第2420期：最新最全！港中大73分综述详解东亚胃肠癌流行病学
本期话题：流行病学，结直肠癌，巨噬细胞，KRAS突变，蛋白组学，FMT，肠癌筛查，生活方式，肥胖
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01月16日

国内团队Nature Reviews：东亚地区的胃肠道癌症（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:73.082]
① 2020年东亚报告近250万例胃肠道癌症，男性发病率为117.1/10万，高于女性的56.2/10万；② 与西方相比，东亚的胃癌、肝癌、食管癌及胆囊癌发病率较高，结直肠癌及胰腺癌发病率较低；③ 东亚年轻人的结直肠癌、胰腺癌及胆囊癌的发病率逐渐升高，主要因吸烟、喝酒、饮食、久坐、肥胖及代谢疾病等风险因素在年轻人中显著增加；④ 东亚的幽门螺杆菌、肝吸虫、乙肝病毒、丙肝病毒感染率较高，更多地摄入热饮，胆囊肿较多，可能增加胃肠道癌症风险；
【主编推荐语】香港中文大学黄至生团队在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，详细介绍了东亚地区的胃肠道癌症（包括胃癌、肝癌、食管癌、胆囊癌、结直肠癌、胰腺癌等）的流行病学数据（发病率、风险因素）等，并与西方的数据进行了对比，同时讨论了生活方式干预、肝炎病毒疫苗接种、控制感染、筛查等预防策略。（@aluba）
Updated epidemiology of gastrointestinal cancers in East Asia
2023-01-11, doi:10.1038/s41575-022-00726-3
胃肠道癌症 综述 流行病学研究 Junjie Huang Martin C S Wong
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Nature：在HLA-I缺失的癌症中，γδ T细胞介导了肿瘤免疫治疗的疗效

Nature [IF:69.504]
① 相比于野生型B2M，B2M失活突变的MMR-d癌症对ICB的应答率（至少4个月的疾病控制）更高（95% vs. 62%）；② 在MMR-d癌症中，B2M失活突变与γδ T细胞的浸润增加相关，这些γδ T细胞主要为Vδ1及Vδ3亚群，且PD-1高表达；③ 在体外，从MMR-d结肠癌中分离出的PD-1+ γδ T细胞对HLA-I阴性的结肠癌细胞系及患者来源肿瘤类器官的杀伤作用强于抗原呈递正常的细胞/类器官；④ 在B2M失活突变的MMR-d结肠癌患者中，ICB治疗可显著增加γδ T细胞。
【主编推荐语】DNA错配修复缺陷（MMR-d）癌症对免疫检查点抑制剂（ICB）有较好的应答。Nature上发表的一项最新研究结果，发现在β2-微球蛋白（B2M）失活突变的MMR-d癌症对ICB的应答更好。机制上，ICB治疗可促进B2M失活突变的MMR-d肿瘤中的γδ T细胞浸润，后者高表达PD-1、NKG2D、CD94等，并可杀伤HLA-I阴性的肿瘤细胞。（@aluba）
γδ T cells are effectors of immunotherapy in cancers with HLA class I defects
2023-01-11, doi:10.1038/s41586-022-05593-1
延伸阅读： 【Nature Immunology】
γδ T细胞 研究论文 肿瘤免疫治疗 基础研究 HLA-I 免疫检查点抑制剂 Natasja L de Vries Joris van de Haar Vivien Veninga Myriam Chalabi Noel F C C de Miranda Emile E Voest
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巨噬细胞如何参与结肠炎相关肠道肿瘤的起始

