第1806期：生酮助免疫疗法？靶菌群治胰腺癌？9文一览消化癌进展
本期话题：生酮饮食，胰腺癌，胞外囊泡，液体活检，miRNA，PRMT1，促癌细菌
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2021年05月03日

Cell子刊：生酮饮食或有助于免疫检查点疗效

Molecular Cell [IF:19.328]
① 生酮饮食诱导的能量状态的改变通过降低PD-L1蛋白水平，增加I型IFN和抗原递呈基因的表达，增强抗CTLA-4免疫治疗的疗效；② 机制上，能量应激激活AMPK，AMPK反过来导致PD-L1的Ser283磷酸化，从而破坏其与CMTM4的相互作用，触发PD-L1的降解；③ AMPK磷酸化EZH2，破坏PRC2功能，导致IFN和抗原呈递基因表达增强；④ AMPK激动剂或生酮饮食可增强抗CTLA-4免疫治疗的效果，提高同基因小鼠肿瘤模型的总生存率。
【主编推荐语】异常的能量状态导致多种代谢疾病，包括肥胖症、糖尿病和癌症，但其潜在机制仍不清楚。Molecular Cell近期发表的文章，发现能量应激通过激活AMPK导致PD-L1蛋白丰度的降低，通过失活PRC2复合物增加IFN和抗原呈递基因的表达，从而刺激抗肿瘤免疫病增加检查点阻断的疗效。研究揭示了AMPK在调节免疫检查点阻断的免疫应答中的关键作用，并提倡将生酮饮食或AMPK激动剂与抗CTLA4免疫疗法相结合来治疗癌症。（@章台柳）
Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade
2021-04-27, doi:10.1016/j.molcel.2021.03.037
延伸阅读： 【奇点网】 【生物世界】
免疫检查点治疗 生酮饮食 AMPK Xiaoming Dai Xia Bu Yang Gao Gordon J Freeman Wenyi Wei
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调节菌群治疗胰腺癌（综述）

Gut [IF:31.793]
① 口腔和肠道菌群可能通过调节免疫和代谢途径在PDAC的发生发展中起重要作用；② PDAC中存在的细菌影响肿瘤微环境（TME），并可能降低化疗药物疗效；③ 靶向PDAC相关肠道菌群及肿瘤菌群的策略包括：利用抗生素去除促进肿瘤发生的细菌、利用单个或多个细菌物种促进免疫活化、粪菌移植使失调的肠道及肿瘤微环境正常化；④ 上述策略的共同目标是逆转免疫抑制型TME来提高疗效；⑤ 下游效应分子（如宿主或菌群代谢产物）或可作为生物标记物及治疗靶点。
【主编推荐语】Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了口腔菌群、肠道菌群及肿瘤内菌群在胰腺癌——尤其是胰腺导管腺癌（PDAC）的发生发展中起到的重要调控作用，并讨论了不同的菌群靶向调节策略的作用机制及应用潜能。（@aluba）
Therapeutic potential of microbial modulation in pancreatic cancer
2021-04-27, doi:10.1136/gutjnl-2019-319807
延伸阅读： 【转化与基础研究】
胰腺癌 菌群靶向调节 综述 Florencia McAllister Vidhi Chandra
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大肠癌分泌胞外囊泡，影响免疫治疗

