第2635期：神经免疫互作如何调控肠道再生？高分Cell子刊揭示新机制
本期话题：菌群-免疫互作，神经免疫，肠道再生，抗菌肽，IBD，益生菌，蜜蜂，Th17，遗传，食物过敏
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08月29日

Cell子刊：肠道中的神经细胞和ILC3细胞互作调控肠道再生

Cell Stem Cell [IF:23.9]
① 辐射暴露导致小鼠小肠中的肾上腺素能神经密度增加，使用化学物质6OHDA去除肾上腺素能神经能够损伤肠上皮细胞的再生能力；② 对切除神经和对照的小鼠肠上皮细胞进行单细胞RNA测序分析，发现去除肾上腺素能神经后辐射小鼠的上皮细胞组成发生显著改变，且IL22信号活性减少；③ IL22主要来源于表达β肾上腺素受体的ILC3s细胞；④ 因此肾上腺素能神经通过激活表达β肾上腺素受体的ILC3s，从而驱动IL22的产生以促进肠道上皮组织的再生。
【主编推荐语】肠道受周围神经网络所支配，这些神经控制着肠道生理的各个方面。然而，神经元在调节上皮细胞再生中的作用很大程度上仍然未知。近期发表在Cell Stem Cell上的一篇文章发现肠道的肾上腺素能神经对辐照所诱导的肠道损伤修复有重要作用。该文章发现肾上腺素能神经密度在辐射后增多，化学性去除肾上腺素能神经能够抑制上皮细胞的再生。单细胞RNA测序分析显示IL-22信号活性在切除神经细胞后减少，结合药理学和遗传学工具，证明了β-肾上腺素能受体信号能够驱动3型先天淋巴样细胞(ILC3s)产生IL-22，进而促进肠道上皮组织的再生。（@MD）
Adrenergic nerves regulate intestinal regeneration through IL-22 signaling from type 3 innate lymphoid cells
2023-08-18, doi:10.1016/j.stem.2023.07.013
延伸阅读： 【Science Signaling】
肾上腺素能神经 ILC3细胞 IL22信号 肠道再生 单细胞RNA测序 Putianqi Wang Frederic J de Sauvage
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Cell子刊：共生厚壁菌门控制宿主系统免疫机制

Cell Host and Microbe [IF:30.3]
① 肠道加工释放厚壁菌糖复合物并进行传播，从而释放细胞因子IL-34，刺激巨噬细胞并增强对肺炎、败血症和脑膜炎的防御能力；② 厚壁菌门具有全身性渗透，通过反馈控制维持免疫稳态，巨噬细胞中IL-34介导的mTORC1激活可清除外周组织的聚合糖复合物；③ 逃避这种清除机制的较小的糖聚合物通过白蛋白的隔离而被耐受，白蛋白充当限制其免疫影响的炎症缓冲剂；④ 若没有这些抵抗和耐受机制，厚壁菌门通过IL-1β导致灾难性的器官损伤和恶病质。
【主编推荐语】肠道菌群调节跨器官系统的免疫力，然而目前哪些肠道共生菌控制系统免疫、利用机制及如何避免炎症损伤尚不清楚。近日，发表在Cell Host and Microbe上的这篇文章，揭示宿主耐受和抵抗机制，使共生厚壁菌门能控制全身免疫而不会对宿主造成炎症损伤。（@圆圈儿）
Symbiotic Firmicutes establish mutualism with the host via innate tolerance and resistance to control systemic immunity
2023-08-14, doi:10.1016/j.chom.2023.07.008
延伸阅读： 【Cell Host and Microbe】
Christine K I Jordan Thomas B Clarke
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国内团队Nature子刊：肠道抗菌肽的区域异质性及其调控机制