Gastroenterology [IF:33.883]
① 在化学诱导和基因修饰的结肠炎相关癌症小鼠模型中，仅DSS诱导（而非TNBS、恶唑酮、鼠柠檬酸杆菌及阿霉素诱导）的结肠炎可导致癌症；② 与其他结肠炎模型相比，DSS使得炎症结肠中CD11b+ F4/80+ Ly6Chigh巨噬细胞和CD11b+ Ly6G+中性粒细胞显著增加，但仅缺失CD11b+ F4/80+ Ly6Chigh巨噬细胞可抑制肿瘤发生；③ DSS诱导时，肠道中促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6显著增加，将静止的Dclk1+细胞恢复到活跃分裂的干细胞状态，导致结肠肿瘤。
【主编推荐语】肠道的慢性炎症是结直肠癌（CRC）的重要危险因素，实验和临床证据都表明炎症性肠病与（CRC）风险增加有关。但是炎症导致CRC的机制尚不清楚，且研究中常用的肠道炎症模型小鼠间的炎症机制也存在差异。加拿大西安大略大学研究人员近日在Gastroenterology发表文章，对比了几种常见的结肠炎小鼠模型，发现仅葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的结肠炎会导致癌症，并进一步阐明了CD11b+ F4/80+ Ly6Chigh巨噬细胞及其分泌的促炎细胞因子是启动结肠炎相关结肠癌的关键介质。本研究揭示了巨噬细胞在结肠炎相关肠道肿瘤的起始中发挥的作用，为开发针对这些细胞的结肠炎相关癌症新疗法提供了新的视角。（@芥末）
F4/80+Ly6Chigh macrophages lead to cell plasticity and cancer initiation in colitis
2023-01-09, doi:10.1053/j.gastro.2023.01.002
结肠炎相关结直肠癌 研究论文 巨噬细胞 DSS诱导小鼠肠炎模型 Alice E Shin Samuel Asfaha
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中山大学：KRAS突变如何驱动结直肠癌的免疫逃逸？

Advanced Science [IF:17.521]
① 突变型KRAS是结直肠癌（CRC）肿瘤免疫逃逸的重要驱动因子；② 在CRC的样本和临床前模型中，相比于野生KRAS，KRAS突变CRC样本中细胞毒性CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润显著减少；③ KRAS突变肿瘤对抗PD-1和过继T细胞疗法表现出不良反应；④ 机制研究显示，KRAS突变肿瘤细胞分泌的乳酸通过失活NF-κB，增加肿瘤特异性细胞毒性CD8+ T细胞对活化诱导细胞死亡的敏感性；⑤ KRAS突变的肿瘤对免疫疗法具有耐药性，可通过抑制KRAS或阻断乳酸产生来克服。
【主编推荐语】中山大学的Zeng Ziwei和Kang Liang团队合作在Advanced Science发表文章，对KRAS突变如何驱动结直肠癌免疫逃逸进行探究。KRAS突变肿瘤细胞通过分泌乳酸，增加CD8+ T细胞对活化诱导细胞死亡的敏感性，显著减少肿瘤中CD8+ T细胞的浸润。（@章台柳）
Mutant KRAS Drives Immune Evasion by Sensitizing Cytotoxic T-Cells to Activation-Induced Cell Death in Colorectal Cancer
2023-01-04, doi:10.1002/advs.202203757
结直肠癌 KRAS突变 免疫逃逸 Huashan Liu Ziwei Zeng Liang Kang
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Science子刊：深度蛋白组学区分转移与非转移性结直肠癌细胞间蛋白水平差异

Science Advances [IF:14.957]
① 使用四种基于CZE-MS/MS的策略对同基因非转移和转移性结直肠癌（CRC）细胞系进行了自下而上的蛋白组学（TDP）研究，共获得23622种蛋白质的2332种形式；② 已报道的CRC相关途径中的蛋白质形式可能参与驱动CRC进展和转移；③ 重要的肿瘤相关基因磷酸化（PTM）可能在调节CRC转移中发挥重要作用；④ 两种细胞系在单氨基酸变异（SAAV）谱方面也存在实质性差异；⑤ 定量TDP揭示了两种细胞系间差异表达的蛋白型，相应的基因功能多样，与癌症密切相关。
【主编推荐语】这是发表在Science Advances上的一份工作。作者通过使用不同的组学策略对于两种同基因的人结直肠癌细胞系进行了蛋白组学研究，以探究蛋白质水平与转移和非转移性之间的关系。作者通过深度自下而上的蛋白组学（TDP）研究，从两个细胞系中鉴定了23622种蛋白质的2332种蛋白质形式，相较之前的人类TDP数据集扩大了5倍。同时，作者也揭示了SW480和SW620细胞系在蛋白质形态和单氨基酸变异（SAAV）谱方面的实质性差异。定量TDP揭示了两种细胞系间差异表达的蛋白型，相应的基因功能多样，与癌症密切相关。当然，这项研究仍存部分限制，比如CZE-MS/MS 的上样能力较低，对于小型蛋白质（30 kDa以下）表征较好，同时使用常见的碰撞破碎技术制样会导致蛋白质形式的大量碎片化，无法准确定位PTM。（@Johnson）
Deep top-down proteomics revealed significant proteoform-level differences between metastatic and nonmetastatic colorectal cancer cells
2022-12-21, doi:10.1126/sciadv.abq6348
延伸阅读： 【Medical Xpress】
Elijah N McCool Tian Xu Wenrong Chen Amanda B Hummon Xiaowen Liu Liangliang Sun
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国内团队：FMT或可通过调控肿瘤免疫治疗CRC？

