第2534期：菊粉如何调节肠上皮和肠干细胞？
本期话题：肠干细胞，肠上皮，隐窝，平滑肌，细胞因子，寄生虫，菊粉，成纤维细胞，基质细胞
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05月17日

菊粉饮食推动小鼠结肠上皮细胞重塑

Microbiome [IF:16.837]
① 饲料中添加10%菊粉可刺激结肠细胞增殖；② 摄入菊粉可增强结肠Lgr5+干细胞的增殖活性，并推动上皮细胞的稳态重塑（增殖增加、隐窝更深和粘液产生增加）；③ 菊粉促进结肠上皮细胞中分化相关基因表达，并增加杯状细胞数量；④ 通过无菌鼠、抗生素和粪菌移植实验，表明菊糖饮食诱导的上皮细胞增殖依赖于肠道菌群，不依赖于SCFAs-FFAR2轴；⑤ 菊粉促进上皮增殖与IL-22产生及其分泌细胞γδ T淋巴细胞有关。
【主编推荐语】肠道干细胞的持续增殖及其严格调节的上皮细胞分化对于维持肠道上皮屏障及其功能至关重要。饮食和肠道微生物组如何调节这些过程是一个重要但知之甚少的问题。以菊粉为代表的益生元具有影响肠道菌群和调节肠道上皮细胞的能力，从而改善小鼠和人类的健康。Microbiome最新研究表明外源添加菊粉改变结肠菌群组成并影响肠道干细胞功能，从而影响上皮结构。（@RZN）
Inulin diet uncovers complex diet-microbiota-immune cell interactions remodeling the gut epithelium
2023-04-26, doi:10.1186/s40168-023-01520-2
益生元菊粉 上皮细胞重塑 研究论文 基础研究 干细胞 白细胞介素-22（IL-22） Renan Oliveira Corrêa Marco Aurélio Vinolo
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细菌定植如何刺激肠上皮细胞增殖？

Gut Microbes [IF:9.434]
① 使用无菌斑马鱼幼虫鉴定出共生的维氏气单胞菌可分泌一种因子，足以促进肠上皮细胞增殖；② 该因子是霍乱弧菌GlcNAc结合蛋白GbpA的同源物，GbpA在小鼠中被鉴定为几丁质结合定植因子，GbpA随后被证明是一种分解多糖单加氧酶（LPMO），可以降解几丁质；③ 没有细菌的情况下，维氏气单胞菌或霍乱弧菌分泌的天然GbpA或重组GbpA可诱发无菌斑马鱼的增殖反应；④ 维氏气单胞菌GbpA的结构域1含有预测的LPMO活性，足以刺激肠上皮增殖。
【主编推荐语】作为对微生物群定植的响应，许多动物的肠上皮细胞表现出细胞增殖率增加。Gut Microbes近期发表的文章，发现肠上皮组织上调细胞增殖速率，作为对细菌分泌GbpA蛋白的响应，也是其与能够降解保护性肠内衬聚糖成分的细菌共存的适应性策略。（@章台柳）
Secreted Aeromonas GlcNAc binding protein GbpA stimulates epithelial cell proliferation in the zebrafish intestine
2023-03-01, doi:10.1080/19490976.2023.2183686
肠道菌群定植 上皮细胞增殖 斑马鱼 Karen Guillemin Allison V Banse
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寄生虫如何影响寄主的肠上皮？（观点）