Nature Communications [IF:16.6]
① 肠道抗菌肽（AMPs）具有区域异质性，且回肠多个细胞谱系中表达抗菌转录谱；② 胆汁酸依赖性转录因子（BATFs）、NR1H4、NR1H3和VDR以配体非依赖性方式调节AMPs表达（即BATFs-AMPs轴）；③ 胆汁酸通过影响细胞分化而非激活BATFs信号来调节AMPs的表达；④ 染色质可及性决定BATFs在转录前水平调节AMPs的潜力，从而塑造肠道AMPs的区域异质性；⑤ BATFs-AMPs轴参与胎儿肠道抗菌屏障的建立，其紊乱导致克罗恩病患者肠道抗菌功能障碍。
【主编推荐语】抗菌肽（AMPs）在肠道免疫监视中发挥重要作用，然而目前AMPs区域异质性及其调控机制尚不清楚。近日，山东大学齐鲁医院李延青团队联合李石洋团队、左秀丽团队在Nature Communications上发表文章，发现胆汁酸依赖性转录因子和染色质可及性决定肠道AMPs的区域异质性。（@圆圈儿）
Bile acid-dependent transcription factors and chromatin accessibility determine regional heterogeneity of intestinal antimicrobial peptides
2023-08-22, doi:10.1038/s41467-023-40565-7
Yue Wang Yanbo Yu Lixiang Li Mengqi Zheng Xiuli Zuo Shiyang Li Yanqing Li
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国内团队：炎症性肠病促进血栓形成的新机制

Advanced Science [IF:15.1]
① 在DSS诱导的IBD小鼠中，中性粒细胞胞胞外陷阱（NETs）的形成显著增加，中性粒细胞以NETs依赖的方式促进血栓形成；② IBD小鼠血浆中的外泌体以NETs依赖性方式诱导动脉和静脉血栓形成，抑制外泌体分泌可在一定程度上延缓血栓形成；③ 炎症状态下，来源于IEC外泌体中的LINC00668通过与中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）相互作用诱导NETs形成和血栓形成；④ 小檗碱通过抑制LINC00668与NE互作，抑制NE的核转位以及随后的NETs形成，发挥其抗血栓作用。
【主编推荐语】流行病学研究表明炎症性肠病（IBD）与血栓形成风险增加间存在关联。然而，IBD 如何影响血栓形成仍不清楚。近日，河北医科大学温进坤及团队在Advanced Science发表最新研究，通过动物实验发现外泌体转移的 LINC00668 通过促进炎症性肠病中中性粒细胞胞外陷阱的形成而导致血栓形成，值得关注。（@九卿臣）
Exosomes-transferred LINC00668 Contributes to Thrombosis by Promoting NETs Formation in Inflammatory Bowel Disease
2023-08-17, doi:10.1002/advs.202300560
延伸阅读： 【iMedicines】 【BioArtMED】
外泌体 血栓 研究论文 基础研究 中性粒细胞胞胞外陷阱 炎症状态 小檗碱 动物实验 炎性肠疾病（IBD） Long Zhang Bin Zheng Jin-kun Wen
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国内团队：刺激响应性粘膜粘附益生菌或可治疗IBD

Biomaterials [IF:14]
① 将HDP（透明质酸与受苯硼酸保护的多巴胺接枝而得）包裹在Lac（嗜酸乳杆菌）表面，制备刺激响应性粘膜粘附益生菌（Lac@HDP）；② 在体外实验中，Lac@HDP可清除大量ROS，保护结肠上皮细胞免受氧化应激损伤；③ 消耗ROS后，Lac@HDP的硼酸苯酯基团氧化断裂，粘附性邻苯二酚羟基暴露，最终延长Lac在结肠炎部位的特异性粘附时间；④ Lac@HDP有助于缓解小鼠的急/慢性结肠炎，调节结肠炎小鼠的肠道菌群，且效果优于单独使用的抗氧化剂和益生菌。
【主编推荐语】炎症性肠病（IBD）的发病机制和进展与高水平的ROS和肠道菌群失衡有关，因此，开发抗氧化制剂及益生菌疗法是治疗IBD的前景策略。近日，武汉大学张先正团队在Biomaterials上发表文章，成功开发刺激响应性粘膜粘附益生菌，并通过清除活性氧和调节肠道菌群治疗IBD。（@圆圈儿）
Stimulation-responsive mucoadhesive probiotics for inflammatory bowel disease treatment by scavenging reactive oxygen species and regulating gut microbiota
2023-08-12, doi:10.1016/j.biomaterials.2023.122274
Xian-Zheng Zhang Qian-Xiao Huang
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中国农大：蜜蜂通过调节免疫系统，维持宿主特异的肠道共生菌