Gastroenterology [IF:33.883]
① 人类结直肠癌（CRC）浸润免疫细胞中，共刺激分子CD28、CD80和CD86被下调；② CRC分泌细胞外囊泡（EV）向肿瘤浸润T细胞和树突状细胞传递miR-424，抑制CD28-CD80/CD86共刺激通路，导致免疫检查点阻断的耐药性；③ 敲低EV中miR-424，可增强结直肠癌肿瘤模型中T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，增加免疫检查点阻断的响应；④ 静脉注射敲低miR424的EV，诱导肿瘤抗原特异性免疫反应，增强免疫检查点阻断对进展性晚期结直肠癌的治疗效果。
【主编推荐语】免疫检查点阻断治疗在30-60%的微卫星高度不稳定的肿瘤中具有显著疗效。但是大部分结直肠癌（CRC，>85%）病人是微卫星稳定型肿瘤，对免疫检查点没有响应。Gastroenterology近期发表的文章，发现CRC细胞通过分泌细胞外囊泡，向肿瘤浸润T和DC传递miR-424抑制共刺激通路的激活，介导免疫检查点阻断治疗的耐药性。提示靶向细胞外囊泡或是治疗免疫检查点阻断耐药性结直肠癌的新型方法。（@章台柳）
Tumor secreted extracellular vesicles regulate T-cell costimulation and can be manipulated to induce tumor specific T-cell responses
2021-04-22, doi:10.1053/j.gastro.2021.04.036
结直肠癌 共刺激 细胞外囊泡 Subbaya Subramanian Xianda Zhao
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国内团队：表达肿瘤抗原的细菌外膜囊泡或可用于肿瘤治疗

Nature Communications [IF:17.694]
① 外源蛋白或者抗原肽段可以在细菌外膜囊泡（OMVs）表面表达；② OMVs表面表达的肿瘤抗原，能诱导先天免疫应答和抗原特异性t细胞介导的抗肿瘤免疫；③ 利用蛋白插入显示系统，蛋白标签可以通过异肽键自发与蛋白质捕捉器结合，通过表达与ClyA融合的蛋白捕捉器，多种肿瘤抗原可以快速同时在OMVs表面表达，从而引发协同抗肿瘤免疫反应；④ 携带不同肿瘤抗原的OMVs可消除小鼠肺黑色素瘤转移，抑制皮下结直肠癌生长。
【主编推荐语】Nature Communications最近发表了来自国家纳米科学中心聂广军和赵潇团队领衔的研究成果，通过在细菌外膜囊泡（OMVs）表面表达与ClyA（OMVs表面最丰富的蛋白质之一）结合的蛋白，开发了一种灵活的显示肿瘤抗原的系统。由于OMVs在淋巴结内的可有效积累，并且抗原与OMVs能稳定融合，抗原可以有效地运送到淋巴结并呈递给DC。利用这种表达肿瘤抗原的OMVs，能够激活抗原特异性t淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应，抑制小鼠肺部黑色素瘤的转移。本研究结果提示，这种能够同时显示多种肿瘤抗原的OMVs系统，对于靶向复杂和异质性肿瘤抗原的个性化肿瘤疫苗的开发具有潜在价值。（@NL）
Bioengineered bacteria-derived outer membrane vesicles as a versatile antigen display platform for tumor vaccination via Plug-and-Display technology
2021-04-06, doi:10.1038/s41467-021-22308-8
细菌外膜囊泡 肿瘤治疗 纳米医学 黑色素瘤 Keman Cheng Ruifang Zhao Xiao Zhao Guangjun Nie
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无创性液体活检鉴定淋巴结转移型T1结直肠癌

Gastroenterology [IF:33.883]
① 回顾分析了来自两个医疗中心的T1 CRC患者的188个血液样本和142个石蜡切片组织样本；② 综合表达分析鉴定发现4个miRNA（miR-181b、miR-193b、miR-195和miR-411）和5个mRNA（AMT、FOXA1、PIGR、MMP1、MMP9）在LNM高风险T1CRC患者与低风险患者显著不同；③ 构建了整合转录组风险分析模型，应用该模型可以将目前过度治疗的比例由92%降至18%；④ 该无创风险分级模型可在术前准确评估LNM风险，减少不必要外科手术，降低并发症和医疗费用。
【主编推荐语】随着内镜技术的发展，侵袭性肠系膜结直肠癌（T1 CRC）可以通过内镜黏膜剥离术或切除术进行治疗，而不需要进行进一步的外科手术治疗。但是对于具有高风险淋巴结转移（LNM）的T1 CRC患者则仍然推荐通过外科手术治疗。然而，目前对于LNM高危患者的确定仍然通过传统的表征进行，使得对于患者的分类并不明确，导致产生高达92%的过度治疗。因此，高效精准的诊断LNM高危患者依然是临床面临的重要挑战。近期一篇发表在Gastroenterology的研究显示，通过对T1 CRC患者的回顾性分析发现，其血液样本中4个miRNA和5个mRNA可以组成整合模型用于有效评价T1 CRC患者LNM的风险，可将过度治疗降低至18%，对于临床T1 CRC的分型治疗具有重大意义。（@Zhonghua）
A Liquid Biopsy Assay for Noninvasive Identification of Lymph Node Metastases in T1 Colorectal Cancer
2021-04-02, doi:10.1053/j.gastro.2021.03.062
无创液体活检 风险评估 转录组模型 侵袭性肠系膜结直肠癌（T1 CRC） 淋巴结转移（LNM） 研究论文 医学研究 以人为对象的临床试验 T1 CRC患者 临床实验 人 Ajay Goel Yuma Wada
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Nature子刊：miR-146a限制大肠癌的致瘤性炎症