Trends in Parasitology [IF:10.528]
① 最近的研究发现小鼠感染蛔虫后，肠道干细胞发生局部耗损，而肠上皮细胞保持巨大的功能可塑性以维持屏障完整性；② 细胞因子可调节ISC自我更新和分化之间的平衡，而寄生虫是否直接调节这些信号尚不明确；③ 寄生虫可能利用上皮内源通路促进其在肠道中生存，但尚不清楚其是否直接操纵该信号通路；④ 寄生虫源性分子如醋酸盐可直接作用于上皮细胞，使幼虫入侵；⑤ 寄生虫可能操纵肠上皮的抗寄生虫效应，在确保肠屏障完整性的同时促进自身的生存。
【主编推荐语】寄生虫可以与宿主共同进化，肠道中的寄生虫如何影响寄主的肠上皮细胞？近期发表在Trends in Parasitology上的一篇观点就该问题展开讨论，回顾了蠕虫调节上皮细胞的多种途径，重点介绍寄生的蠕虫如何直接调控肠道干细胞的命运和功能这一新兴领域，其中寄生虫可通过醋酸盐直接作用于上皮细胞，使幼虫入侵，影响肠屏障的完整性从而调控肠上皮细胞的功能。研究寄生虫和上皮之间的调控关系将进为相关疾病治疗提供新角度。（@邓敏）
Dangerous liaisons: how helminths manipulate the intestinal epithelium
2023-04-17, doi:10.1016/j.pt.2023.03.012
寄生虫 肠上皮 肠道干细胞 醋酸盐 肠道蠕虫 肠上皮分化 Danielle Karo-Atar Irah L King
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细胞因子如何影响肠上皮通透性？（综述）

Autoimmunity Reviews [IF:17.39]
① 检索并调查120篇出版物（89项体外和44项体内）的研究，评估了细胞因子对肠道通透性直接影响；② TNFα、IFNγ或IL-1β是研究最频繁的细胞因子，其通过肌球蛋白轻链增加诱导肠道通透性；③ 当在肠道屏障破坏相关的情况下如炎症性肠病，抗TNFα治疗可降低肠道通透性，④ 在肠道高通透性时，相比TNFα，IL-10可降低通透性；⑤ 但IL-17和IL-23的结果存在相互矛盾情况，需根据研究模型、方法或研究条件及报告的肠道通透性情况而定。
【主编推荐语】肠上皮细胞能够阻止有害物入侵的同时也保证了机体营养物质和溶质的吸收，一些慢性疾病如炎症性肠病可以导致大量炎症因子产生，其对肠上皮的通透性是否有显著影响从而促进炎症性肠病的进展？近期发表在Autoimmunity Reviews上的一篇综述调查了120篇论文详述了细胞因子在体内和体外试验中如何影响肠上皮通透性，并阐述了目前研究最频繁的细胞因子如TNFα、IFNγ或IL-1β以及针对这些细胞因子的治疗方法对肠道通透性和炎症性疾病进展的影响，更好地了解这些机制可以为与肠道屏障功能障碍相关的疾病开辟新的治疗前景。（@邓敏）
Cytokines and intestinal epithelial permeability: A systematic review
2023-04-06, doi:10.1016/j.autrev.2023.103331
肠道通透性 细胞因子 炎症性肠病(IBD) 白介素 Frédéric Meyer Frank Verhoeven
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Cell子刊：隐窝结构的顶部与底部如何维持？

Cell Stem Cell [IF:25.269]
① CD81-PDGFRAlo小鼠基质细胞的mRNA和染色质图谱与隐窝深处CD81+PDGFRAlo滋养细胞相似，两者都提供经典Wnt配体；② 从滋养细胞到隐窝周围CD81-CD55hi细胞，关键ISC支持因子的间充质表达具有空间和分子的连续性，即阶梯性；③ 这种阶梯性不是细胞自主的，而是由与分泌BMP的PDGFRAhi肌成纤维细胞聚集体的距离决定的；④ BMP信号抑制高隐窝层附近PDGFRAlo细胞的ISC-滋养基因，这种抑制在隐窝基底附近和下方的基质细胞中得到缓解，包括滋养细胞。
【主编推荐语】隐窝深处CD81+PDGFRAlo滋养细胞能够在体外维持肠干细胞（ISC）的功能。Cell Stem Cell近期发表的文章，发现PDGFRAlo成纤维细胞是必需Wnt配体的重要来源，并表明来自隐窝顶部的BMP信号沿着隐窝纵轴对间质的功能进行组织，即隐窝深处表达滋养基因，维持ISC功能，隐窝顶部则不表达滋养基因。（@章台柳）
Graded BMP signaling within intestinal crypt architecture directs self-organization of the Wnt-secreting stem cell niche
2023-04-06, doi:10.1016/j.stem.2023.03.004
肠道发育 隐窝 BMP通路 Judith Kraiczy Ramesh A Shivdasani
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Nature子刊：基底干细胞子代如何整合到肠上皮？

