第1484期：肠道菌群改变促进多发性骨髓瘤？湘雅团队揭示部分机制
本期话题：多发性骨髓瘤，大肠癌，TGF-β，肌肉脂肪沉积，炎症，二甲双胍，胃癌，药物临床，饮食，镉
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2020年06月08日

中南大学湘雅医院：肠道菌群或参与多发性骨髓瘤进展

Microbiome [IF:16.837]
① 对比19名MM患者与18名健康对照，MM患者的肠道细菌多样性更高，MM患者中氮循环细菌（如克雷伯氏菌属和链球菌属）显著富集；② MM患者中富集的细菌与宿主代谢组的变化显著相关，MM进展期间的尿素氮累积可能造成了氮循环细菌的富集；③ 移植了MM患者粪菌的小鼠的肿瘤进程显著增快，但喂食谷氨酰胺缺失饲料的小鼠的肿瘤进程得到缓解；④ 机制上，肺炎克雷伯菌等氮循环细菌可通过从头合成谷氨酰胺，以加速宿主的MM进展。
【主编推荐语】来自中南大学湘雅医院的周文团队在Microbiome上发表的一项最新研究，发现多发性骨髓瘤（MM）患者的肠道菌群多样性及组成显著不同于健康人，氮循环细菌在MM患者体内富集。通过粪菌移植实验，发现氮循环细菌可通过循环利用尿素氮以从头合成谷氨酰胺，从而加速小鼠的MM进展。（@aluba）
Alterations of gut microbiome accelerate multiple myeloma progression by increasing the relative abundances of nitrogen-recycling bacteria
2020-05-28, doi:10.1186/s40168-020-00854-5
多发性骨髓瘤 Multiple Myeloma gut microbiome Nitrogen-recycling bacteria Fecal microbiota transplantation 多发性骨髓瘤 氮循环细菌 Wen Zhou Xingxing Jian Yinghong Zhu
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Nature子刊：揭示TGF-β促进结肠癌发生的机制

Nature Communications [IF:17.694]
① 与癌旁正常组织相比，结肠癌肿瘤组织中TGF-β1和IL-17+ IL-22+ T细胞水平明显升高，但IL-22+ T细胞比例不变；② 细胞及动物实验发现，CD4 T细胞（IL-17+T细胞）中的TGF-β信号传导促进IL-22+ IL-17A+ T细胞的分化，进而促进结肠癌发生；③ 机制上，TGF-β可诱导Th17细胞中AhR表达，且TGF-β和AhR信号促进IL-22+ IL-17A+ CD4 T细胞的诱导；④ TCR下游信号PI3K促进IL-22+ IL-17A+ T细胞的分化。
【主编推荐语】IL-22在肿瘤发生过程中具有双重功能，短期产生的IL-22保护机体免受遗传毒性应激，而不受控制的IL-22促进肿瘤生长。TGF-β1促进Th17细胞的分化，而Th17是IL-22的主要来源，但TGF-β信号对CD4 T细胞分泌IL-22的调控存在争议。Nature Communications最近发表的文章，揭示了TGF-β通过诱导Th17细胞中AhR表达，促进IL-22+ IL-17A+ CD4 T细胞的分化，进而促进结肠癌的发生。此外，TCR下游蛋白PI3K促进IL-22+ IL-17A+ T细胞的分化。（@章台柳）
TGF-β signaling in Th17 cells promotes IL-22 production and colitis-associated colon cancer
2020-05-25, doi:10.1038/s41467-020-16363-w
延伸阅读： 【BioWorld】
结肠癌(CRC) TGF-β 辅助性T细胞17 白介素-22（IL-22） Richard A Flavell Samuel Huber
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肌肉脂肪沉积或影响大肠癌患者生存

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle [IF:12.063]
① 该荟萃分析旨在评估肌肉脂肪沉积对结直肠癌（CRC）患者生存的长期影响；② 纳入该荟萃分析的CRC患者分别为6518名（单变量分析）和8572名（多变量分析）；③ 不管单变量或多变量分析，肌肉脂肪沉积患者总体死亡率都高于非肌肉脂肪沉积患者，风险比（HR）分别为1.38（单变量）和1.55（多变量）；④ 对报告了少肌症和肌肉脂肪沉积HRs的研究进行亚组分析发现，肌肉脂肪沉积对总生存率的负面影响与少肌症无关。
【主编推荐语】肌肉脂肪沉积被认为是一种新的生物标志物，用以预测结直肠癌（CRC）患者的生存结果。由于目前各研究结果互相矛盾，该系统回顾分析了110篇相关全文文献，旨在评估肌肉脂肪沉积对CRC患者生存的长期影响。该分析表明，肌肉脂肪沉积与CRC患者较差的总体生存率相关，但还需要更多研究来规范肌肉脂肪沉积的测量方案，并进一步优化其对CRC患者的预后能力。（@Lexi）
Prognostic impact of myosteatosis in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta‐analysis
2020-06-01, doi:10.1002/jcsm.12575
结直肠癌 骨骼肌密度 生存期
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四川大学华西医院：上皮细胞如何促进炎症相关大肠癌发展？

