第2714期：Nature领衔，多文聚焦肠道致病菌的十八般武艺
本期话题：艰难梭菌，EHEC，霍乱弧菌，志贺氏菌，感染，IBD，阑尾，细胞因子，乳糜泻，HIV感染
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11月16日

Nature：肠道病菌艰难梭菌如何对抗宿主的营养免疫

Nature [IF:64.8]
① 艰难梭菌（Cd）通过产生含有非结晶磷酸铁生物矿物的铁小体细胞器来储存铁，铁小体通常在细胞膜附近；② 铁小体的形成依赖于膜蛋白FezA和P1B6-ATP酶转运蛋白FezB，二者可被铁和铁摄取调节因子Fur抑制；③ 铁小体系统在环境从低铁向富铁转变时维持Cd的铁稳态，抵御短暂的铁过载毒性；④ 在Cd感染小鼠模型中，Cd的铁小体系统在发炎肠道中被激活，以对抗由钙卫蛋白介导的铁螯合（宿主营养免疫机制），对感染期间Cd的定植和存活很重要。
【主编推荐语】铁对于生命至关重要，但过量时有毒。为了在宿主体内生存，细菌病原体进化出了铁的摄取、储存和解毒策略，以维持自身铁稳态。Nature发表的一项最新研究表明，艰难梭菌可以产生含磷酸铁的铁小体（ferrosome）细胞器，以防止短暂的环境铁过载对菌的毒性作用。此外，该研究显示，铁小体系统在艰难梭菌感染过程中被激活，使其能对抗宿主限制铁的营养免疫机制并克服肠道中的铁应激。这些发现表明，靶向铁小体的形成，或可作为抗艰难梭菌感染的新策略。（@mildbreeze）
Clostridioides difficile ferrosome organelles combat nutritional immunity
2023-11-15, doi:10.1038/s41586-023-06719-9
延伸阅读： 【Nature】 【ScienceDaily】 【BioArt】 【BioMed科技】 【immunity速读】
艰难梭菌 Hualiang Pi Rong Sun Qiangjun Zhou Eric P Skaar
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国内团队Nature子刊：肠出血性大肠杆菌利用L-苹果酸促进自身定植

Nature Communications [IF:16.6]
① 肠出血性大肠杆菌（EHEC）O157:H7通过DcuABC转运蛋白利用宿主或菌群来源的L-苹果酸作为营养物质或毒力基因调节信号在大肠中定植；② EHEC O157:H7利用L-苹果酸作为驱动富马酸呼吸的重要营养物质，促进EHEC O157:H7在大肠中存活定植；③ DcuSR双组分系统感知高L-苹果酸水平，上调其转运和代谢相关基因，通过Ler激活LEE基因表达，促进EHEC O157:H7粘附于大肠上皮细胞；④ L-苹果酸对细菌粘附和LEE基因表达的影响在EHEC中是保守的。
【主编推荐语】肠出血性大肠杆菌（EHEC）是一种食源性病原菌，会诱发腹泻和出血性结肠炎等。在对宿主进行感染的过程中，EHEC已经进化出多种机制来与原位菌群竞争营养，同时感知宿主肠道信号并调节其毒力基因的表达。然而，宿主及菌群产生的代谢物如何调节EHEC生长和毒力表达的机制仍未完全揭示。南开大学泰达生物技术研究院杨斌及团队在Nature Communications发表最新研究性文章，表明EHEC利用宿主和菌群衍生的L-苹果酸作为驱动富马酸呼吸的重要营养物质，从而促进其在宿主大肠中定植。（@RZN）
Enterohaemorrhagic E. coli utilizes host- and microbiota-derived L-malate as a signaling molecule for intestinal colonization
2023-11-09, doi:10.1038/s41467-023-43149-7
延伸阅读： 【ASBIOS】
肠出血性大肠杆菌O157:H7 肠道定植 研究论文 基础研究 L-苹果酸 Bin Liu Lingyan Jiang Yutao Liu Bin Yang
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刘智团队：新工具助力研究肠道菌群与霍乱弧菌互作

