第1478期：新冠病毒如何活跃于胃肠道？4项研究探索感染机制
本期话题：新冠，防御素，肠道感染，性别差异，肠屏障，粘膜免疫，沙门氏菌，鞭毛蛋白，维生素A
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2020年06月02日

国内团队：肠道分泌防御素5抵抗新冠病毒感染

Gastroenterology [IF:33.883]
① 肠道Paneth细胞分泌的人肠防御素5（HD5）可与人血管紧张素转化酶2（ACE2）互作，结合到ACE2的配体结合结构域（LBD）；② HD5与ACE2结合抑制SARS-CoV-2突刺蛋白对人黏膜细胞的粘附和入侵，或是COVID-19病人较少出现肠道症状的原因；③ 接受小肠移植或患有克罗恩病等炎症性肠病患者缺乏HD5的分泌，比健康人更容易患SARS-CoV-2；④ HD5还抑制新冠病毒颗粒进入人肾近端肾小管上皮细胞；⑤ 通过口服给药提高体内HD5或是预防和治疗COVID-19的有用策略。
【主编推荐语】人血管紧张素转化酶2(ACE2)是SARS-CoV-2突刺蛋白S1的主要受体，介导病毒进入宿主细胞。ACE2在肺泡上皮细胞和肠上皮细胞膜上都有显著的表达，但是新冠肺炎患者肠道症状的发生率远远低于呼吸系统。近期发表在《Gastroenterology》的文章显示，人肠道Paneth细胞分泌的HD5可结合到ACE2的配体结合结构域，竞争性抑制SARS-CoV-2突刺蛋白的结合，从而阻止病毒入侵肠上皮细胞。研究提示，提高机体的HD5水平，或是预防和治疗COVID-19的有效策略。（@章台柳）
Human Intestinal Defensin 5 Inhibits SARS-CoV-2 Invasion by Cloaking ACE2
2020-05-10, doi:10.1053/j.gastro.2020.05.015
防御素5 ACE2 新冠病毒 Dong-Qing Wei Jinghong Zhao Junping Wang Cheng Wang Shaobo Wang Daixi Li
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Science子刊；TMPRSS2与TMPRSS4促进新冠病毒感染肠上皮细胞

Science Immunology [IF:30.63]
① SARS-CoV-2可感染人小肠类器官，并在ACE2+ 人成熟肠上皮细胞中复制；② 两种粘膜特异性丝氨酸蛋白酶——TMPRSS2与TMPRSS4可促进SARS-CoV-2进入肠上皮细胞以感染小肠类器官；③ 在人胃肠道中，因胃液的低pH值及结肠液中的某些成分，SARS-CoV-2快速失活而失去了感染能力；④ 收集10份COVID-19患者的粪便样本，在其中3份中可检测到SARS-CoV-2病毒基因组的高RNA拷贝数，但无法分离出有感染性的病毒。
【主编推荐语】Science Immunology上发表的一项最新研究，利用小肠类器官模型研究了SARS-CoV-2的感染机制，发现两种高表达于人肠上皮细胞中的丝氨酸蛋白酶——TMPRSS2与TMPRSS4，可促进SARS-CoV-2对ACE2+ 肠上皮细胞的感染。另外，当SARS-CoV-2被释放至肠腔中时，结肠液可导致SARS-CoV-2失活而失去感染能力。（@aluba）
TMPRSS2 and TMPRSS4 promote SARS-CoV-2 infection of human small intestinal enterocytes
2020-05-13, doi:10.1126/sciimmunol.abc3582
新冠病毒 肠上皮细胞 SARS-CoV-2 新冠病毒 TMPRSS2 TMPRSS4 新冠肺炎 Siyuan Ding Ruochen Zang Maria Florencia Gomez Castro
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香港大学：当心新冠肺炎病毒的粪口传播