PNAS [IF:11.1]
① 通过交叉定植实验发现西蜂和熊蜂肠道的两株核心菌Gilliamella具有宿主特异性；② 通过转录组分析及免疫基因表达检测，发现异源熊蜂Gilliamella菌株能够激发西蜂更强烈的免疫反应；③ 通过抑制西蜂IMD和Toll通路的Relish和dorsal-1基因，可显著提高熊蜂Gilliamella菌株在西蜂肠道中的定植；④ 熊蜂Gilliamella菌株定植西蜂过程中，Relish和dorsal-1通过促进Duox基因表达增加肠道内ROS水平，从而抑制异源菌株的增殖，而这一过程与抗菌肽无关。
【主编推荐语】大部分动物都有肠道共生菌，并普遍存在宿主特异性，系统解析这种紧密共生关系的形成机制，是理解动物共生肠道微生态系统的建成和维持的关键。近日，中国农业大学的周欣、罗诗琦及团队在PNAS发表最新研究，揭示了蜜蜂的免疫系统可在更精细的层面识别近缘的异源菌株，并仅针对异源菌株调用免疫反应，以维持宿主与自身的原生肠道共生菌间的紧密共生关系，值得关注。（@九卿臣）
Reactive oxygen species are regulated by immune deficiency and Toll pathways in determining the host specificity of honeybee gut bacteria
2023-08-09, doi:10.1073/pnas.2219634120
延伸阅读： 【植物微生物最前线】 【蜂学进展】 【中国农业大学植物保护学院】 【昆虫小学生】
免疫系统 肠道共生菌 研究论文 基础研究 宿主特异性 转录组 免疫反应 活性氧类 抗菌肽 动物实验 Lizhen Guo Shiqi Luo Xin Zhou
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靶向NRF2/Keap1通路，治疗IBD（综述）

Trends in Molecular Medicine [IF:13.6]
① NRF2/Keap1通路可应答OS（氧化应激）调控细胞的氧化还原，该通路失调与IBD（炎症性肠病）及其他炎症性疾病有关；② NRF2/Keap1通路影响胃肠道胚胎发育，但支持治疗干预人类疾病的证据很少，在IBD中尚无指示该通路的生物标志物；③ 该通路受天然和合成化合物等调控，因此需重新评估抗氧化和抗炎化合物在IBD中的作用；④ IBD的个性化氧化还原药物治疗需对个体的氧化还原状态有细致的了解，需足够的生物标志物，以促进基于氧化还原疗法发展。
【主编推荐语】OS(氧化应激)是参与IBD(炎症性肠病)发生的的重要病理生理机制。然而，直接靶向IBD的OS过程的化合物的临床试验产生了不同的结果。NRF2(核因子红系2相关因子2)/Keap1 (kelch样ech相关蛋白1)通路可以调控细胞对OS的反应，该通路的失调与IBD有关。激活NRF2/Keap1通路可增强抗氧化反应。尽管这种方法可能有助于减轻OS并潜在地改善临床结果，但在人类疾病中缺乏NRF2/Keap1信号轴调控的证据和其如何影响IBD发生的最新进展。近期发表在Trends in Molecular Medicine上的这篇综述探讨了NRF2/Keap1通路作为IBD的潜在治疗靶点，并介绍了激活该通路的化合物以及未来潜在的临床应用。（@MD）
The NRF2/Keap1 pathway as a therapeutic target in inflammatory bowel disease
2023-08-07, doi:10.1016/j.molmed.2023.07.008
NRF2/Keap1通路 炎症性肠病（IBD） 氧化应激 IBD治疗靶点 炎症疾病 Arno R Bourgonje Sem Geertsema
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Nature子刊：RORγt-Raftlin1复合物调节Th17细胞的致病性

