第2634期：《自然·医学》：RAS突变晚期大肠癌治疗或有新选择
本期话题：临床实验，腺苷同型半胱氨酸，磷酸化蛋白质组，NOTUM抑制剂，NLRP12，FRMD8，结直肠癌，治疗时机，结肠息肉，HPV相关肿瘤
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08月28日

Nature子刊：PD-L单抗+CTLA-4单抗+化疗一线治疗RAS突变转移性结直肠癌

Nature Medicine [IF:82.9]
① 57名RAS突变的不可切除转移性结直肠癌患者接受mFOLFOX6化疗联合durvalumab及tremelimumab治疗；② 48名微卫星稳定（MSS）患者中，3个月、6个月、12个月、24个月的无进展生存率分别为90.7%、60.4%、26.9%、6.7%，中位无进展生存期为8.2个月；③ 6个月、12个月、24个月的总生存率分别为95.8%、81.1%及57.6%，中位总生存期尚未达到；④ 完全应答率及部分应答率分别为12.5%及52%；⑤ 在应答者中可观察到高肿瘤突变负荷及低基因组稳定性。
【主编推荐语】Nature Medicine上发表的一项1b/2期临床试验，在48名RAS突变、微卫星稳定的不可切除转移性结直肠癌患者中，durvalumab（PD-L1单抗）及tremelimumab（CTLA-4单抗）联合mFOLFOX6化疗，中位无进展生存期可达8.2个月，客观应答率可达64.5%，且安全性良好。（@aluba）
First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial
2023-08-10, doi:10.1038/s41591-023-02497-z
延伸阅读： 【转化医学网】 【盛诺一家】
结直肠癌治疗 研究论文 医学研究 2期临床试验 durvalumab tremelimumab 结直肠癌 Marion Thibaudin François Ghiringhelli
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Nature子刊：代谢组学分析揭示出腺苷同型半胱氨酸酶可作为结直肠癌的治疗靶点

Nature Metabolism [IF:20.8]
① 非定向代谢谱分析可根据潜在遗传改变对肠道组织进行分层，使用质谱成像识别肿瘤、基质和相邻正常组织；② 甲硫氨酸循环的失调是APC缺失型结直肠癌的特征；③ 小鼠肠道中APC缺失可驱动腺苷同型半胱氨酸酶（AHCY）的表达，AHCY在人结直肠癌中转录增加；④ 靶向AHCY功能不仅抑制体外APC缺陷类器官生长，还能阻止体内APC急性缺失导致的过度增殖/隐窝祖细胞表型，即使在Kras突变的情况下；⑤ 药物抑制AHCY在ApcMin/+小鼠中可减少肠道肿瘤负担。
【主编推荐语】结直肠癌的基因组图谱是由于肿瘤抑制因子（如APC）的失活突变和致癌突变（如KRAS突变）共同作用而形成的。Nature Metabolism近期发表的文章，使用基因编辑小鼠和多模式质谱的代谢组学来研究CRC的常见遗传驱动因素对肠道代谢组的影响。（@章台柳）
Metabolic profiling stratifies colorectal cancer and reveals adenosylhomocysteinase as a therapeutic target
2023-08-14, doi:10.1038/s42255-023-00857-0
延伸阅读： 【生物医学联盟】 【Immunity Advances】 【Nature Metabolism】
结直肠癌 代谢组学 腺苷同型半胱氨酸酶 Owen J Sansom Johan Vande Voorde
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Science子刊：磷酸化蛋白质组学解析结直肠癌与抗EGFR治疗