Nature Cell Biology [IF:28.213]
① 成年果蝇的肠道中，基底干细胞的后代在管腔下层的一个生态位中孕育未来的顶膜，该生态位由一个过渡的闭塞连接形成，该连接包围分化细胞，使其能够形成一个深的、有微绒毛的顶坑；② 过渡连接将小窝与肠腔密封，直到分化驱动，对生态位从基底到顶端的重塑打开小窝，并将现已成熟的细胞整合到屏障中；③ 通过协调连接重塑和末端分化，干细胞子代在不损害屏障完整性的情况下可以整合到功能性的成年上皮中。
【主编推荐语】屏障类的上皮器官需要将体内和外部环境隔离，同时需要及时将与外部环境接触的细胞进行更替。新的更替细胞是基底干细胞的后代，出生时没有形成屏障相关的结构，如专门的顶端膜和闭塞连接。Nature Cell Biology近期发表的文章，对基底干细胞的后代如何整合到肠上皮，并获得屏障结构，进行了研究。（@章台柳）
Basal stem cell progeny establish their apical surface in a junctional niche during turnover of an adult barrier epithelium
2023-03-30, doi:10.1038/s41556-023-01116-w
肠道发育 基底干细胞子代 Anthony Galenza Paola Moreno-Roman Lucy Erin O'Brien
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基质硬度有效调节肠干细胞的干性和分化

Gastroenterology [IF:33.883]
① 开发一个长期培养系统，由在可调硬度的水凝胶基质上生长的2.5维肠道类器官组成；② 增加刚度可以有效地减少LGR5+ISC和KI-67+增殖细胞的数量，而表达干细胞标志物OLFM4的细胞在隐窝样隔室中占优势，并遍布绒毛样区域；③ 硬化促使ISC优先向杯状细胞分化，硬化增加胞浆YAP的表达，驱动OLFM4+细胞向绒毛样区域延伸，同时诱导YAP的核易位，导致ISC向杯状细胞的优先分化；④ 小鼠结肠炎和IBD患者结肠样本中，细胞和分子重塑与体外观察到的相似。
【主编推荐语】纤维化和组织硬化是炎症性肠病（IBD）的特征。Gastroenterology近期发表的文章，研究硬度对体内肠干细胞（ISCs）的影响。发现基质硬度有效地调节ISC的干性和分化轨迹，支持纤维化诱导的肠硬化在IBD上皮重塑中起直接作用的假设。（@章台柳）
Stiffness Restricts the Stemness of the Intestinal Stem Cells and Skews Their Differentiation Towards Goblet Cells
2023-03-03, doi:10.1053/j.gastro.2023.02.030
延伸阅读： 【Medical Xpress】
肠道发育 分化 基质硬度 Shijie He Peng Lei Nima Saeidi
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平滑肌有助于阶段性肠道干细胞微环境的发育和功能

Developmental Cell [IF:13.417]
① 小鼠肠道干细胞（ISC）微环境在出生和断奶之间发育成熟；② 肠上皮下肌成纤维细胞诱导上皮分化，并在这段时间内集中在隐窝顶部；③ 出生后的隐窝形态发生过程中，微环境功能得到改善，部分是为了抵抗促分化的BMP+亚上皮肌成纤维细胞在隐窝-绒毛连接处的密集聚集；④ 粘膜肌肉层是一种特殊的肌肉层，在隐窝形态发生中首次出现，补充了邻近的RSPO和BMPi来源；⑤ 小鼠出生后平滑肌消融，BMP信号活性增加，有效限制断奶前隐窝分裂的爆发。
【主编推荐语】Wnt和反应蛋白（RSPO）信号传导驱动肠干细胞（ISCs）的增殖，而骨形态发生蛋白抑制剂（BMPi）阻碍肠干细胞的分化。Developmental Cell近期发表的文章，对支撑肠干细胞的间充质微环境进行详细描绘，并揭示出小鼠肠干细胞（ISC）微环境是一个复杂的多层结构，包括不同的间充质和平滑肌细胞群，平滑肌的出现和消失对于维持隐窝的形态发生非常重要。（@章台柳）
Smooth muscle contributes to the development and function of a layered intestinal stem cell niche
2023-03-15, doi:10.1016/j.devcel.2023.02.012
延伸阅读： 【Nature Reviews Molecular Cell Biology】
肠道发育 intestinal stem cell niche smooth muscle trophocytes intestinal sub-epithelial myofibroblasts intestinal crypt morphogenesis crypt fission epithelial-mesenchymal co-cultures single-cell RNA profiles 平滑肌 Neil McCarthy Ramesh A Shivdasani
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一文总结成纤维细胞在肠道发育、稳态和疾病中的作用（综述）