Nature Communications [IF:16.6]
① 鼠柠檬酸杆菌模型中，Raftlin1（一种脂筏蛋白）在致病性Th17细胞中特异性上调，并通过LLNSL序列与RORγt形成复合物，同时Raftlin1反式激活RORγt；② RORγt-Raftlin1复合物的破坏导致致病性Th17细胞对柠檬酸杆菌的反应减弱，但对非致病性Th17细胞对共生分段丝状细菌的反应没有影响；③ 机制上，Raftlin1向RORγt募集不同的磷脂并促进Th17细胞的致病性。
【主编推荐语】Th17细胞产生白细胞介素IL-17，在许多人类疾病中具有致病性，包括炎症性肠病，但同时其在非炎症状态下维持肠道屏障的完整性。Nature Communications近期发表的文章，鉴定出一种脂筏蛋白——Raftlin1，其与RORγt形成复合物，调控致病性Th17细胞的行为，但对非致病性Th17没有影响。（@章台柳）
RORγt-Raftlin1 complex regulates the pathogenicity of Th17 cells and colonic inflammation
2023-08-17, doi:10.1038/s41467-023-40622-1
延伸阅读： 【Medical Xpress】
肠道免疫 Th17 RORγt-Raftlin1 Amir Kumar Singh K Venuprasad
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Nature子刊：从循环炎症蛋白鉴定免疫介导疾病风险的驱动因素和治疗靶点

Nature Immunology [IF:30.5]
① 研究14,824名参与者的91种血浆蛋白的全基因组蛋白质数量性状位点(pQTL)，鉴定出59个顺式和121个pQTL；② 31个pQTL与至少一种常见免疫介导疾病（IMD）的全基因组关联研究重合，特定蛋白对IMD有共同和不同作用；③ 淋巴毒素-α影响多发性硬化病的发病机制，相比多发性硬化病和炎症性肠病，CD40对类风湿关节炎风险的影响不同；④ CXCL5与溃疡性结肠炎(UC)的病因相关，UC患者的肠道CXCL5转录表达升高；⑤ pQTL可促进未来药物靶点的识别和优先排序。
【主编推荐语】循环蛋白在炎症和多种疾病中具有重要作用。Nature Immunology近期发表的文章，对14,824名参与者的91种血浆蛋白的全基因组蛋白质数量性状位点(pQTL)进行分析，同时与常见免疫介导疾病（IMD）的全基因组关联研究（GWAS）进行整合分析，阐释基因遗传对炎症相关蛋白的影响。（@章台柳）
Genetics of circulating inflammatory proteins identifies drivers of immune-mediated disease risk and therapeutic targets
2023-08-10, doi:10.1038/s41590-023-01588-w
免疫介导性疾病（IMD） 循环炎症蛋白 全基因组蛋白质数量性状位点 Jing Hua Zhao David Stacey Adam S Butterworth James E Peters
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芝麻过敏人群的芝麻诱发剂量和安全剂量

Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology [IF:12.4]
① 纳入2011年11月至2021年7月期间在沙米尔医疗中心接受芝麻口服食物挑战(OFC)治疗的所有患者，分析其反应阈值分布及安全剂量挑战；② 258例患者接受了338例阳性OFC及158例安全剂量OFC；③ 整个队列1%产生过敏反应的引发剂量（ED01）的离散和累积蛋白量分别为0.8mg和0.7mg，ED05分别为3.4mg和4.5mg；④ 安全剂量OFC显示ED01和ED05的相似值；⑤ 11.6%患者服用≤1mg的芝麻蛋白会引起口腔瘙痒，但在任何挑战（包括安全剂量的OFC）中都没有客观反应。
【主编推荐语】芝麻是一种重要的食物过敏原，会导致严重甚至致命的反应。然而目前有关芝麻的人群反应剂量的数据有限。近日，发表在Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology上的这篇回顾性研究，提供了最大过敏患者群体中芝麻反应阈值分布数据并使用安全剂量进行验证，并进一步支持当前的ED 测定方法可作为适合建立食品行业的安全预防措施。（@圆圈儿）
Sesame eliciting and safe doses in a large sesame allergic population
2023-08-22, doi:10.1111/all.15863
Liat Nachshon Arnon Elizur
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