Science Translational Medicine [IF:17.1]
① 分析30个基因组学特征化的转移性结直肠癌患者的PDX，发现在敏感肿瘤中MAPK抑制相关的通路活性增加，细胞连接蛋白（如CXADR和CLDN1/3）的酪氨酸磷酸化增加；② 在耐药性肿瘤中，上皮-间质转化、MAPK和AKT信号增加；③ 比较各激酶的INKA得分，证实ERBB2、EGFR和MET在西妥昔单抗耐药肿瘤是驱动因素；④ 在2个PDX中，发现Src和ephrin激酶家族的几个成员具有高激酶活性；⑤ 单独抑制这些激酶或与西妥昔单抗联用，会抑制体内、外PDX的生长。
【主编推荐语】表皮生长因子受体（EGFR）是转移性结直肠癌癌症（mCRC）的一个很好的治疗靶点。但并非所有患者都能从目前的EGFR抑制剂中获益。Science Translational Medicine近期发表的文章，通过蛋白质组学和磷酸蛋白质组学对mCRC中抗EGFR治疗和反应进行解析，并探索西妥昔单抗耐药肿瘤的替代药物靶点。（@章台柳）
Phosphoproteomics of patient-derived xenografts identifies targets and markers associated with sensitivity and resistance to EGFR blockade in colorectal cancer
2023-08-16, doi:10.1126/scitranslmed.abm3687
延伸阅读： 【BioArtMED】
转移性结直肠癌 磷酸蛋白质组学 抗EGFR治疗 Robin Beekhof Connie R Jimenez
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NOTUM抑制剂或可治疗APC和P53同时突变的晚期结直肠癌

Gut [IF:24.5]
① 通过研究携带不同CRC驱动基因突变组合的小鼠和人结肠样品，发现即使存在持续的β-catenin活性，在APC敲除腺瘤中，NOTUM仍保持抑瘤活性；② 在从腺瘤向腺癌的过渡中，APC和P53失活协同作用，使NOTUM具有致癌活性；③ NOTUM在早、晚期疾病中产生的不同效应，与Wnt途径无关，是由于糖基肽1和4的活性差异导致；④ 临床前动物模型和人类组织类器官证明，药物抑制NOTUM有效阻止原发性腺癌生长和抑制远端器官的转移定植。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）的大多数病例是由APC肿瘤抑制因子失活引起的。这导致经典WNT途径转录效应子β-catenin的组成型激活，以及WNT反馈抑制剂的诱导，包括细胞外棕榈油酰基蛋白羧酸酯酶NOTUM（其拮抗WNT-FZD受体-配体相互作用）。Gut近期发表的文章，发现靶向细胞外酶NOTUM的单一药物可有效治疗高度侵袭性转移性腺癌，这提示靶向NOTUM或有助于治疗晚期CRC。（@章台柳）
APC and P53 mutations synergise to create a therapeutic vulnerability to NOTUM inhibition in advanced colorectal cancer
2023-08-17, doi:10.1136/gutjnl-2022-329140
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 APC变异 p53突变体 NOTUM Yuhua Tian Christopher J Lengner Ning Li
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NLRP12如何抑制结直肠癌发生？

Journal of Clinical Investigation [IF:15.9]
① Nlrp12 KO小鼠具有较高的结直肠癌肿瘤发生和侵袭，这与肿瘤发生、EMT和转移相关基因表达较高有关，而与肠道菌群组成无关；② 肠道上皮细胞中，NLRP12下调β-catenin活性，抑制结直肠肿瘤发生，同时Nlrp12敲除的肠类器官和CRC细胞显示出增殖增加，β-catenin激活增加；③ STK38是NLRP12的相互作用伴侣，参与抑制GSK3β的磷酸化，导致β-catenin降解；④ 在小鼠和人结直肠癌组织中，NLRP12的表达显著降低，而磷酸化GSK3β和β-连环蛋白上调。
【主编推荐语】晚期的结直肠癌（CRC）很难治愈，探索CRC进展和侵袭机制是非常重要的。NOD样受体家族成员NLRP12被证明可以抑制结直肠肿瘤的发生，但其确切机制尚不清楚。Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，NLRP12是Wnt/β-catenin通路的强力负调控因子，NLRP12-STK38-GSK3β信号轴可能是CRC的一个有前景的治疗靶点。（@章台柳）
NLRP12 downregulates the Wnt/β-catenin pathway via interaction with STK38 to suppress colorectal cancer
2023-08-15, doi:10.1172/JCI166295
结直肠癌 NLRP12 Wnt/β-catenin信号 Shahanshah Khan Hasan Zaki
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北京大学Cell子刊：FRMD8如何抑制结肠癌生长？