Gut Microbes [IF:12.2]
① 开发包裹霍乱弧菌的几丁质磁珠（vcMCB），能够实现霍乱弧菌在肠道内原位回收，并模拟霍乱弧菌在甲壳类动物天然载体几丁质上作为生物膜进入宿主时的变化；② 与幼鼠/兔模型中回收的霍乱弧菌相比，感染vcMCB的成年小鼠回收的霍乱弧菌转录组中参与硝酸盐还原途径和营养竞争途径的上调基因差异表达；③ 肠道菌群存在下色氨酸代谢受到抑制，与色氨酸代谢物吲哚参与调节霍乱弧菌生命活性有关；④ 霍乱弧菌通过下调基因vc1080抵抗低pH和甲酸胁迫。
【主编推荐语】霍乱弧菌通过改变基因表达来适应宿主环境，由于肠道菌群复杂性，目前体内霍乱弧菌转录组研究主要集中在菌群未发育的条件下，而宿主共生肠道菌群与霍乱弧菌之间的相互作用尚不清楚。近日，华中科技大学刘智团队在Gut Microbes发表文章，开发新型包裹霍乱弧菌的几丁质磁珠（vcMCB），用于小鼠定植期间从霍乱弧菌中获取高质量的转录组数据，为霍乱弧菌与肠道菌群之间的相互作用提供新的视角，且该方法也可应用于其他病原菌的研究。（@圆圈儿）
Magnetic chitin beads (MCB) coated with Vibrio cholerae reveals transcriptome dynamics in adult mice with a complex gut microbiota
2023-11-07, doi:10.1080/19490976.2023.2274125
病原体 Zi-Xin Qin Zhi Liu
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抗坏血酸缺乏加剧志贺氏菌感染

Gut Microbes [IF:12.2]
① 低抗坏血酸饮食能够诱导中度抗坏血酸缺乏但并不会引起坏血病；② 中度抗坏血酸缺乏会增加成年豚鼠直肠内感染志贺氏菌的易感性，并诱导延长三种不同菌的感染过程；③ 志贺氏菌感染会导致全身抗坏血酸浓度降低，并发生在低坏血酸微环境中，同时志贺氏菌能在结肠粘膜上有效定植，并招募中性粒细胞；④ 在年轻的抗坏血酸缺乏的Gulo−/−小鼠中，志贺氏菌对结肠粘膜的侵袭增加，但额外防御​​机制限制了志贺氏菌在该动物模型中的传播。
【主编推荐语】志贺氏菌属是诱发细菌性痢疾和志贺氏菌病的主要病原体，其中痢疾是与抗坏血酸缺乏相关的代谢性疾病，而易受志贺氏菌感染的哺乳动物是少数无法合成抗坏血酸的物种之一。Gut Microbes最新文章揭示抗坏血酸缺乏与志贺氏菌感染之间的关系，并提出了新的志贺氏菌病啮齿动物模型。（@RZN）
Ascorbate deficiency increases progression of shigellosis in guinea pigs and mice infection models
2023-10-24, doi:10.1080/19490976.2023.2271597
抗坏血酸 志贺氏菌 研究论文 志贺氏菌病 Benoit S Marteyn Jurate Skerniskyte
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IBD组织学活动和严重感染的风险：一项国家性研究

Clinical Gastroenterology and Hepatology [IF:12.6]
① 组织学炎症与缓解中，每100人-年随访分别有4.62（95%CI=4.46-4.78）和2.53（95%CI=2.36-2.70）例严重感染（aHR=1.59；95%CI=1.48-1.72）；② 组织学炎症或缓解与溃疡性结肠炎（aHR=1.68；95%CI=1.51-1.87）和克罗恩病（aHR=1.59；95%CI=1.40-1.80）严重感染风险增加相关；③ 脓毒症和机会性感染aHR分别为1.66（95%CI=1.28-2.15）和1.71（95%CI=1.22-2.41）；④ IBD相关药物调整（aHR=1.47；95%CI=1.34-1.61）后，结果不变。
【主编推荐语】患有炎症性肠病（IBD）个体严重感染的风险增加，但这种风险是否因病理组织学疾病活动而异目前尚不清楚。近日，发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology上的这篇文章，纳入一项国家性IBD队列数据（55626名患者，1990-2016年）和纵向活检数据，研究组织学IBD活动与严重疾病风险之间的关联，并发现IBD组织学炎症是包括败血症在内的严重感染的独立危险因素，表明实现组织学缓解或可减少IBD患者的感染。（@圆圈儿）
Histological activity in inflammatory bowel disease and risk of serious infections: A nationwide study
2023-10-30, doi:10.1016/j.cgh.2023.10.013
延伸阅读： 【Medical Xpress】
炎症性肠病 Karl Mårild
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Cell子刊：炎症性肠病发生，身体早有变化