Trends in Cell Biology [IF:21.167]
① 肠成纤维细胞是固有层间充质的组成部分，由成纤维细胞、肌成纤维细胞、周细胞、平滑肌细胞和间充质干细胞构成；② 其具有异质性，生理情况分为隐窝、隐窝顶部及绒毛成纤维细胞，在IBD和CRC中分别存在炎症和肿瘤相关成纤维细胞；③ 成纤维细胞来源的微环境信号在稳态、肠道再生和疾病中有重要功能，Pdgfra+成纤维细胞促进绒毛形成；④ 这些细胞分泌的ECM在肠道疾病中改变并调控上皮细胞；⑤ 其能聚集免疫细胞，调节免疫系统及协调营养物质转运。
【主编推荐语】成纤维细胞在肠道发育，稳态和疾病中的功能在近几年引起研究者的重点关注，近期发表在Trends in Cell Biology上的一篇综述对该方面的研究进展进行了系统的总结。单细胞测序技术的兴起使得研究人员能够更加细致地探究肠道成纤维细胞的异质性，成纤维细胞不仅可以作为肠道干细胞的微环境调控其功能，更能够对调控肠道中的淋巴内皮，血液内皮和免疫细胞，其在肠道发育、稳态和疾病中能够通过不同的信号分子和其他细胞类型进行信号交流，预示肠道成纤维细胞是一个极具开发前景的，可以干预和治疗肠道疾病的靶点。（@邓敏）
The diverse nature of intestinal fibroblasts in development, homeostasis, and disease
2023-04-18, doi:10.1016/j.tcb.2023.03.007
成纤维细胞 异质性 免疫调节 PDGFRA 肠道再生 肠道疾病 Michael David Brügger Konrad Basler
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Nature子刊：详解肠道基质细胞的多样性、位置、功能和个体发生

Nature Communications [IF:17.694]
① 小肠和大肠固有层含有相似的成纤维细胞亚群，它们位于特定的解剖位置，但其转录谱在小肠和结肠有显著差异，表明区域特异性功能；② 成年肠道成纤维细胞亚群、平滑肌细胞和周细胞来源于胚胎第12.5天肠道表达Gli1的前体细胞；③ 成人平滑肌细胞和成纤维细胞来源于不同的胚胎中间体，成人成纤维细胞亚群是从CD81+成纤维细胞以线性轨迹发展；④ 结肠皮下PDGFRαhi成纤维细胞包括几个功能不同的群体，其来源于表达Fgfr2的成纤维细胞中间体。
【主编推荐语】肠固有层包含不同的成纤维细胞网络，这些成纤维细胞在其局部环境中为细胞提供关键的支持功能。然而，我们对肠道内和肠道沿线成纤维细胞的多样性、位置和个体发育的了解仍然不完整。Nature Communications近期发表的文章，对肠道基质细胞的多样性、位置、功能和个体发生进行探究。（@章台柳）
The small and large intestine contain related mesenchymal subsets that derive from embryonic Gli1+ precursors
2023-04-21, doi:10.1038/s41467-023-37952-5
肠道发育 基质细胞 William W Agace Simone Isling Pærregaard
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