-1受体激动剂 心血管 肾脏疾病 死亡率 John J V McMurray Søren L Kristensen
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