Pharmacological Research [IF:10.334]
① 对CRC（结直肠癌）患者的大规模多组学数据（微生物组、代谢组、转录组和单细胞RNA测序等）进行分析，发现CRC的菌群组成与健康对照不同，其菌群组成改变并与免疫细胞的特征基因如CXCR6等具有显著相关性；② 利用机器学习模型鉴定出28种CRC生物标记物，具有较高的准确性和临床适用性；③ 代谢物是CRC肠道菌群与肿瘤免疫状态之间的重要互作介质，移植自CRC患者的肠道菌群抑制了CRC的免疫疗效；④ 移植健康的肠道菌群或促进CRC的免疫疗效。
【主编推荐语】大量研究表明肠道菌群的变化与CRC有关，但宿主和肠道菌群之间的互作在很大程度上仍不清楚，较少有研究使用综合多组学数据来研究这些互作。国内团队近期发表在Pharmacological Research上的研究采用先进的生物信息学方法，对CRC患者的微生物组、代谢组、转录组和利用单细胞RNA测序等大规模多序列的数据集进行单独和整合分析，发现CRC患者相比健康对照具有显著不同的微生物群组成，且与患者的特征基因具有显著相关性，进一步发现特定的代谢物可以调控肿瘤免疫过程。这项研究解释了肠道菌群与CRC患者的免疫细胞浸润以及多种代谢途径改变密切相关，因此通过移植健康人的肠道菌群或可成为治疗CRC的新策略。（@MD）
Untangling Determinants of gut microbiota and tumor immunologic status through a multi-omics approach in colorectal cancer
2022-12-24, doi:10.1016/j.phrs.2022.106633
CRC生物标志物 多组学分析 粪便菌群移植 (FMT) 肠道菌群 免疫治疗 PD-1/PD-L1 Zhang Shi-Long Cheng Lisha
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Nature：结肠镜筛查肠癌有效性的新争议（新闻评论）

Nature [IF:69.504]
① 结肠镜检查本可早期筛查癌症挽救生命，但欧洲的研究表明它并不如简单的方法如只检查部分结肠那么有效；② 这些研究的地点、方式、随访时间、研究本身及研究背景都会影响结肠镜检查结果；③ 由于侵入性和费用昂贵，结肠镜检查在欧洲并不像在美国那样普遍，但目前仍有几项大型研究支持结肠镜筛查癌症的有效性；④ CT 结肠造影、软式乙状结肠镜和粪便检查也可有效筛查癌症，研究人员正在完善关于癌症早期筛查检测方式的指导方针。
【主编推荐语】早期发现癌症可以挽救病人的生命，结直肠癌中，在转移前和转移后发现并治疗的病人其5年生存率分别约为91%和15%。然而，如何实现结直肠癌简单而有效早期筛查是个难题。近期发表在Nature上的News & Views讨论了结肠镜在美国和欧洲的使用情况、筛查有效性差异以及影响检测结果的因素，并鼓励具有更低侵入性和花费的检测方法如CT 结肠造影、软式乙状结肠镜和粪便检查等方式推出，并与结肠镜检测结合从而改善结直肠癌的早期筛查情况。（@MD）
Colonoscopies save lives. Why did a trial suggest they might not?
2023-01-10, doi:10.1038/d41586-023-00020-5
肿瘤早期筛查 结肠镜 结肠造影 粪便检查 结直肠癌 Emily Sohn
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Nature子刊：用癌症早期的基因组突变进行肠癌早筛