Nature Communications [IF:17.694]
① miR-146a缺陷的小鼠中致瘤性IL-17信号增强，对结肠炎相关和散发性结直肠癌（CRC）敏感；② 髓系细胞中，miR-146a靶向NOD2信号中间物RIPK2，限制髓系细胞中诱导IL-17产生的细胞因子，限制慢性IL-17信号；③ 肠道上皮细胞（IEC）中，miR146a靶向IL-17R信号中间物TRAF6，限制IEC对IL-17的响应，同时靶向PGE2合成酶PTGES2，抑制CRC；④ 髓系细胞和IEC特异性缺失miR-146a都促进CRC；⑤ miR-146a类似物或抑制其靶点TRAF6和RIPK2可改善结肠炎症和CRC。
【主编推荐语】慢性炎症能够驱动肿瘤的发展。Nature Communications近期发表的文章，发现miR-146a通过调节IL-17反应，是结肠炎症和结直肠癌发生的负向调节因子。miR-146a的过表达或对miR-146a靶标的抑制都代表一种新的治疗思路，通过抑制致瘤性IL-17信号通路，抑制结直肠癌发展。（@章台柳）
MicroRNA-146a limits tumorigenic inflammation in colorectal cancer
2021-04-23, doi:10.1038/s41467-021-22641-y
结直肠癌 miR-146 IL-17 Lucien P Garo Amrendra K Ajay Mai Fujiwara Gopal Murugaiyan
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天津医科大学：miR-208b促进Treg扩增，导致大肠癌的奥沙利铂耐药性

Molecular Therapy [IF:12.91]
① 在结直肠癌患者中，血清miR-208b可预测FOLFOX化疗敏感性，低水平miR-208b与更长的无进展生存期相关；② 在体外，结直肠癌细胞系SW480可通过外泌体分泌miR-208b，以促进Treg扩增；③ 机制上，miR-208b可直接靶向并抑制CD4+ T细胞中的PDCD4表达，以促进Treg的分化；④ 小鼠接种过表达或敲低miR-208b的结直肠癌细胞系CT26，miR-208b可促进Treg的肿瘤浸润，以降低小鼠对奥沙利铂治疗的敏感性。
【主编推荐语】奥沙利铂耐药性是结直肠癌治疗中的一大挑战，调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用可能在其中发挥作用。另外，外泌体中的miRNA可能作为预测化疗敏感性的潜在生物标志物。天津医科大学的巴一团队及应国光团队在Molecular Therapy上发表的一项最新研究，发现结直肠癌细胞通过外泌体分泌的miR-208b可抑制CD4+ T细胞中的PDCD4表达，以促进Treg扩增，从而导致结直肠癌小鼠模型对奥沙利铂治疗的耐药性。另外，在结直肠癌患者中，miR-208b的高表达与较差的预后相关。（@aluba）
Exosomal miR-208b Related with Oxaliplatin Resistance Promotes Tregs expansion in Colorectal Cancer
2021-04-24, doi:10.1016/j.ymthe.2021.04.028
化疗耐药 外泌体 miR-208b 结直肠癌 microRNA 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 细胞系实验 Treg 奥沙利铂耐药性 Guoguang Ying Yi Ba Tao Ning
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南京大学：PRMT1/SMARCA4促进大肠癌进展的机制