Cell Reports Medicine [IF:14.3]
① 使用来自约2万名IBD和460万名潜在人群对照的丹麦实验室数据，全面表征IBD临床前阶段发生的血液学和生化学变化；② CRP、白细胞、中性粒细胞、单核细胞、血小板、血红蛋白、铁和白蛋白等指标的差异变化发生在克罗恩病（CD）诊断前8年和溃疡性结肠炎（UC）诊断前3年；③ AUC值在预测CD方面通常优于UC，使用射频模型预测诊断CD的最佳AUC为73.6%；④ IBD的早期诊断有助于及时干预并改善临床结果，但这些血液学和生化学变化预测IBD的能力适中。
【主编推荐语】Cell Reports Medicine近期发表的文章，利用大规模人群数据对炎症性肠病的临床前阶段进行系统的分析，描述了症状出现的多年前患者血液中发生的变化。这些血液学和生化变化揭示了临床前疾病阶段，其持续时间远远超过先前的估计。（@章台柳）
Characterizing the pre-clinical phase of inflammatory bowel disease
2023-11-07, doi:10.1016/j.xcrm.2023.101263
延伸阅读： 【Medical Xpress】
炎症性肠病（IBD） 血液学变化 生化变化 Marie Vibeke Vestergaard Tine Jess
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Nature Reviews：阑尾和溃疡性结肠炎的联系（观点）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:65.1]
① 阑尾被认为在UC发病机制中起作用，但其关联性质和基础尚不清楚，需进一步探究阑尾的免疫学功能和微生物组生物学；② 在实验模型中，切除发炎阑尾可预防结肠炎，在人体观察性研究中，发现阑尾切除术与预防UC有关；③ 在诊断UC前进行阑尾切除术可能会影响疾病的病程和结果，阑尾切除术可防止结肠切除术，但也可能增加患CRC的风险；④ 阑尾可能有助于肠菌和生物膜稳态，支持其在UC发病机制中起作用，但未来需确认这种联系是否具有临床相关性。
【主编推荐语】阑尾被认为在溃疡性结肠炎的发病机制中起作用，但这种关联的性质和基础尚不清楚。近日，西奈山伊坎医学院研究人员在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表最新观点，系统论述了阑尾炎、阑尾切除术与溃疡性结肠炎风险及其结局之间的关系，并列举了正在进行的腹腔镜阑尾切除术治疗溃疡性结肠炎的临床试验，未来还需要更多的临床证据来强化阑尾和溃疡性结肠炎的联系，有助于了解溃疡性结肠炎的发病机制，寻找新的治疗靶点，改进治疗模式，值得关注。（@九卿臣）
The appendix and ulcerative colitis — an unsolved connection
2023-04-20, doi:10.1038/s41575-023-00774-3
阑尾 溃疡性结肠炎 综述 基础研究 阑尾切除 免疫学功能 微生物组 结肠切除术 结肠癌（CRC） 生物膜稳态 Manasi Agrawal
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IL-38在肠道中具有生长和抗炎双重功能