Cell Reports [IF:8.8]
① FRMD8能够分别与细胞周期蛋白依赖性激酶4和7(CDK4/7)相互作用，抑制CDK7介导的CDK4激活，阻止细胞周期进展；② FRMD8与MDM2竞争性结合视网膜母细胞瘤蛋白(RB)，抑制RB泛素化，防止其被降解，限制结肠癌(CRC)细胞的细胞周期进展，其含有LKCHE的肽能模拟FRMD8稳定RB，具有治疗作用；③ 肠上皮中FRMD8缺失促进小鼠结直肠腺瘤的形成；④ FRMD8启动子高甲基化导致其低表达，预示着CRC患者预后不良。⑤ CDK4抑制剂和FRMD8肽联用显著抑制CRC细胞生长。
【主编推荐语】细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和视网膜母细胞瘤蛋白（RB）都是重要的细胞周期调节因子，在不同的情况下发挥作用。北京大学的战军和张宏权合作在Cell Reports发表文章，报道了一种结直肠肿瘤抑制蛋白FRMD8，它是CDK4的特异性内在抑制剂和有效的RB稳定剂，从而抑制细胞周期进展和CRC细胞增殖。FRMD8含有的LKCHE肽可能具有治疗价值。（@章台柳）
FRMD8 targets both CDK4 activation and RB degradation to suppress colon cancer growth
2023-07-31, doi:10.1016/j.celrep.2023.112886
延伸阅读： 【BioArtMED】
结肠癌（CRC） CDK4 视网膜母细胞瘤蛋白 Miao Yu Jun Zhan Hongquan Zhang
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大肠癌的表观遗传和转录亚型的转录因子表达基础是什么？

PNAS [IF:11.1]
① 癌症特异性转录因子（TF）表达的变化，构成了CRC和其他癌症中DNA甲基化异常亚型（称为CpG岛启动子DNA甲基化表型（CIMP））的基础，CIMP 与癌症特异性增强子高甲基化密切相关；② 启动子和增强子甲基化，或由高甲基化增强子和启动子上具有共同结合位点的 TFs 的下调所驱动；③ 与高甲基化亚型相关 TFs 表达的改变，发生在 CRC 的早期；④ 基于 TF 的特征分析确定了总生存率较低的患者，这些 TFs 表达的改变可区分基于转录组的共识分子亚型。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）是一个异质群体，可分为表观遗传亚型和转录亚型。表观遗传亚型的基础（以不同程度的启动子 DNA 高甲基化为例）及其与转录亚型的关系尚不十分清楚。PNAS发表的研究，将癌症特异性转录因子（TF）表达变化与 CRC 及其恶性前病变中启动子和增强子区域 TF 结合位点附近的甲基化变化联系起来，从机理上揭示了 CRC 分子亚型的起源和演变。（@NL）
Transcription factor expression repertoire basis for epigenetic and transcriptional subtypes of colorectal cancers
2023-07-24, doi:10.1073/pnas.2301536120
延伸阅读： 【Medical Xpress】
肠癌 表观遗传 转录因子 Yuba R Bhandari Stephen B Baylin Hariharan Easwaran
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JAMA子刊：50岁以下的结直肠癌患者的治疗时机和生存率相关分析