Genome Medicine [IF:15.266]
① H4R3me2a可直接招募SMARCA4，通过增强EGFR信号，促进结直肠癌细胞的增殖、集落形成及迁移；② 结肠细胞中，PRMT1与SMARCA4的下游转录靶点为EGFR及TNS4，后两者以PRMT1的甲基转移酶活性依赖性方式促进结直肠癌细胞增殖；③ 敲低或抑制PRMT1可显著抑制ApcMin/+结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长，并延长小鼠生存期；④ 结直肠癌患者肿瘤组织中SMARCA4高表达，且与较短的总生存期相关；⑤ PRMT1与SMARCA4的表达分别与EGFR及TNS4的表达呈正相关。
【主编推荐语】组蛋白修饰等表观遗传变化在癌症进展中发挥重要作用。PRMT1驱动组蛋白H4上第3位精氨酸的不对称二甲基化修饰（H4R3me2a）在结直肠癌患者中上调，且对于细胞增殖是必需的。南京大学的赵权团队、Junyi Ju团队与Ming Liu团队在Genome Medicine上发表的一项最新研究，发现PRMT1介导的H4R3me2a可通过招募SMARCA4（染色质重塑复合物SWI/SNF中的ATPase亚基），促进下游的EGFR及TNS4转录，以增强EGFR信号，从而促进结直肠癌细胞的增殖及迁移。敲低或抑制PRMT1可抑制小鼠的结直肠肿瘤生长，并延长生存期。另外，在结直肠癌患者的肿瘤组织中，SMARCA4高表达且与较短的生存期相关。该研究结果提示，抑制PRMT1/SMARCA4或是潜在的结直肠癌治疗手段。（@aluba）
PRMT1-mediated H4R3me2a recruits SMARCA4 to promote colorectal cancer progression by enhancing EGFR signaling
2021-04-14, doi:10.1186/s13073-021-00871-5
结直肠癌 EGFR信号通路 SMARCA4 PRMT1 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 组蛋白甲基化 H4R3me2a Bing Yao Tao Gui Ming Liu Junyi Ju Quan Zhao
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大肠杆菌+产毒脆弱拟杆菌，可促进大肠癌发生

Gut Microbes [IF:9.434]
① 纳入442名结直肠癌患者及442名匹配对照，分析对7种大肠杆菌蛋白及2种ETBF毒素的血清抗体（IgA及IgG）应答；② 检测的7种大肠杆菌包括：菌毛蛋白、生物膜蛋白、自转运粘附素、外排转运蛋白；③ 任意一种大肠杆菌蛋白的IgA抗体阳性与结直肠癌风险增加显著相关（OR=1.42）；④ 对任意一种大肠杆菌蛋白及任意一种ETBF毒素的IgG抗体阳性与结直肠癌风险增加显著相关（OR=1.79）；⑤ 相比远端结直肠癌，上述关联在近端结肠癌中的关联更为显著。
【主编推荐语】大肠杆菌和肠毒素性脆弱拟杆菌（ETBF）在结直肠癌的发展中可能起到重要作用。Gut Microbes上发表的一项病例-对照研究结果，发现在确诊结直肠癌前，血清中针对大肠杆菌蛋白的IgA阳性，以及针对大肠杆菌蛋白+ETBF毒素的IgG阳性与结直肠癌风险增加相关。该研究结果提示，遗传毒性大肠杆菌及ETBF的双重感染可能促进结直肠癌发生。（@aluba）
Association of Pre-diagnostic Antibody Responses to Escherichia coli and Bacteroides fragilis Toxin Proteins with Colorectal Cancer in a European Cohort
2021-04-20, doi:10.1080/19490976.2021.1903825
结直肠癌 大肠杆菌 脆弱拟杆菌 细菌毒素 研究论文 基础研究 病例-对照研究 Julia Butt David J Hughes Mazda Jenab
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