第2649期：浙大团队30页综述一文讲透：防御素与宿主健康
本期话题：防御素，免疫细胞，关节炎，IBD，Nod2，流行病学，特应性皮炎，药物研发
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09月12日

浙江大学：一文读懂防御素的现状与未来（综述）

Signal Transduction and Targeted Therapy [IF:39.3]
① 防御素在免疫稳态、趋化、维持黏膜屏障功能、调节肠道菌群、调控肠道发育和细胞死亡中发挥重要作用；② 其临床疾病治疗主要集中于感染性疾病、炎症性肠病、糖尿病和肥胖、慢性炎症性肺病、牙周炎与癌症；③ 防御素疗法的障碍主要为：防御素在体内作用需合适的局部微环境、天然防御素对蛋白酶介导的失活敏感及尚未完全实现防御素药物的配制和递送；④ 可通过调节脂肪酸、氨基酸、微量元素、植物提取物和益生菌等作为内源性防御素干预方法。
【主编推荐语】防御素是一类阳离子宿主防御肽，主要由潘氏细胞、中性粒细胞和上皮细胞分泌。许多营养物质和药物的功能都与防御素的表达有关。越来越多的靶向防御素治疗或调控防御素的营养策略被开发出来，以增加防御素的临床应用和大健康产业应用的潜力。近日，浙江大学汪以真、王福俤及团队在Signal Transduction and Traget Therapy发表最新研究，以近年来有关防御素在宿主免疫应答研究为灵感，详细概述了防御素的研究历史、结构特征、演化及抗菌机制。并阐明了防御素在免疫稳态、趋化性、粘膜屏障、肠道菌群、肠道发育和细胞死亡中的作用。此外，还讨论了防御素在感染性疾病、炎症性肠病、糖尿病和肥胖、慢性炎症性肺病、牙周炎和癌症等多种疾病中的临床相关性、治疗潜力和潜在挑战，值得关注。（@九卿臣）
Mechanisms and regulation of defensins in host defense
2023-08-14, doi:10.1038/s41392-023-01553-x
延伸阅读： 【铁死亡Club】
防御素 免疫稳态 综述 基础研究 临床应用 微环境 肠道菌群 肠道发育 感染性疾病 炎症性肠病 糖尿病 Jie Fu Fudi Wang Yizhen Wang
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Science子刊：肠道菌群和ILC3如何协同指导巨噬细胞发育？

Science Immunology [IF:24.8]
① 肠道微生物衍生的胞外ATP可通过骨髓细胞中的P2X7R和NLRP3，驱动第3组先天淋巴细胞（ILC3s）产生集落刺激因子2（CSF2），以诱导单核细胞转变为孤立淋巴组织（SILTs）中的巨噬细胞（SAMs）；② 巨噬细胞异质性对于肠道免疫至关重要，CSF2通过调节SAMs的能量代谢和活性氧产生，有助于抵御肠道细菌的感染；③ 巨噬细胞的特殊生态位是以微生物群为燃料、ILC3驱动和CSF2依赖性轴为中心，这表明微生物能量代谢与巨噬细胞发育和功能异质性相关。
【主编推荐语】肠道菌群和宿主因素被认为协同指导肠道巨噬细胞的发育，但这种协作发生的性质、调节和具体部位尚不清楚。Science Immunology近期发表的文章，发现肠道菌群能量代谢产生的ATP能够驱动ILC3产生CSF2，诱导单核细胞转变为孤立淋巴组织中的巨噬细胞。（@章台柳）
Microbial energy metabolism fuels an intestinal macrophage niche in solitary isolated lymphoid tissues through purinergic signaling
2023-08-04, doi:10.1126/sciimmunol.abq4573
肠道免疫 ILC3细胞 ATP Pailin Chiaranunt Arthur Mortha
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Science子刊：迟缓埃格特菌如何加重类风湿性关节炎？