Nature Medicine [IF:87.241]
① 全基因组序列分析显示，SARS-CoV-2与中华菊头蝠中鉴定出的SARS相关冠状病毒高度同源；② 蝙蝠肠道类器官对SARS-CoV-2完全易感，并能维持强大的病毒复制能力；③ 随着时间的推移，在蝙蝠和人的小肠培养基中观察到病毒载量大大增加；④ 部分COVID-19患者出现胃肠道症状，粪便标本中检测到病毒RNA，提示SARS-CoV-2除引起呼吸道感染，还可引起肠道感染；⑤ SARS-CoV-2在人体肠道器官中复制旺盛，揭示人体肠道可能是SARS-CoV-2的传播途径之一。
【主编推荐语】2019年12月新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在中国武汉出现。截至2020年5月15日，2019年冠状病毒疾病确诊病例数（COVID-19）已超过440万（注：新冠病毒命名为SARS-CoV-2，新冠肺炎疾病命名为COVID-19）。SARS-CoV-2与2003年引起非典疫情的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）具有遗传相似性，两者属于同一个分支（clade）。中华菊头蝠（Rhinolophus sinicus）被认为是SARS-CoV的天然宿主。然而由于缺少可用于研究蝙蝠病毒的实验室模型，蝙蝠冠状病毒的研究受到了很大的局限。《Nature Medicine》上的一项研究发现，SARS-CoV-2可在蝙蝠和人肠道类器官中定植和复制，且在部分冠状病毒患者粪便中检测到病毒RNA，表明人体肠道可能是SARS-CoV-2的传播途径之一。但根据现有证据，粪口传播似乎并不是新冠肺炎传播的主要传播方式，其在新冠肺炎病毒传播中的地位和作用仍有待进一步研究。（@EADGBE）
Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2
2020-05-13, doi:10.1038/s41591-020-0912-6
新型冠状病毒 肠道类器官 SARS virus Virus–host interactions SARS-CoV-2 冠状病毒 中华菊头蝠 体外胃肠道模型 Jie Zhou Kwok Yung Yuen Cun Li Xiaojuan Liu
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新冠临床表现为何男女有别？可能源于肝和胃肠等部位的ACE2表达差异

Gastroenterology [IF:33.883]
① 基于性别的免疫和/或激素差异，可能部分解释男性及女性新冠肺炎患者的临床差异；② 另外，男性及女性的ACE2表达水平差异也可能导致新冠肺炎临床表现的不同；③ 机制上，ACE2位于X染色体上，X染色体失活（X inactivation）及逃逸（X-escape）可能导致ACE2的表达水平发生变化，且不同组织及器官中的逃逸现象并不一致；④ 女性的肝脏、肺部及内脏脂肪组织中的ACE2表达较低，而横结肠及皮下脂肪组织中的ACE2表达较高。
【主编推荐语】患有并存病（例如肥胖）的男性新冠肺炎患者发生重症的可能性更大，但这种性别差异的背后机制尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一篇文章，提出了一种观点：因新冠病毒受体ACE2的基因位于X染色体，X染色体失活及逃逸可能导致男性及女性不同组织及器官中的ACE2表达差异，从而造成新冠肺炎临床表现的性别差异。（@aluba）
COVID-19 and ACE2 in the liver and gastrointestinal tract: Putative biological explanations of sexual dimorphism
2020-04-26, doi:10.1053/j.gastro.2020.04.050
新冠肺炎 新冠肺炎 ACE2 性别差异 X染色体 Carlos J Pirola Silvia Sookoian
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Nature子刊：星状病毒感染杯状细胞，增强肠道屏障功能