Mucosal Immunology [IF:8.701]
① 肠道上皮来源的碱性亮氨酸拉链转录因子ATF样3（BATF3）通过促进炎症，从而促进结肠炎相关性结肠癌（CAC）发展；② BATF3通过与JunD形成异质二聚体促进CXCL5的转录，并通过CXCL5-CXCR2轴加速中性粒细胞的募集，最终促进CAC的发生和发展；③ BATF3缺失抑制肠上皮细胞CXCL5的分泌，从而抑制CAC发展；④ 组织芯片和TCGA数据表明，BATF3的高表达与结直肠癌（CRC）及其他炎症相关肿瘤的不良预后呈正相关。
【主编推荐语】碱性亮氨酸拉链转录因子ATF样3（BATF3）蛋白通过调节常规1型树突状细胞（cDC1）的发育，在感染和肿瘤免疫中发挥重要作用。然而，BATF3在结肠炎和结肠炎相关性结肠癌（CAC）中的作用尚不清楚。来自四川大学华西医院的研究团队在Mucosal Immunology发表最新研究，发现肠道上皮来源的BATF3依赖于炎症刺激来促进CAC发展，而BATF3有望成为一种新的结肠炎和CAC的诊断指标。（@Lexi）
Intestinal epithelium-derived BATF3 promotes colitis-associated colon cancer through facilitating CXCL5-mediated neutrophils recruitment
2020-05-28, doi:10.1038/s41385-020-0297-3
结直肠癌 炎症相关癌症 BATF3 CXCL5 中性粒细胞 Y Lin L Cheng M Jiang L Dai H X Deng
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第三军医大学：二甲双胍或可用作大肠癌放疗辅助剂

British Journal of Pharmacology [IF:9.473]
① 不同剂量的全腹照射（WAI）下，二甲双胍可改善小鼠生存和体重降低，并改善由辐射导致的腺窝细胞减少；② 二甲双胍可在体外提高辐照后的大鼠肠上皮细胞系线粒体自噬水平，并减少细胞凋亡；③ 二甲双胍通过激活AMPK-Nrf2通路提高细胞线粒体自噬水平，因此Nrf2活化对二甲双胍的辐射防护作用至关重要；④ 二甲双胍可在体内外提高P53突变结直肠癌（CRC）细胞的辐射敏感度。
【主编推荐语】来自第三军医大学的史春梦研究团队在British Journal of Pharmacology发表最新成果， 旨在探究二甲双胍对辐射导致的肠毒性和结直肠癌（CRC）辐射敏感性的影响。该研究发现二甲双胍可通过优化AMPK依赖的线粒体自噬来减轻辐射诱导的急性和慢性肠道毒性。此外，二甲双胍在体内外均可增加P53突变CRC细胞的放射敏感性。（@Lexi）
Metformin mitigates gastrointestinal radiotoxicity and radiosensitises P53 mutation colorectal tumours via optimising autophagy
2020-05-30, doi:10.1111/bph.15149
结直肠癌 Metformin radiotherapy Intestinal injury colorectal cancer AMPK Nrf2 二甲双胍 放疗 肠损伤
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NEJM：HER2抗体偶联药改善胃癌患者生存率

New England Journal of Medicine [IF:176.079]
① 纳入187例HER2阳性进展期胃癌患者，125例接受曲妥珠单抗Deruxtecan治疗（TD组），62例接受化疗；② 有客观反应的比例分别为51%（TD组患者）和14%（化疗组）；③ TD组总生存期长于化疗组（中位数12.5 vs 8.4个月）；④ 最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞数降低（TD组51% vs 化疗组24%）、贫血（38% vs 23%），以及白血球数降低（21% vs 11%）；⑤ TD组共12名患者发生TD相关间质性肺病或肺炎、1例药物相关死亡，化疗组无药物相关死亡。
【主编推荐语】曲妥珠单抗Deruxtecan是一种抗体偶联药物，包括一个抗人类表皮生长因子受体2（HER2）抗体、一个可切割四肽基连接，和一个细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂。最新发表在New England Journal of Medicine的临床研究发现，与常规治疗相比，该药物治疗显著改善了HER2阳性进展期胃癌患者反应和总生存率，其毒性作用为骨髓抑制和肺间质性疾病。（@Lexi）
Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer
2020-05-29, doi:10.1056/NEJMoa2004413
胃癌 抗体偶联药 曲妥珠单抗Deruxtecan 总生存期 客观反应 不良反应
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JAMA子刊：FOLFIRINOX治疗或对晚期胃食管腺癌患者有效