Science Advances [IF:13.6]
① 使用类风湿性关节炎(RA)人源化小鼠模型研究迟缓埃格特菌（El）对RA的致病力；② El增加小鼠IgG类风湿因子和炎症因子产生，减少调节性T细胞并增加滤泡性T细胞和自身反应性B细胞，加重RA；③ El可导致肠道菌群失调，氨基酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平降低，胆汁酸和琥珀酰肉碱增加并导致全身衰老样炎症；④ El增强RA病情具有性别特异性，雌性小鼠增强抗体反应更高，且女性患者体内El丰度更高；⑤ El可增加临床前自身抗体的产生导致RA发病。
【主编推荐语】类风湿性关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，具有强烈的遗传倾向和临床前抗体的存在，且迟缓埃格特菌的扩张与RA的严重疾病有关。近日，发表在Science Advances上的这篇文章，发现迟缓埃格特菌增强临床前自身抗体的产生和模拟关节炎衰老的代谢转变。（@圆圈儿）
Eggerthella lenta augments preclinical autoantibody production and metabolic shift mimicking senescence in arthritis
2023-09-01, doi:10.1126/sciadv.adg1129
自身免疫病 类风湿性关节炎 肠道菌群 衰老 Baskar Balakrishnan Veena Taneja
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国内团队：Ring1a调节肠道菌群和免疫，抵御结肠炎

Gut Microbes [IF:12.2]
① 表观遗传阻遏蛋白Ring1a缺失会损害小鼠的免疫系统，从而加剧结肠炎；② Ring1a缺失导致普氏菌属主导的致病微环境，并可水平传播到共养的野生型小鼠，从而加剧DSS诱导的结肠炎；③ Ring1a敲除小鼠中肠道菌群的改变与IgA水平降低相关；④ 甲硝唑给药可通过减少肠道中普氏菌属的丰度，从而改善Ring1a敲除小鼠中结肠炎的进展；⑤ Ring1a缺失导致肠固有层免疫表达谱改变，并破坏肠道免疫稳态。
【主编推荐语】炎症性肠病（IBD）是一种重要的慢性免疫介导的炎症性疾病，但其病因仍知之甚少，尤其是遗传学、免疫和肠道菌群之间复杂的相互作用。近日，郑州大学王鹏、轩小燕团队联合农科院易国强团队在Gut Microbes上发表文章，发现Ring1a可通过调节粘膜免疫和结肠微生态以预防结肠炎，揭示Ring1a作为结肠炎的潜在候选风险基因，并表明甲硝唑具有治疗以普氏菌属为主的结肠炎的潜力。（@圆圈儿）
Ring1a protects against colitis through regulating mucosal immune system and colonic microbial ecology
2023-09-01, doi:10.1080/19490976.2023.2251646
炎症性肠病 黏膜免疫 肠道菌群 风险基因 Yashu Wang Qianru Li Jiayu Zhang Pingping Liu Xiaoyan Xuan Guoqiang Yi Peng Wang
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Nod2信号对诺如病毒感染及结肠炎易感性的影响

Gut Microbes [IF:12.2]
① 诺如病毒诱导的结肠炎严重程度依赖于Nod2受体的细菌感应；② 与野生型小鼠相比，Nod2缺陷小鼠对诺如病毒感染诱导的结肠炎的易感性降低；③ Atg16l1缺陷小鼠中DSS诱导的结肠炎加剧，而Nod2缺陷小鼠中CR6病毒血症升高；④ 机制上，诺如病毒感染野生型小鼠巨噬细胞可促进STAT1磷酸化及NOD2表达，NOD2激活有助于TNF-α释放并清除病毒；⑤ 诺如病毒感染的Nod2缺陷小鼠的巨噬细胞中，STAT1磷酸化水平降低，下游TNF-α分泌减少。
【主编推荐语】主要通过粪口途径传播的人类诺如病毒能引起全球超过90%的流行性非细菌性胃肠炎，导致发展中国家出现大量地方性病例和多达70000名儿童死亡，目前越来越多的研究聚焦肠道菌群对粘膜免疫清除肠道病毒的影响。近日，发表在Gut Microbes上的这篇文章，揭示了一种先前未报道的病毒-宿主-细菌相互作用，提供了治疗诺如病毒源性胃肠炎的新治疗靶标，并揭示该胃肠炎可能与克罗恩病等常见疾病的易感性有关。（@圆圈儿）
Activation of Nod2 signaling upon norovirus infection enhances antiviral immunity and susceptibility to colitis
2023-09-01, doi:10.1080/19490976.2023.2249960
Ghaffar Muharram Mathias Chamaillard
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王胜锋+詹思延+段丽萍：超5亿人数据，揭示中国城镇居民炎症性肠病现状