Nature Communications [IF:17.694]
① 在小鼠星状病毒感染模型中，鼠星状病毒特异性地感染小肠，并主要在分泌粘液的杯状细胞中复制；② 鼠星状病毒感染可促进杯状细胞的粘液分泌，增加粘液屏障的厚度，并导致粘液相关细菌（黏蛋白降解细菌等）的增加，从而增强小鼠对致病性大肠杆菌感染的抗性；③ 机制上，鼠星状病毒可能劫持粘液分泌途径以供排出，有助于防止肠道上皮屏障损伤，也可能起到促进病毒复制的作用。
【主编推荐语】星状病毒是引起小儿腹泻的全球性原因，但对其研究较少。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现星状病毒的主要靶细胞为小肠上皮中分泌粘液的杯状细胞，星状病毒感染可促进杯状细胞分泌粘液以增强肠道粘液屏障功能，从而抑制致病性大肠杆菌的感染。（@aluba）
Astrovirus infects actively secreting goblet cells and alters the gut mucus barrier
2020-04-29, doi:10.1038/s41467-020-15999-y
肠道病毒感染 肠道屏障 星状病毒 杯状细胞 Valerie Cortez Stacey Schultz-Cherry
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Nature子刊：致病菌的毒力因子可诱导适应性免疫应答，而不引发致病性炎症

Nature Communications [IF:17.694]
① 在无菌小鼠中，无法增殖的营养缺陷型沙门氏菌感染后可诱导B细胞依赖性IgA免疫应答，但不会引发炎症反应；② 营养缺陷型沙门氏菌诱导适应性免疫应答的能力依赖于3型分泌系统依赖性毒力因子，缺失毒力因子的灭活沙门氏菌诱导适应性免疫应答的能力显著降低；③ MYD88/TRIF、Caspase-1/Caspase-11炎症小体、NOD1/NOD2信号等先天性免疫应答机制在诱导黏膜免疫中具有冗余性；④ 菌群可恢复营养缺陷型沙门氏菌的定殖，但无法恢复其致病性。
【主编推荐语】相比于无毒性的菌株，有毒性的肠道致病菌感染可诱导更强的粘膜适应性免疫应答，但相关的粘膜炎症起到了重要的保护性作用还是略显多余尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究，利用无法增殖的营养缺陷型沙门氏菌感染无菌小鼠，发现致病菌的毒力因子可在不引发粘膜炎症应答的情况下诱导起保护作用的适应性免疫应答，而先天性免疫应答在此过程中具有冗余性。（@aluba）
Uncoupling of invasive bacterial mucosal immunogenicity from pathogenicity
2020-04-24, doi:10.1038/s41467-020-15891-9
肠道细菌感染 菌群-免疫互作 肠道细菌感染 Simona P Pfister Olivier P Schären Siegfried Hapfelmeier
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Cell子刊：揭示小鼠肠道内沙门氏菌厌氧呼吸的机制

Cell Host and Microbe [IF:31.316]
① 鼠沙门氏菌在肠道内的初始生长需要C4-二羧酸盐反向转运蛋白DcuABC；② DcuABC参与H2/延胡索酸盐厌氧呼吸，促进沙门氏菌的初始生长，对肠道群菌影响较小，而后期促进生长，加速粘膜炎症并干扰微生物菌群；③ 盲肠腔存在足量L-苹果酸和L-天冬氨酸支持厌氧呼吸，DcuABC介导其转运进沙门氏菌并转化成延胡索酸，延胡索酸还原生成琥珀酸盐，产生能量，琥珀酸盐由DcuABC转运并交换L-天冬氨酸和L-苹果酸；④ 大肠杆菌在肠腔中竞争性生长需要DcuAB。
【主编推荐语】小鼠伤寒沙门氏菌具有代谢适应性，可利用微生物衍生的H2作为电子供体，延胡索酸作为电子受体，通过厌氧呼吸获取能量，促进沙门氏菌在肠道中初始生长。但延胡索酸在肠道中浓度较低，所以沙门氏菌中延胡索酸的来源尚不清楚。Cell Host & Microbe发表的文章，利用无偏差的突变试验、基因缺失上位性实验和代谢物分析，确定了DcuABC依赖的苹果酸和天冬氨酸转运及其转化为延胡索酸是促进H2/延胡索酸厌氧呼吸的主要机制。此外，这种策略同样适用于共生菌大肠杆菌，或具有更广的适用范围。（@章台柳）
Import of Aspartate and Malate by DcuABC Drives H2/Fumarate Respiration to Promote Initial Salmonella Gut-Lumen Colonization in Mice
2020-05-15, doi:10.1016/j.chom.2020.04.013
延伸阅读： 【Trends in Microbiology】
沙门氏菌定植 C4-二羧酸盐反向转运蛋白DcuABC H2/延胡索酸厌氧呼吸 苹果酸 天冬氨酸 Bidong D Nguyen Shinichi Sunagawa Beat Christen Wolf-Dietrich Hardt
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Nature子刊：鞭毛蛋白甲基化修饰促进细菌粘附