JAMA Network Open [IF:13.8]
① 回顾性队列研究纳入5026例＜50岁的结直肠癌患者，25.2%为转移瘤；② 从发病至治疗的中位间隔时间为108天，而转移瘤患者为83天，五年总体生存为69.8%；③ 较短时间间隔(<108天)的患者预后更差，可能此类患者多为进展性肿瘤或转移瘤；④ 较长间隔患者无显著不良预后，间隔超过126天的患者相较84-126天的患者亦未呈现出更差预后；⑤ 对其中非急性起病、非转移瘤且首次就诊2周内未行影像或内镜检查、等待治疗大于4周的2548例亚组患者分析结论一致。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）在50岁以上的人群中并不常见，因此该人群可能会出现治疗延误，导致晚期和生存率低下。JAMA Network Open近期发表的文章，对加拿大的5026名50岁以下的CRC患者进行回顾性分析，发现从出现到治疗的时间与疾病晚期或生存率低无关。（@章台柳）
Analysis of Time to Treatment and Survival Among Adults Younger Than 50 Years of Age With Colorectal Cancer in Canada
2023-08-03, doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.27109
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 生存率 回顾性队列研究 Matthew Castelo Nancy N Baxter
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生长速度快的小直径结肠息肉有更高的恶化风险

Gut [IF:24.5]
① CT结肠镜（CTC）筛查出1067例有6-9mm结肠息肉的患者，其中314例当即行肠镜下息肉切除，67.8%为腺瘤，2.2%为晚期组织学，未发现恶性或高级别瘤变；② 382例行CTC监测，平均4.7年，约25%息肉生长（体积增加20%/年），75%稳定或消退（体积减少20%/年）；③ 58.6%行息肉切除，12.9%为晚期组织学，而生长息肉、快速生长（每年体积翻倍）息肉的晚期组织学比例分别为23.2%和63.6%；④ 息肉体积增加20%/年可作为阈值预测晚期组织学，灵敏度达74%。
【主编推荐语】结直肠腺瘤被认为是结直肠癌的前兆病变，通过早期筛查和切除能够有效预防结直肠癌的发生。腺瘤的直径和组织学特征是区分低危和高危（晚期）腺瘤的重要依据。低危腺瘤（亚厘米级）可占病例的90%，通常预后良好，但对其持续监测还是立即切除的选择上还存在争议。美国威斯康星大学麦迪逊分校等机构的研究人员近日在Gut发表了一项关于小直径（6-9mm）结肠息肉自然史的研究结果。在持续16年的研究中，通过CT结肠镜监测，作者发现小的结肠息肉总体风险较低，75%患者的息肉保持稳定或消退，但息肉出现生长尤其是快速生长现象时，其晚期组织学风险显著增加。作者还建立了利用息肉生长速度预测晚期组织学的方法。（@芥末）
Growth rates and histopathological outcomes of small (6–9 mm) colorectal polyps based on CT colonography surveillance and endoscopic removal
2023-07-28, doi:10.1136/gutjnl-2022-326970
B Dustin Pooler Perry J Pickhardt
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国内团队开发用于探索HPV相关肿瘤的肿瘤免疫微环境的shiny网页工具

iMeta [IF:N/A]
① HPVTIMER基于转录组数据，开发了多个可用于探索不同癌种的HPV阳性样本和HPV阴性样本之间的差异的模块；② 免疫浸润分析模块为用户提供七种免疫浸润算法进行分析，包括CIBERSORT、CIBERSORT absolute mode、MCP-counter、EPIC、xCell、quanTIseq和TIMER；③ HPVTIMER支持用户开展荟萃分析，可用于探索在整体样本的基因表达量/单样本基因集富集分析评分/免疫浸润评分之间的相关性以及HPV阳性/阴性样本之间免疫浸润评分的差异。
【主编推荐语】本文开发了一个名为HPV（人乳头瘤病毒）相关肿瘤免疫微环境分析平台（HPVTIMER）的网络工具，它作为一个综合分析平台，整合了基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）内现有的8种HPV相关肿瘤、共65个转录组数据集、2,290个样本、超过10,000个基因的表达数据。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）
HPVTIMER: A shiny web application for tumor immune estimation in human papillomavirus-associated cancers
2023-08-12, doi:10.1002/imt2.130
延伸阅读： 【iMeta】
生物标志物 HPV相关癌症 HPVTIMER 肿瘤免疫微环境 网络工具
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