Clinical Gastroenterology and Hepatology [IF:12.6]
① 纳入2012-2016年间中国城镇基本医疗保险覆盖的约5.1亿人，采用4年洗脱期，发现炎症性肠病（IBD）病例95555例；② 2016年中国城镇IBD发病率为10.04/10万人-年，男性发病率高于女性，华东地区发病率最高，西南地区发病率最低；③ 溃疡性结肠炎（UC）的发病率远高于克罗恩病（CD）（8.95 vs. 0.71 /10万人-年），且均为男性更高；④ UC发病率在30岁前急剧上升，50-79随后趋于稳定，而CD发病率在30-34岁间达到高峰，随后下降。
【主编推荐语】全球范围内，炎症性肠病（IBD）的发病率和患病率均快速上升，既影响患者身心健康和生活质量，也造成沉重的公共卫生负担。有研究表明，1990年至2017年间，我国IBD发病率每年增长1.1%，但仍缺乏关于我国IBD发病率的高质量、全国性基于人群的研究。近日，北京大学公共卫生学院王胜锋、詹思延以及北京大学第三医院段丽萍团队在Clinical Gastroenterology and Hepatology发表研究，以2012-2016年间中国城镇基本医疗保险覆盖的约5.1亿人为基础，计算了2016年全国城镇IBD发病率，首次描绘了IBD在中国城市的分布情况，为制定适当的IBD患者健康管理和公共卫生政策提供了流行病学依据。（@芥末）
Incidence of Inflammatory Bowel Disease in Urban China: A Nationwide Population-Based Study
2023-09-01, doi:10.1016/j.cgh.2023.08.013
Lu Xu Liping Duan Siyan Zhan Shengfeng Wang
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JAMA子刊：500余万人数据，特应性皮炎患者IBD风险升高

JAMA Dermatology [IF:10.9]
① 纳入409431名特应性皮炎（AD）儿童（轻度93.2%、中度5.5%和重度1.3%）和1809029名儿童对照，中位年龄范围为4-5岁，主要为男性；② 纳入625083名AD成人（轻度65.7%、中度31.4%和重度2.9%）和2678888名成人对照，中位年龄范围为45-50岁，主要为女性；③ 完全校正模型中，AD儿童患IBD风险增加44%，CD风险增加74%，随AD恶化而增加，而患UC风险不增加；④ AD成人患IBD风险增加34%，慢性阻塞性肺病风险增加36%，UC增加风险32%，且随AD恶化而增加。
【主编推荐语】特应性皮炎（AD）与包括炎症性肠病（IBD）在内的越来越多的共病相关。然而，关于AD与溃疡性结肠炎和克罗恩病之间关系的研究显示出不同的结果，且AD对成人和儿童的IBD患病率的证据也不一致。近日，JAMA Dermatology发表了一项基于人群的大型队列研究结果，纳入对英国220万余名儿童和近330万名成人，发现AD增加了儿童和成人患IBD的风险，但这一风险随年龄、AD严重程度和IBD的亚型而变化，为AD和IBD之间的关系提供了新的见解。（@芥末）
Risk of Inflammatory Bowel Disease in Patients With Atopic Dermatitis
2023-08-30, doi:10.1001/jamadermatol.2023.2875
延伸阅读： 【Medical Xpress】
炎症性肠病 特应性皮炎 Zelma C Chiesa Fuxench Joel M Gelfand
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Lancet子刊：乌帕替尼可用于中重度溃疡性结肠炎维持治疗