Nature Communications [IF:17.694]
① 暴露在鼠伤寒沙门氏菌两个鞭毛蛋白FliC和FljB表面的赖氨酸残基被甲基化酶FliB甲基化；② fliB突变体在鞭毛装配、鞭毛数量及泳动能力上无明显变化；③ FliB介导的鞭毛蛋白甲基化促进鼠伤寒沙门氏菌在肠胃炎小鼠肠道中定殖；④ 体外实验表明，fliB突变体降低对上皮细胞而非成纤维细胞的黏附和侵袭，表明甲基化依赖的侵袭表型为细胞类型特异；⑤ 赖氨酸甲基化通过增加鞭毛的表面疏水性促进鼠伤寒沙门氏菌对宿主磷脂酰胆碱囊泡和上皮细胞的粘附；
【主编推荐语】鞭毛作为细菌的运动器官，在细菌运动、致病性及分类上具有重要作用。鞭毛蛋白的糖基化修饰可促进某些致病细菌的粘附、生物膜形成和躲避宿主免疫。而作为引起急性胃肠炎主要病原菌之一的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium，St），其鞭毛蛋白缺少糖基化修饰，而是具有甲基化修饰。发表在《Nature Communications》上的一项研究表明，尽管St的鞭毛性状（装配、数量、运动能力）不受鞭毛蛋白甲基化与否的影响，但细菌对宿主上皮细胞的粘附和侵袭则依赖于甲基化修饰。甲基化的鞭毛蛋白通过疏水作用对宿主细胞进行粘附，或可作为抗感染药物的新靶点。（@EADGBE）
Methylation of Salmonella Typhimurium flagella promotes bacterial adhesion and host cell invasion
2020-04-24, doi:10.1038/s41467-020-15738-3
甲基化修饰 鞭毛蛋白 Bacterial structural biology Cellular microbiology Pathogens X-ray crystallography 宿主-致病菌互作 鼠伤寒沙门氏菌 蛋白修饰 疏水作用 肠道致病菌 细菌粘附 Michael Kolbe Marc Erhardt Julia A Horstmann Michele Lunelli
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肠道上皮细胞的维生素A信号清除肠道病原体的机制

PLoS Pathogens [IF:7.464]
① 肠道上皮细胞中特异性缺失视黄酸受体（RAR）信号的小鼠（StopΔIEC）在感染早期结肠组织中沙门氏菌负荷较高，与黏膜免疫细胞产生的IFNγ减少有关；② RAR信号在感染过程中促进黏膜IFNγ应答；③ 依赖RAR信号的IL-18参与沙门氏菌入侵的早期抵抗，调节病原体的定殖；④ StopΔIEC小鼠的肠道上皮细胞产生的IL-18明显降低，下游IFNγ的产生也随之下降；⑤ 补充维生素A能恢复StopΔIEC小鼠的IL-18产生，IL-18可恢复StopΔIEC小鼠对沙门氏菌的抗性。
【主编推荐语】肠道上皮细胞是宿主对抗病原体的前线。PLoS Pathogens上发表的一项最新研究，报道了肠道上皮细胞对抗病原体入侵的新机制：肠道上皮细胞固有的维生素A信号可通过促进IL-18的产生，以增强下游的IFNγ应答，从而抑制致病菌的定殖。（@aluba）
Epithelium intrinsic vitamin A signaling co-ordinates pathogen clearance in the gut via IL-18
2020-04-24, doi:10.1371/journal.ppat.1008360
肠道免疫 IL-18 肠道免疫 肠道致病菌感染 IFN-γ 肠道上皮细胞 维生素A信号 Shipra Vaishnava Namrata Iyer
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