Nature Communications [IF:17.694]
① 纳入144名IBD引起的CAC（结肠炎相关癌症）患者，定义其临床特征并绘制了IBD相关发育不良和癌症的基因突变谱，确定了基因组突变后高全局甲基化效应；② CAC患者在癌症早期发生高度TP53突变和很高的拷贝数变化频率；③ CAC患者中Wnt信号降低，基因转录重排，远离Wnt信号传导和谱系可塑性，表明肿瘤不再依赖于Wnt 信号生长；④ 来自小鼠模型和患者的多个异型增生/癌症病变的测序分析结果表明早期癌症的基因突变是独立事件。
【主编推荐语】炎症促进癌症发生，如炎症性肠病患者患肠癌的风险会增加，目前认为基因变化可能是这种现象的基础。近期发表在Nature Communications上的一项研究利用结肠炎相关癌症患者的样本分析了其临床特征和基因组特征等改变，发现TP53改变是结肠炎相关癌症的早期和高发事件，而Wnt通路的改变并不常见。并利用小鼠模型和患者的多个不典型增生病变部位进行测序也得到一致结论。该发现表明，炎症背景下发生的肿瘤性病变在肿瘤发生的早期经历了与Wnt激活无关的谱系突变，识别这些突变或可为肿瘤的早期检测提供新方法。（@MD）
Integrated clinical and genomic analysis identifies driver events and molecular evolution of colitis-associated cancers
2023-01-07, doi:10.1038/s41467-022-35592-9
结肠炎 结肠癌 基因组分析 结肠炎相关癌症 基因突变 癌症早期发生 TP53突变 Walid K Chatila Henry Walch Rona Yaeger
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维持健康的生活方式或可预防结直肠癌

American Journal of Gastroenterology [IF:12.045]
① 纳入欧洲癌症前瞻性研究队列中的2799例CRC患者，根据随访7.8年及后续5.7年问卷数据（包括吸烟、饮酒、BMI和运动水平）计算健康生活方式指数（HLI）并评估其改变对CRC风险的影响；② HLI从基线到随访点，每增加1分，CRC风险可显著降低3%；③ 基线高三分位组（HLI>11），随访后评分为低三分位的参与者患CRC的风险高于维持在高三分位者；④ 基线低三分位组，随访后评分为高三分位组者患CRC的风险低于维持者。
【主编推荐语】结直肠癌 (CRC) 是最常见的癌症之一，然而生活方式的改变对其患病风险的影响尚不清楚。近日，发表在American Journal of Gastroenterology上的这篇文章，发现维持健康的生活方式与CRC风险呈负相关，而生活方式改变与CRC风险呈正相关。因此，改变并维持健康的生活方式或可预防CRC。（@圆圈儿）
Changes in Lifestyle and Risk of Colorectal Cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition
2022-12-02, doi:10.14309/ajg.0000000000002065
延伸阅读： 【Medical Xpress】
Pietro Ferrari Edoardo Botteri
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儿童及成年肥胖与结直肠癌风险的因果关联

BMC Medicine [IF:11.15]
① 基于45万多名参与者的GWAS数据，鉴定与儿童（10岁）及成年（平均56.5岁）肥胖相关的SNP；② 在12万多名参与者中分析遗传预测的肥胖与结直肠癌风险的关联；③ 遗传预测的儿童肥胖显著增加16%的结肠癌及25%的远端结肠癌风险，但校正多变量（包括成年体型）后不再显著；④ 校正多变量（包括儿童体型）后，遗传预测的成年肥胖显著增加27%的结直肠癌、32%的结肠癌及57%的近端结肠癌风险。⑤ 遗传预测的肥胖对结直肠癌风险的影响存在一定的性别差异。
【主编推荐语】BMC Medicine上发表的一项孟德尔随机化研究结果，在超过12万名参与者中发现，基于遗传因素预测的儿童肥胖增加了结直肠癌风险，但可能主要是由于儿童时期的较大体型保持到了成年时期。（@aluba）
Separating the effects of early and later life adiposity on colorectal cancer risk: a Mendelian randomization study
2023-01-04, doi:10.1186/s12916-022-02702-9
结直肠癌 肥胖 研究论文 孟德尔随机化 Nikos Papadimitriou Caroline J Bull Tom G Richardson Neil Murphy
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