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:35.7]
① 纳入681例前期试验中对乌帕替尼（U药）8周诱导治疗有临床应答的中度至中度溃疡性结肠炎患者，1:1:1随机分组至安慰剂、每日15mg或30mg U药组；② 52周时，15mg或30mg U药组维持临床缓解患者比例显著高于安慰剂组（40.4% vs. 53.6% vs. 10.8%）；③ 较安慰剂组，U药组患者实现更高的内镜下缓解、组织学缓解、腹痛改善、生活质量改善比例；④ 安慰剂组的总体治疗相关不良事件发生率更高，而U药组患者有相对更高的带状疱疹等发生率。
【主编推荐语】乌帕替尼（Upadacitinib）是一种口服、选择性、可逆的JAK抑制剂，在2b期诱导试验、两项3期诱导试验）U-ACHIEVE induction和U-ACCOMPLISH）和首批较小人群维持试验（U-ACHIEVE maintenance）中显示出对中度至重度活动性溃疡性结肠炎有治疗效果。近日，Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了U-ACHIEVE maintenance试验的完整结果，表明在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中，乌帕替尼能够在52周内较安慰剂实现更有效的临床、内窥镜和组织学缓解，且具有可接受的安全性，未发现新的安全风险。该结果支持乌帕替尼作为中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的用药选择。（@芥末）
Efficacy and safety of upadacitinib maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis in patients responding to 8 week induction therapy (U-ACHIEVE Maintenance): overall results from the randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 maintenance study
2023-09-05, doi:10.1016/S2468-1253(23)00208-X
炎症性肠病 药物研发 乌帕替尼 溃疡性结肠炎 随机双盲对照试验 Séverine Vermeire
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Guselkumab治疗溃疡性结肠炎

Gastroenterology [IF:29.4]
① 中/重度活动性溃疡性结肠炎患者随机（1:1:1）接受静脉注射200/400mg的guselkumab或安慰剂；② 第12周时，200mg（61.4%）和400mg（60.7%）guselkumab组的临床缓解率高于安慰剂组（27.6%）；③ Guselkumab组临床缓解、症状缓解、内镜改善、组织-内镜粘膜改善和内镜正常化的比例比安慰剂组更高；④ 在guselkumab第12周临床无应答者中，200和400mg组分别有54.3%和50.0%的患者在第24周达到临床应答；⑤ Guselkumab组和安慰剂组的安全性相似。
【主编推荐语】Guselkumab是全球首个获批的IL-23抑制剂，可通过与IL-23的p19亚基结合，靶向阻断IL-23这种在自身免疫性疾病中起到关键性作用的细胞因子。Guselkumab已先后在美国和中国获批治疗中重度斑块状银屑病，但对于中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的疗效和安全性还未知。发表于Gastroenterology上的一项2b期QUASAR诱导研究，发现guselkumab静脉注射能够有效缓解UC症状，且其安全性与安慰剂组相似。（@RZN）
Guselkumab in Patients With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis: QUASAR Phase 2b Induction Study
2023-09-01, doi:10.1053/j.gastro.2023.08.038
Guselkumab 溃疡性结肠炎 临床试验 医学研究 Laurent Peyrin-Biroulet Jessica R Allegretti Axel Dignass
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奥扎莫德可实现中至重度溃疡性结肠炎的长期缓解

Journal of Crohn's and Colitis [IF:8]
① 一项来自True North开放标签扩展（OLE）研究的临时分析，评估3期131名溃疡性结肠炎患者连续约3年奥扎莫德治疗的有效性和安全性；② 其中，54%的患者在第52周达到无皮质类固醇缓解；③ 观察病例分析中，OLE第94周（总治疗146周），分别有91.4%、69.1%和67.9%的患者达到临床应答、临床缓解和无皮质类固醇缓解；④ 有73.3%、67.3%和56.3%的患者实现内镜下改善、组织学缓解和黏膜愈合；⑤ 无应答归因分析有效率较低，但证实了第94周疗效维持。
【主编推荐语】溃疡性结肠炎（UC）治疗的主要目标是维持长期的临床缓解、内镜下愈合和提高生活质量。奥扎莫德（Ozanimod）是一种口服小分子鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，已在多个国家被批准用于治疗中度至重度活动性UC。3期True North试验评估奥扎莫德用于UC长期治疗的有效性和安全性，并于近日在Journal of Crohn's and Colitis发表了中期结果，表明奥扎莫德能够安全有效地维持UC患者的临床和组织学缓解。（@芥末）
Efficacy and safety of approximately 3 years of continuous ozanimod in moderately to severely active ulcerative colitis: interim analysis of the True North open-label extension
2023-08-31, doi:10.1093/ecco-jcc/jjad146
Silvio Danese
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