PNAS [IF:11.1]
① IL-38的表达部分限于肠干细胞中；② IL-38通过诱导WNT3a增加肠道类器官的大小，从而发挥生长因子的作用；③ 与野生型（WT）类器官相比，IL-38缺陷小鼠类器官中肠道干性标记物（Fzd5、Ephb2和Olfm4 ）表达下调；④ IL-1R9不参与干细胞隐窝中的IL-38信号传导，而IL-1R6是隐窝室中IL-38的主要受体；⑤ WT小鼠类器官中，IL-38刺激诱导低浓度IL-1β，从而有助于类器官的生长；⑥ 高浓度IL-1β对类器官有害，而重组IL-38治疗可防止这种影响。
【主编推荐语】IL-1家族成员IL-38在人类和小鼠系统性疾病模型中主要被认为是抗炎细胞因子。近日，发表在PNAS上的这篇文章，研究IL-38在小鼠小肠中的作用，并发现IL-38通过诱导WNT信号传导和有益的IL-1β分泌来调节肠道干细胞稳态，揭示IL-38在驱动组织更新和维持肠道健康稳态方面的关键作用。（@圆圈儿）
IL-38 regulates intestinal stem cell homeostasis by inducing WNT signaling and beneficial IL-1β secretion
2023-10-31, doi:10.1073/pnas.2306476120
Alberto Dinarello Charles A Dinarello
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YTHDF1抑制剂丹酚酸或可缓解乳糜泻

Gut [IF:24.5]
① 乳糜泻患者体内YTHDF1 m6A-XPO1-NF-κB通路被激活；② YTHDF1 m6A阅读器可选择性结合XPO1 mRNA并诱导其翻译，从而在体外和体内增加肠道细胞中XPO1介导的炎症；③ YTHDF1的选择性抑制剂丹酚酸可显著抑制乳糜泻体外模型中XPO1、NF-κB和IL-8表达；④ 丹酚酸可改善小肠组织形态，抑制Th1相关炎症因子和上皮内淋巴细胞特异性基因表达，有效缓解乳糜泻小鼠肠道炎症；⑤ 丹酚酸可显著抑制乳糜泻患者肠活检离体模型中XPO1、NF-κB和IL-8表达。
【主编推荐语】乳糜泻是在遗传易感人群中因摄入麸质而发生的一种慢性炎症和自身免疫性疾病，迄今为止唯一有效的干预方法是终身严格的无麸质饮食。来自巴斯克大学的研究团队前期工作发现乳糜泻患者体内YTHDF1 m6A-XPO1-NF-κB通路被激活，随后近期在Gut发表最新Letter，发现YTHDF1的选择性抑制剂丹酚酸在体外、体内和离体中均可有效改善麸质诱导的肠道炎症，为乳糜泻防治提供新思路。（@RZN）
Inhibition of YTHDF1 by salvianolic acid overcomes gluten-induced intestinal inflammation
2023-10-31, doi:10.1136/gutjnl-2023-330459
丹酚酸 乳糜泻 YTHDF1 其他 Ainara Castellanos-Rubio Ane Olazagoitia-Garmendia
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Cell子刊：短链脂肪酸或能作为艾滋病发病和死亡风向标

Cell Reports [IF:8.8]
① 抗逆转录病毒治疗（ART）的艾滋病毒感染者（PWH）中，产短链脂肪酸（SCFAs）的肠道细菌（毛螺菌和瘤胃球菌）减少；② PWH中，SCFAs全身浓度（而非粪便）浓度显著降低，全身SCFAs与HIV感染者的炎症呈负相关；③ ART治疗的PWH中，特异性肠道菌群的改变早于HIV的发病和死亡，肠道菌群介导的乳酸转化为丙酸的减少早于PWH的死亡；④ 乳酸转化为丙酸途径的通量由粪便乳酸与血清丙酸比值标定，且这一比值在出现合并症或死亡的PWH中升高。
【主编推荐语】抗逆转录病毒治疗（ART）显著延长了艾滋病毒感染者（PWH）的寿命，但这一人群的炎症相关合并症发生率较高。HIV相关炎症与肠道菌群改变有关，这种改变是否先于炎症相关的合并症或作为其后果发生尚不清楚。Cell Reports上发表的文章，根据纵向跟踪的ART治疗PWH的大型前瞻性队列，检查了包括慢性肾病、心血管疾病和癌症等主要的HIV合并症。结果表明，接受ART治疗的慢性HIV感染个体中，肠道菌群产短链脂肪酸能力降低，导致炎症和随后的发病率/死亡率升高。（@RZN）
Impaired gut microbiota-mediated short-chain fatty acid production precedes morbidity and mortality in people with HIV
2023-11-01, doi:10.1016/j.celrep.2023.113336
短链脂肪酸 HIV感染 研究论文 基础研究 肠道菌群 Irini Sereti Ivan Vujkovic-Cvijin
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