JAMA Oncology [IF:33.006]
① 对67名晚期胃食管腺癌患者进行FOLFIRINOX治疗，其中39%为ERBB2阳性，ERBB2阳性患者同时接受曲妥单抗治疗；② ERBB2阴性和阳性患者的客观应答率（ORR）分别为61%和85%，阳性群体中有一名患者完全应答；③ ERBB2阴性和阳性患者中位无进展生存期（PFS）分别为8.4和13.8个月，中位总生存期（OS）分别为13.8和19.6个月；④ 最常见的毒性反应是中性粒细胞减少（91%）、腹泻（63%）、伴发周围神经病变（61%）和反胃（48%），无意外毒性作用。
【主编推荐语】转移性胃食管腺癌患者对标准一线治疗方案有大约40%的客观应答率（ORR）。对于其他胃肠道癌，如胰腺癌和结肠癌，5 - 氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）化疗方案作为一线治疗效果良好。最新发表在JAMA Oncology的临床研究旨在评估FOLFIRINOX化疗方案作为一线疗法，治疗晚期胃食管腺癌的临床活性和安全性。FOLFIRINOX方案（联合或非联合曲妥单抗治疗）在一线治疗中，与患者增加的ORR和无进展生存期（PFS）相关。对晚期胃食管腺癌来讲，该方案或是一种有效的一线治疗方案。（@Lexi）
FOLFIRINOX for the Treatment of Advanced Gastroesophageal Cancers A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial
2020-05-29, doi:10.1001/jamaoncol.2020.2020
胃食管腺癌 FOLFIRINOX ERBB2阳性 无进展生存期 总生存期 毒性反应
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地中海饮食与DASH饮食或可预防基底细胞癌

American Journal of Clinical Nutrition [IF:8.472]
① 对18424名受试者进行多年随访，通过问卷评估受试者的饮食情况，期间共发生101例基底细胞癌（BCC），选取与之相匹配的404例对照进行分析；② 相比于地中海饮食依从性最低的受试者，地中海饮食依从性最高的受试者的BCC风险显著降低72%；③ 相比于DASH饮食评分最低的受试者，DASH饮食评分最高的受试者的BCC风险显著降低68%；④ 素食（Pro-vegetarian）与BCC风险无显著关联；⑤ 摄入更多的水果及低脂乳制品与更低的BCC风险显著相关。
【主编推荐语】American Journal of Clinical Nutrition上发表的一项巢式病例对照研究，对比101例基底细胞癌患者及404例年龄、性别等因素相匹配的对照，发现地中海饮食性越高，或DASH饮食评分越高，基底细胞癌风险越低，而素食与基底细胞癌风险并无显著关联。（@aluba）
Mediterranean diet, Dietary Approaches to Stop Hypertension, and Pro-vegetarian dietary pattern in relation to the risk of basal cell carcinoma: a nested case-control study within the Seguimiento Universidad de Navarra (SUN) cohort
2020-06-03, doi:10.1093/ajcn/nqaa127
基底细胞癌 巢式病例对照研究 基底细胞癌 饮食模式 地中海饮食 DASH饮食 素食
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复旦大学团队：膳食指南影响上海市民膳食镉暴露

Science of the Total Environment [IF:10.753]
① 1988–1997、1998–2007和2008–2018年三个时期，上海市民的膳食镉暴露分别为39.7、44.7和36.4 μg/天；② 与谷类食品相比，肉类和蔬菜对镉暴露的贡献率逐年增加，水生食物已成为镉暴露主要来源，占比40.6%；③ 膳食镉暴露引起的非癌症风险危险因素（HQ）和终身癌症风险（ELCR）都较低（HQ<1, ELCR<0.0001）；④ 但通过毒性动力学（TK）模型计算出26.6%的上海市民存在潜在肾脏损伤风险，残疾调整生命年（DALYs）逐年升高（从41.6到58.2）；
【主编推荐语】镉是一种分布广泛的有毒金属，主要通过饮食接触到人体。膳食指南对中国饮食结构的影响间接导致了膳食中镉暴露的变化。《中国膳食指南》于1997年发布，并于2007年修订。来自复旦大学的何更生和郑唯韡研究团队在Science of the Total Environment发表最新研究成果，该研究对1988年至2018年，上海食品中的镉污染水平进行了调查，并据此评估了饮食中镉暴露引起的癌症风险和疾病负担。发现过去30年中，限制标准和饮食结构的改变导致膳食镉污染的变化，影响了上海市民的癌症风险和疾病负担。该研究建议在控制食品污染的同时，也要注意饮食结构和指南对污染物暴露的潜在影响。（@Lexi）
Cancer risk and disease burden of dietary cadmium exposure changes in Shanghai residents from 1988 to 2018
2020-05-13, doi:10.1016/j.scitotenv.2020.139411
膳食镉暴露 癌症风险 疾病负担 毒性动力学
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